アヘン剤

ケシの鞘を収穫する。
半合成オピオイドと完全合成オピオイドの構造の違いを含む、オピエートとオピオイドを定義する構造的特徴を概説した図

アヘン剤は、アヘン（またはケシの茎）から抽出されるアルカロイド物質です。[1]類似の用語であるオピオイドとは異なり、後者は脳内のオピオイド受容体に結合する天然および合成物質（拮抗薬を含む）すべてを指す用語です。 [2]アヘン剤は、ケシ科ケシ属の植物であるPapaver somniferumに天然に含まれるアルカロイド化合物です。[3]アヘンに含まれる精神活性化合物には、モルヒネ、コデイン、テバインなどがあります。アヘン剤は古くから様々な疾患に使用されており、8世紀には既にアヘン剤の取引や鎮痛剤としての使用が記録されています。[4]ほとんどのアヘン剤は、中程度から高度の乱用可能性を持つ薬物とみなされており、アメリカ合衆国統一 規制物質法に基づく様々な「物質規制スケジュール」に掲載されています。

2014年には、1,300万人から2,000万人がオピオイドを娯楽目的で使用しており、これは15歳から65歳までの世界人口の0.3％から0.4％に相当します。[5] CDCによると、この人口から47,000人が死亡し、2000年から2014年までに合計50万人が死亡しました。[6] 2016年、世界保健機関は2,700万人がオピオイド使用障害に苦しんでいると報告しました。また、2015年には45万人が薬物使用の結果死亡し、その3分の1から半分がオピオイドに起因すると報告されています。[7]

概要

コデイン
モルヒネの化学構造

オピオイドは、ベンジルイソキノリンアルカロイドという大きな生合成グループに属し、ケシに含まれる天然のアルカロイドであることからその名が付けられています。主要な精神活性オピオイドは、モルヒネ、コデイン、テバインです。パパベリン、ノスカピン、その他約24種類のアルカロイドもアヘンに含まれていますが、人間の中枢神経系にはほとんど、あるいは全く影響を与えません。中枢神経系に影響を与えないアルカロイドは、必ずしもオピオイドとはみなされていませんでしたが、現在では、アヘンまたはケシの茎由来のアルカロイドすべてをオピオイドと呼ぶ傾向にあります。

アヘンの分析において、ごく微量のヒドロコドンとヒドロモルフォンが稀に検出されることがあります。これらは、現時点では解明されていない状況とプロセス下で植物によって生成されるものと考えられます。[要出典] ジヒドロコデイン、オキシモルフォール、オキシコドン、オキシモルフォン、メトポン モルヒネおよび／またはヒドロモルフォンの他の誘導体も、アヘン中に微量に含まれている可能性があります。[要出典]

モルヒネは医学的に最も重要なオピオイドであるにもかかわらず、医療現場ではコデインの方が大量に消費されており、そのほとんどはモルヒネから合成されています。コデインは経口バイオアベイラビリティが高く、予測可能性も高いです。コデインはCYP2D6の多型性が高いため、活性型モルヒネに確実に代謝されません。多くの人はモルヒネへの顕著な代謝を示さず、治療効果は得られませんが、吐き気・嘔吐や便秘などの症状が現れることがあります。[8]

相当数の人々が急速代謝者、あるいは超急速代謝者であり、母乳中に存在する微量、あるいは数回の服用でも、致死的な毒性を急速に発現する可能性があります。コデインは広く乱用されているにもかかわらず、モルヒネよりも乱用の可能性は低いと広く考えられています。その乱用の可能性は、主にその副作用プロファイルによって制限されています。[9] 多くの国では、代謝範囲の広さ、治療用量（30～60mg）での副作用の多発、そしてほとんどの人における鎮痛効果はアセトアミノフェンの治療用量と同等であることから、コデインの使用は減少しています。

1900年のモルヒネ中毒治療の広告

オピオイド離脱症候群の影響は、長期にわたるオピオイドの使用の突然の中止または減少に関連しています。

オピオイド依存症と乱用の発現は、オピオイドの薬物動態特性や使用者の依存症素因など、さまざまな要因に依存します。[10]

合成

ナフトキノン（ゲイツ合成）やその他の単純な有機出発物質からオピオイドを完全に合成することは可能ですが、これは煩雑で非経済的なプロセスです。そのため、現在使用されているオピオイド系鎮痛剤のほとんどは、ケシ（Papaver somniferum）から抽出するか、これらのオピオイド、特にテバインから合成されています。[11]

2015年、研究者らは遺伝子組み換え酵母を用いてテバインとヒドロコドンの生合成に成功したと報告した。このプロセスが商業規模で利用できるようになると、生産期間は1年から数日に短縮され、コストは90%削減される可能性がある。[12] [13]

薬物動態学

コデイン

コデインはモルヒネに変換されるプロドラッグであり、 μ-オピオイド受容体に作用します。CYP2D6酵素の代謝によってモルヒネに変換されます。CYP2D6活性が低い人はコデインを全く代謝できず、鎮痛効果が得られない可能性があります。逆に、CYP2D6活性が速い、または超速い人は、コデインが急速に代謝され、鎮静や致死的な呼吸抑制などの用量依存性の副作用を経験する可能性があります。[14]

フェンタニル

フェンタニルは、アリールピペリジンと構造的に類似した合成ピペリジンオピオイドです。強力なμ受容体作動薬であり、モルヒネの80～100倍の効力を持ちます。中枢神経系から脂肪組織への再分布により、モルヒネよりも作用発現が速く、持続時間が短くなります。持続投与薬（例：経皮パッチ、ICU患者におけるフェンタニルの長期静脈内投与）として使用する場合、その消失半減期と効果持続時間はモルヒネよりも長くなります。肝臓でCYP3A4酵素によって代謝され、ノルフェンタニル化合物となります。[15]

ヘロイン

2016年の世界薬物使用者推定数
（百万人）[16]
物質最良の
推定		低い
推定値		高い
推定値
アンフェタミン
系覚醒剤		34.1613.4255.24
大麻192.15165.76234.06
コカイン18.2013.8722.85
エクスタシー20.578.9932.34
オピオイド19.3813.8026.15
オピオイド34.2627.0144.54

ヘロイン（ジアセチルモルヒネの一般名）は、天然アヘンの成分であるモルヒネから誘導される数種類の半合成オピオイドのうち、最初のものです。[17]ヘロインは、脂溶性を高めるためにモルヒネをアセチル化することで生成されます。[18] ヘロイン（ジアセチルモルヒネ）はモルヒネのプロドラッグであり、投与後、肝臓でモルヒネに代謝されます。ヘロインの主要代謝物の一つである6-モノアセチルモルヒネ（6-MAM）もモルヒネのプロドラッグです。

ヒドロモルフォン

ヒドロモルフォンはモルヒネから派生した薬剤であり、モルヒネの代替薬として用いられることがあります。経口投与した場合、初回通過効果が高く、主に肝臓でグルクロン酸抱合されてヒドロモルフォン-3-グルクロニド（H3G）となります。ヒドロモルフォンの75%は腎排泄され、7%は親オピオイドとして排泄されます。[15]

メペリジン

メペリジンは、アリールピペリジン系合成オピオイドです。強力なμ受容体作動薬であり、モルヒネの10分の1の効力を持ちます。歴史的には悪寒（しんきん）の治療にも使用され、半減期は3～4時間です。肝臓で代謝され、ノルメペリジン、ノルメピリジン酸、メペリジン酸という活性代謝物を生成します。ノルメペリジンは、腎機能障害のある患者では反復投与により毒性レベルまで蓄積し、中枢神経系の興奮や発作を引き起こす可能性があります。[15]

メサドン

メサドンはモルヒネに比べてバイオアベイラビリティと半減期が高い。[19]肝臓のCYP3A4酵素によってN-脱メチル化され、不活性物質に代謝される。CYP3A4レベルは個人によって異なるため、効果には個人差が大きい。[20]中等度から重度の疼痛およびオピオイド依存症の治療薬として承認されている。[21]薬物相互作用、肝毒性、および患者によるばらつきのリスクが高いため、メサドンクリニックでは患者を綿密にモニタリングする必要がある。[22] さらに、メサドン治療を受ける患者は他のオピオイドと比較して死亡リスクが高く、これはQTc延長と不整脈に起因すると考えられている。

モルヒネ

ニコモルヒネ（ビラン、モルヒネ二ニコチネート）、ジアモルヒネ（ヘロイン、モルヒネ二酢酸塩）、ジプロパノイルモルヒネ（モルヒネ二プロピオン酸塩）、デソモルヒネ（ペルモニド、ジヒドロデソキシモルヒネ）、メチルデソルフィン、アセチルプロピオニルモルヒネ、ジベンゾイルモルヒネ、ジアセチルジヒドロモルヒネなど、モルヒネから派生した薬物もいくつかある。[23]

モルヒネは肝臓でモルヒネ-3-グルクロン酸抱合体（M3G）とモルヒネ-6-グルクロン酸抱合体（M6G）に代謝され、腎臓から排泄されます。また、血液脳関門を通過して脳脊髄液中に移行することも可能です。M6Gは強力な鎮痛作用を有し、オピオイド受容体に結合し、モルヒネの治療効果に大きく寄与しています。[24] M3Gは鎮痛剤として作用せず、オピオイド受容体への親和性が低いため、モルヒネおよびM6Gの治療効果を拮抗させる可能性があります。さらに、モルヒネ、ひいてはM3Gの高用量投与は、痛覚過敏、アロディニア、ミオクローヌスなどの神経毒性副作用を伴うことがあります。[25]

オキシモルフォン

オキシモルフォンはモルヒネの同族体である。6-ヒドロキシオキシモルフォンとオキシモルフォン-3-グルクロニドに代謝され、その40%が代謝物として排泄される。6-ヒドロキシオキシモルフィンは活性を有し、親薬物と1:1の比率で存在する。オキシモルフォン-3-グルクロニドの活性は不明である。[15]

表示

オピオイド作用を持つオピオイドは、痛みと機能の両方にメリットがあり、患者へのリスクを上回るという前提のもと、主に疼​​痛管理に使用されます。[26]もう1つの適応症は、急性期（例えば肺水腫）と末期患者の両方における息切れの症状緩和です。 [27] [28]

コデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォンなどのオピオイドは、証拠が乏しく、しばしば矛盾しており、時には全く効果がないことを示唆する研究もあるにもかかわらず、急性ウイルス性咳嗽（別名「急性気管支炎」）、COPD増悪に伴う咳嗽、慢性ウイルス後咳嗽、慢性特発性咳嗽、その他の原因による咳嗽の治療に伝統的に使用されてきました。乱用の可能性、頻繁な消化器系の副作用、そして明確な効果が示されていない複数の研究を考慮すると、小児の咳嗽に対するオピオイドの使用は推奨されません。

広く使用されているにもかかわらず、成人の咳に対するオピオイドの使用を支持する科学的根拠は、サンプル数の少なさ、研究デザインの不備、そして正確に測定すれば咳の量がわずかに減少するかもしれないという結論に至らない結果という点が最も顕著です。患者中心の結果、例えばプラセボを投与された患者と比べて症状が改善するかどうかといった具体的な証拠は、ほとんど得られていません。コデインを他の薬剤と比較するための「ゴールドスタンダード」として用いることは疑問視されています。なぜなら、ある薬剤が、効果がなく有害な副作用と乱用の可能性しかない薬剤と同等、あるいは少なくとも劣っていないことを示すには、多くの改善の余地があるからです。[要出典]

オピオイド間の薬力学的な差異を考慮すると、薬剤を切り替える際にオピオイドの用量換算が必要となる場合があります。一般的に、同等の鎮痛効果を得るためには、非経口（静脈内または筋肉内）モルヒネがオピオイド間の換算基準として用いられます。モルヒネ当量の差異は、同じ薬剤でも製剤間で異なる場合があり、経口投与と注射投与では特に顕著です。[29]モルヒネミリグラム当量を用いて1日総投与量を計算することは、過剰摂取のリスクがある患者を特定するために用いられます。[30]

合併症と副作用

オピオイドの使用に伴う一般的な副作用には、鎮静、吐き気、めまい、嘔吐、便秘、身体依存、耐性、そして致命的となる可能性のある呼吸抑制などがあります。これらのうち最も一般的なのは便秘と吐き気です。便秘に対する耐性は形成されません。[31]このため、便軟化剤や下剤（ポリエチレングリコール、ドキュセート、センナ）はオピオイドと併用して処方されることがよくあります。[32]

過剰摂取は、意図的であろうと偶発的であろうと、コデイン（またはトラマドール、コデインと同様にμ受容体に対する本質的な影響はほとんどなく、むしろμ作動薬である活性代謝物を持つプロドラッグとして作用する非オピエートオピオイド）の急速な2D6変換によるものであろうと、

あまり一般的でない副作用としては、胃内容排出遅延、痛覚過敏、免疫機能およびホルモン機能障害（性腺機能低下症は慢性オピオイドを服用している男性によく見られますが、必ずしも臨床的に明らかではありません）、筋硬直、ミオクローヌスなどがあります。[33]

疼痛治療におけるオピオイドの使用は、医療制度において広く認められています。慢性疼痛の長期治療は、適切に服用した場合でも、使用に伴う依存症のリスクが高く、乱用や他者への転用につながる可能性があるため、議論の的となっています。 [34]オピオイド依存症の人は、生活の中で他の活動よりもこれらの薬物の入手を優先するため、職業上および私生活上の人間関係に悪影響を及ぼします。さらに、全体的な安全性と有効性を評価する適切に設計された研究は多くありません。推奨用量の半分程度の少量を用いた多くの小規模研究では、大きな効果が見られませんでしたが、これらの研究は、より一般的な段階的治療や緩やかな用量漸増に関する多くの情報を提供するには頼りになりません。

慢性的なオピオイド使用は、耐性の形成につながることが予想され、数日から数週間というかなり早い段階で生じる可能性があります。これは、例えばオキシコドン1日25mg以上といった、控えめな用量とされる量でも発生します。その結果、患者は多幸感を得るために、より高用量またはより頻繁な投与が必要となる可能性がありますが、オピオイドの耐性は薬効の喪失とは関連がないため、鎮痛効果には影響しない可能性があります。[35] 耐性は、μ受容体の発現亢進と関連しており、他の受容体の発現亢進とも関連している可能性があります。

濃度依存性の副作用は、薬物代謝を変化させる可能性のある使用者の遺伝子多型によって異なる可能性があります。シトクロムP450、特にCYP2D6、そしてCYP3A4は、様々なオピオイドから活性代謝物への代謝に関与しており、CYP450活性の変動は血清中の薬物濃度の変動につながります。[36]

痛みの薬理学

痛みは、実際のまたは潜在的な組織損傷に関連する不快な感覚的・感情的体験です。痛みは、組織損傷を回避または制限するための警報として機能する、重要な防御機能です。痛みの神経生物学的メカニズムは複雑で、複数の異なる神経への刺激が関与しています。オピオイドは、阻害性Gタンパク質共役受容体（GPCR）に共役するオピオイド受容体に作用します。これらの受容体は、 μ（ミュー）、δ（デルタ）、κ（カッパ）受容体の3つのクラスに分類されます。[37]

オピオイド受容体の70%以上はμ受容体であり、主に脊髄後角の痛覚受容体の中枢終末に局在する。残りの30%のオピオイド受容体は、二次脊髄視床ニューロンおよび介在ニューロンの樹状突起上にシナプス後部に存在する。[37]

オピオイドがGPCRにアゴニストとして結合すると、シグナル伝達カスケードが形成され、アデニル酸シクラーゼとカルシウムイオンチャネルが阻害され、カリウムイオンチャネルが刺激されます。これらの変化の総合的な効果は、細胞内cAMPの減少と神経細胞の過分極であり、神経伝達物質の放出を減少させます。 [38] この経路を通じて、オピオイドがμ受容体に結合して活性化すると、疼痛シグナル伝達が減少します。[39]

この経路は、オピオイドが鎮痛剤として知られている作用を標的としています。ミューの臨床的に重要な役割としては、呼吸器系および心血管系機能、消化管蠕動、摂食、気分への関与などが挙げられます。[40]これらの経路は、オピオイドの高用量使用による呼吸抑制、慢性使用による便秘、依存性といった副作用を説明するため重要です。[33]

絶対禁忌

以下の症状のある人はオピオイドを使用すべきではない：[41]

  • 重度の呼吸不安定
  • 急性精神不安定
  • 制御されていない自殺リスク
  • ニコチン以外の薬物乱用と診断された
  • メサドンを処方された場合、QTc間隔が500ミリ秒を超える
  • 規制薬物の急性転用
  • 特定のオピオイドの以前の試験使用による不耐性
  • 重篤な副作用または有効性の欠如

処方薬乱用の危険因子

オピオイド処方薬乱用の危険因子は以下のとおりである。[42]

  • 過去または現在の薬物乱用の履歴
  • 未診断の精神疾患、まだ特定され治療されていない精神疾患
  • 若い年齢
  • 薬物乱用の家族歴
  • 薬物使用を奨励する社会環境
  • オピオイドの長期使用または治療

統計的には、薬物使用歴や精神疾患の併存疾患を持つ中年患者は、自殺などの死亡リスクが高いことが分かっています。

医原性の生理的・心理的薬物依存は、どのような背景を持つ人にも起こり得ます。一部の医師はオピオイドの処方に寛容であり、患者は医師の指示に従うだけでオピオイドに依存するようになります。[43]

参照

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  • 規制物質の入手可能性とアクセス性に関する世界保健機関のガイドライン
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