三日熱マラリア原虫

三日熱マラリア原虫
成熟した三日熱マラリア原虫栄養体
科学的分類この分類を編集する
ドメイン： 真核生物
クレード: サール
上門: 歯槽骨
門: アピコンプレックス類
クラス： トリカブト類
注文： ヘモスポロリダ
家族： マラリア原虫科
属: マラリア原虫
種：
三日熱マラリア原虫
二名法名
三日熱マラリア原虫
同義語[ 1 ]
  • ハエマメーバ ビバックスグラッシとフェレッティ、1890 年
  • Plasmodium malariae tertianae Celli と Sanfelice、1891 年
  • ハエマメーバ ラベラニvar.テルティアナ・ラベ、1894年(?)
  • ヘモスポリジウム・テルティアネ・リューコヴィッツ、1897
  • Plasmodium camarense Ziemann, 1915

三日熱マラリア原虫（Plasmodium v​​ivax）は原虫性寄生虫であり、ヒトに病原体を与えます。この寄生虫は、再発性マラリアの最も頻度が高く、広く分布する原因です。 [ 2 ] 5種類のマラリア原虫の中で最も致死性の 高い熱帯熱マラリア原虫（ Plasmodium falciparum） よりも毒性は弱いものの、三日熱マラリア原虫によるマラリア感染は、脾腫（病的に肥大した脾臓）を伴い、重篤な疾患や死に至ることがあります。 [ 3 ] [ 4 ]三日熱マラリア原虫はメスのハマダラカによって媒介され、オスは刺しません。 [ 5 ]

健康

疫学

非流行国への輸入症例におけるマラリア原虫種の相対的発生率を国別に表したもので、アジアやアメリカ本土を含む地域では三日熱マラリア原虫（青）が優勢であることがわかる。[ 6 ]

三日熱マラリア原虫は主にアジア、ラテンアメリカ、アフリカの一部に生息しています。[ 7 ] [ 8 ]三日熱マラリア原虫はアジア起源だと考えられていますが、近年の研究では、中央アフリカ全域の野生チンパンジーとゴリラがヒトの三日熱マラリア原虫に近縁の寄生虫に風土病的に感染していることが示されています。これらの知見は、ヒトの三日熱マラリア原虫がアフリカ起源であることを示しています。[ 9 ]三日熱マラリア原虫は、アジアと南米のマラリア症例の65%を占めています。[ 10 ]熱帯熱マラリア原虫 とは異なり、三日熱マラリア原虫は 低温でも蚊の中で胞子形成することができます[ 11 ] 。 [ 12 ]この生物に感染するリスクがある人は25億人と推定されています。[ 13 ]

アメリカ大陸は世界のリスク地域の22％を占めているが、高流行地域は一般に人口がまばらで、その地域はリスクのある総人口の6％を占めるに過ぎない。アフリカでは、人口におけるダフィー抗原の広範な欠乏により、安定した伝播はマダガスカルとアフリカの角の一部に限定されていることが確実である。これらの地域は、リスクのある世界人口の3.5％を占めている。中央アジアは、リスクのある世界人口の82％を占めており、特にインドとミャンマーでは、高流行地域が人口密集地と一致している。東南アジアは、インドネシアとパプアニューギニアに高流行地域があり、全体としてリスクのある世界人口の9％を占めている。[ 14 ] 2019年、Khadijetou Lekweiryは、モーリタニア北部の町アタールで寄生虫が初めて出現したと報告した。 [ 15 ]

三日熱マラリア原虫（Plasmodium v​​ivax）は少なくとも71種の蚊によって媒介されます。多くの三日熱マラリア原虫媒介蚊は温帯気候に生息し、フィンランド北部にまで広がります。一部の媒介蚊は屋外や日中に刺すことを好むため、屋内用殺虫剤や蚊帳の効果を阻害します。主要な媒介蚊の中には、より詳細な研究のために実験室で培養する必要のある種がいくつかあり、殺虫剤耐性も定量化されていません。[ 10 ]

臨床症状

病因は感染した赤血球の破裂であり、発熱を引き起こします。感染した赤血球は互いに、また毛細血管の壁に付着することもあります。血管が閉塞し、組織への酸素供給が阻害されます。感染により脾臓が腫大することもあります。[ 16 ]

熱帯熱マラリア（Plasmodium falciparum）とは異なり、三日熱マラリア（Plasmodium v​​ivax）は、患者が症状を呈する前であっても、有性生殖期の寄生虫（蚊が次の感染者を刺す前に摂取する形態）を血流中に増殖させる可能性があります。そのため、有性生殖期の発達に伴い発熱がみられる熱帯熱マラリアとは異なり、症状のある患者を迅速に治療しても、必ずしも感染拡大の阻止にはつながりません。症状が現れても、通常は直ちに致命的となるわけではないため、寄生虫は増殖を続けます。[ 10 ]

三日熱マラリア原虫（Plasmodium v​​ivax）は、非定型的な症状を伴う、より珍しい形態のマラリアを引き起こすことがあります。しゃっくり[ 17 ] 、味覚障害、発熱の消失、嚥下痛、咳、排尿時の不快感[ 18 ]といった症状で発症することが知られています。

寄生虫は肝臓内で数日から数年間休眠状態となり、症状は現れず、血液検査でも検出されません。寄生虫はヒプノゾイトと呼ばれる小さな段階を経て、個々の肝細胞の中に潜伏します。この名称は「眠っている生物」に由来します。[ 19 ]このヒプノゾイトによって、寄生虫は蚊が一年のうちの一部しか刺さないような温帯地域でも生存することができます。[ 10 ]

一度の感染性咬傷は、年間6回以上の再発を引き起こす可能性があり、患者は他の病気にかかりやすくなります。ファルシパルムマラリアなどの他の感染症も再発を引き起こすようです。[ 10 ]

重篤な合併症

マラリアの重篤な合併症としては、肝潜伏期の寄生虫、急性腎不全などの臓器不全が挙げられます。マラリアのその他の合併症としては、意識障害、神経学的異常、心血管虚脱による低血糖および低血圧、臨床的黄疸、その他の重要臓器の機能不全や凝固障害などが挙げられます。最も重篤な合併症は最終的に死に至ることもあります。[ 20 ]

防止

マラリア予防の主な方法は、媒介動物の駆除です。媒介動物の駆除には、主に3つの方法があります。(1) 殺虫剤処理蚊帳、(2) 室内残留散布、(3) 抗マラリア薬です。長期残効型殺虫剤蚊帳（LLN）は、最も費用対効果が高いため、推奨される駆除方法です。WHOは現在、リスクにさらされている人々を守るために、蚊帳を適切に維持するための戦略策定に取り組んでいます。2つ目の方法は、室内残留散布です。これは、少なくとも80%の住宅に散布すれば効果があることが証明されています。しかし、この方法の効果は3～6ヶ月間に限られます。残念ながら、これら2つの方法の欠点は、これらの殺虫剤に対する蚊の耐性が高まっていることです。各国のマラリア対策は、人々に最も効果的な媒介動物駆除方法を提供するために、急速に変化を遂げています。最後に、抗マラリア薬は、感染が臨床疾患に発展するのを防ぐのにも使用できます。しかし、抗マラリア薬に対する耐性も増加しています。[ 21 ]

2015年に世界保健機関（WHO）は、マラリアに関する世界技術戦略の一環として、 三日熱マラリアに対処するための計画を策定しました[ 22 ] 。

診断

血液塗抹標本作製前にEDTA溶液に30分以上浸漬された三日熱マラリア原虫（P. vivax）および卵形マラリア原虫（ P. ovale）は、外観が四日熱マラリア原虫（ P. malariae ）と非常に類似しています[出典が必要]。これは、血液サンプルを採取した際に直ちに検査機関に連絡し、サンプルが到着次第処理できるようにする重要な理由です。血液塗抹標本は、採血後30分以内に作製することが望ましく、必ず1時間以内に作製しなければなりません。診断は、抗体の迅速ストリップ検査で行うことができます。

処理

クロロキンは、インドネシアのイリアンジャヤ（西ニューギニア）地域と地理的に隣接するパプアニューギニアを除き、三日熱マラリアの治療薬として依然として第一選択薬である[ 23 ] 。これらの地域ではクロロキン耐性が一般的であり（耐性率は最大20%）、韓国[ 24 ]やインドなど、世界の他の地域でもクロロキン耐性の問題が増加している。

クロロキン耐性が一般的であるかクロロキンが禁忌である場合、アルテスネートが第一選択薬であるが、米国では使用が承認されていない。[ 25 ]アルテミシニンをベースとした併用療法が熱帯熱マラリア（Plasmodium falciparum ）の第一選択治療として採用されている場合、プリマキンと組み合わせて三日熱マラリア（Plasmodium v​​ivax）の根治治療にも使用されることがある。 [ 23 ]例外はアルテスネートとスルファドキシン-ピリメタミン（AS+SP）の併用であり、多くの地域で三日熱マラリア（Plasmodium v​​ivax）には効果がない。 [ 23 ]メフロキンは良い代替薬であり、一部の国ではより入手しやすい。[ 26 ]アトバコン-プログアニルはクロロキンに耐えられない患者に有効な代替薬である。[ 27 ]キニーネは三日熱マラリアの治療に使用されることがあるが、転帰が劣るとされている。

三日熱マラリア原虫感染症の治療が成功しても、根治的治療（肝細胞期の不活化）が行われない場合、患者の32～100％が再発する。 [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ]

プリマキン投与により肝段階の根絶は達成されるが、グルコース-6-リン酸脱水素酵素欠損症の患者は溶血のリスクがある。[ 31 ]そのため、流行地域と旅行者の両方においてG6PD検査が極めて重要である。[ 32 ]三日熱マラリアの根治治療には、少なくとも14日間のプリマキン投与が必要である。[ 23 ]

プリマキンは肝臓内で原虫を死滅させるという考えは、従来の仮説である。しかし、プリマキンは、現時点では不明な程度ではあるものの、非循環性の肝外メロゾイトも不活化する可能性があると示唆されている（この点については、近いうちに明確な結論が出される予定である）。[ 33 ]

タフェノキン

2013年には、単回投与の代替薬であるタフェノキンを検討する第IIb相試験が完了しました。[ 34 ]タフェノキンはプリマキンと同じ系統の8-アミノキノリンで、[ 35 ]ウォルター・リード陸軍研究所の研究者によって1970年代に開発され、安全性試験が行われました。しかし、マラリア撲滅への取り組みがプリマキンの代替薬への新たな関心を呼び起こすまで、タフェノキンは研究が停滞していました。[ 10 ]

600mgの投与を受けた患者のうち、91%は6ヶ月後に再発が見られませんでした。プリマキンを投与された患者のうち、24%は6ヶ月以内に再発しました。「このデータは本当に素晴らしいです」とウェルズ氏は言います。理想的には、研究者が陸軍による以前の試験の安全性データと今回の新しい研究を統合し、米国食品医薬品局（FDA）への承認申請に反映させることができるだろうと彼は言います。プリマキンと同様に、タフェノキンはG6PD欠損症の患者に溶血を引き起こします。[ 10 ]

2013年に研究者らは、熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）と三日熱マラリア原虫（Plasmodium v​​ivax）の両方の肝臓期をサポートする培養ヒト「微小肝臓」を作成し、さらにヒプノゾイトも作成した可能性がある。[ 10 ]

根絶

プリマキンを用いた集団治療では、G6PD欠損症患者を除き、ヒプノゾイトを死滅させることができます。しかし、標準的な治療法では、無症状の患者に対して14日間、毎日1錠の服用が必要です。

韓国

三日熱マラリアは朝鮮半島で唯一の土着マラリア原虫である。朝鮮戦争（1950～1953年）後の数年間、マラリア根絶キャンペーンにより、北朝鮮と韓国で新規症例数が減少することに成功した。1979年、世界保健機関は朝鮮半島の三日熱マラリア根絶を宣言したが、この病気は1990年代後半に予期せず再出現し、現在も続いている。この病気の再出現には、1979年以降のマラリア対策への重点の低下、北朝鮮での洪水と飢饉、薬剤耐性の出現、そしておそらく地球温暖化など、いくつかの要因が寄与した。ほとんどの症例は朝鮮半島の非武装地帯沿いで確認されている。そのため、三日熱マラリアは南北両国に、両国に影響を与える重要な健康問題に協力する機会を提供している。[ 36 ] [ 37 ]

薬剤ターゲット

寄生虫の様々なライフステージを標的とする薬剤は、時に望ましくない副作用を引き起こす可能性があるため、寄生虫の生存に必須、あるいは寄生虫の適応度を低下させる可能性のある特定のタンパク質／酵素を標的とする薬剤分子の開発が望まれます。プリンサルベージ経路の酵素は、この目的において有力な標的でした。しかし、寄生虫とその宿主におけるプリン代謝は高度に保存されているため、潜在的な交差反応性が生じ、寄生虫に対する選択的な薬剤設計が困難になる可能性があります。これを克服するために、近年の取り組みは、これまで機能が不明であった希少な仮説タンパク質の機能を推定することに焦点が当てられています。多くの仮説タンパク質は二次代謝に関与していますが、それらを標的とすることは、特異性と、望ましくない交差反応性を全く、あるいは最小限に抑えながら病原体の毒性を低下させるという2つの観点から有益です。

生物学

ライフサイクル

他のマラリア原虫と同様に、三日熱マラリア原虫（Plasmodium v​​ivax）のライフサイクルは複雑です。有性生殖が行われる終宿主昆虫と、無性生殖が行われる中間宿主脊椎動物に感染します。三日熱マラリア原虫（Plasmodium v​​ivax）の終宿主はハマダラカ（媒介蚊とも呼ばれます）であり、中間宿主はヒトです。ライフサイクルを通じて、Plasmodium v​​ivaxは様々な形態をとります（下記参照）。

無性生殖の形態:

  • スポロゾイト：蚊から人間に感染を移す
  • 未成熟の栄養体（リング状または印環形状）、赤血球の直径の約 3 分の 1。
  • 成熟栄養体：非常に不規則で繊細（アメーバ状と表現される）で、多数の仮足突起が見られる。褐色色素（マラリア色素）またはヘマチンの微粒子は、感染赤血球のヘモグロビンに由来すると考えられる。
  • シゾント（メロゾイトとも呼ばれる）：通常の赤血球と同じくらいの大きさで、寄生された赤血球は膨張し、通常よりも大きくなります。メロゾイトは約16個あります。

性的形態:

  • 配偶子母細胞：丸い。 三日熱マラリア原虫の配偶子母細胞は、通常、寄生虫感染後最初の1週間の終わり頃にヒトの末梢血中に見つかります。
  • 配偶子: 蚊の配偶子母細胞から形成される。
  • 接合子：配偶子の組み合わせから形成される
  • オーシスト：接合子を含み、スポロゾイトに成長する

ヒトへの感染

三日熱マラリア原虫（Plasmodium v​​ivax）によるヒトへの感染は、感染した蚊がヒトに吸血することで発生します。吸血中、蚊は唾液とスポロゾイトを皮膚を通して注入します。これらのスポロゾイトの一部は肝臓に到達します。そこで肝細胞に侵入し、そこで吸血し、次項で説明するように無性生殖を行います。この過程で、体内に数千個のメロゾイト（マラリア原虫の娘細胞）が生成されます。[ 38 ]

ヒトへの感染における潜伏期間は通常10日から17日ですが、最長1年かかる場合もあります。肝細胞期が持続すると、赤血球期が消失し臨床的に治癒した後も、最大5年まで再発する可能性があります。

肝臓ステージ

三日熱マラリア原虫（Plasmodium v​​ivax）のスポロゾイトは肝細胞に侵入し、赤血球外分裂期（Schizogony）を開始します。この段階は、細胞分節を伴わない複数回の核分裂を特徴とします。数回の核分裂後、寄生細胞は分節し、メロゾイトが形成されます。

一部のスポロゾイトは肝細胞に侵入後すぐに増殖・分裂を開始せず、数週間から数ヶ月間、休眠状態（ヒプノゾイト）で留まる場合があります。潜伏期間はヒプノゾイトごとに異なると考えられており、最終的に増殖を引き起こす要因は不明です。このことが、一度の感染がどのようにして一連の寄生虫血症の波、すなわち「再発」を引き起こすのかを説明できるかもしれません。[ 39 ]三日熱マラリア原虫の異なる株は、それぞれ特徴的な再発パターンと時期を持つと考えられています。

しかし、このような再発性寄生虫血症は、おそらくヒプノゾイトの活性化に過度に起因していると思われる。[ 40 ]再発性末梢性三日熱マラリア原虫血症の原因として新たに認識された2つの非ヒプノゾイト寄生虫は、骨髄と脾臓の赤血球型である。[ 41 ] 2018年から2021年の間に、三日熱マラリア原虫に感染した人の組織には、大量の非循環性、非ヒプノゾイトの寄生虫が目立たずに存在し、末梢血中に存在するのは寄生虫の総バイオマスのごく一部に過ぎないことが報告された。この発見は、2011年以降広く信じられていた（ただし、2011年から2018年まではほとんどのマラリア学者に信じられず、無視されていた）知的に洞察力に富み、パラダイムシフトをもたらす見解を支持するものである。すなわち、三日熱マラリア原虫の再発のうち、不明な割合で再燃（非循環性または隔離されたメロゾイト起源）であり、再発（ヒプノゾイト起源）ではないという見解である。この新しい理論は、体内寄生虫バイオマス分布に関する最近の発見によって生まれたものではなく、前述のように、以前から存在していた。[ 42 ]最近の骨髄や脾臓などの知見は、この理論の妥当性を裏付けるものに過ぎない。

赤血球周期
ギムザ染色した血液薄層標本における三日熱マラリア原虫の顕微鏡写真。a 、bリング段階、c–e若い栄養体、f–hアメーバ状栄養体、i若いシゾント、j–l成長中のシゾント、m発達したシゾント、n成熟したシゾント、o若い配偶子母細胞、pマクロ配偶子母細胞、r、qミクロ配偶子母細胞。[ 43 ]

三日熱マラリア原虫（Plasmodium v​​ivax ）は、赤血球に侵入できる熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum ）とは異なり、若い赤血球（網状赤血球）に優先的に侵入します。この侵入を実現するために、メロゾイトの頂端には2つのタンパク質（PvRBP-1とPvRBP-2）が存在します。この原虫は、ダフィー血液型抗原（Fy6）を用いて赤血球に侵入します。この抗原は西アフリカの大多数のヒトには存在しません（表現型Fy（ab-））。そのため、三日熱マラリア原虫は西アフリカでは発生頻度が低いのです。[ 44 ]

寄生された赤血球は、通常の赤血球の最大2倍の大きさになり、感染細胞の表面にシュフナー点（シュフナー点状、シュフナー顆粒とも呼ばれる）が見られます。シュフナー点は斑点状で、ロマノフスキー染色で染色すると、淡いピンク色から赤色、赤黄色まで様々な色を呈します。点状の寄生虫は、しばしば非常に不規則な形状をしています（「アメーバ状」と表現されます）。三日熱マラリア原虫のシゾントは、最大20匹のメロゾイトを体内に保有しています。複数の寄生虫が体内に保有されている細胞は稀です。メロゾイトは未成熟な赤血球（網状赤血球）にのみ付着するため、循環血中の赤血球全体の3%以上が寄生されるのは稀です。

ブラジルで発生したアウトブレイクのいくつかの症例で、異常な赤血球型が検出された。[ 45 ]

蚊の段階

蚊の寄生虫ライフサイクルには、有性生殖のすべての段階が含まれます。

  1. 感染と配偶子形成
  2. 受精
  3. オオキナイト
  4. オーシスト
  5. スポロゴニー
蚊の感染と配偶子形成

雌のハマダラカが感染者を刺すと、配偶子母細胞をはじめとする寄生虫の段階が蚊の胃に移されます。配偶子母細胞は最終的に配偶子へと発達し、この過程は配偶子形成（gametogony）と呼ばれます。

微小配偶子母細胞は非常に活発になり、核は分裂（無糸分裂）を起こしてそれぞれ6～8個の娘核となり、それらは細胞周縁部に配列されます。細胞質は細長い鞭毛状の突起を発達させ、それぞれの突起に核が入り込みます。これらの細胞質突起は後に成熟した雄性配偶子（微小配偶子）として分離します。この鞭毛状の微小配偶子または雄性配偶子の形成過程は、鞭毛剥離（exflagellation）として知られています。大配偶子母細胞はほとんど変化を示さず、片側に受容円錐を形成し、大配偶子母細胞（雌性配偶子）として成熟します。

受精

蚊の胃の中では、雄性配偶子が雌性配偶子を探して活発に動き回ります。雄性配偶子は受容円錐を通って雌性配偶子の中に入ります。2つの配偶子が完全に融合することで接合子が形成されます。ここで、2つの異なる配偶子の融合が起こり、異性受精と呼ばれます。

接合子はしばらく不活性状態ですが、すぐに細長く伸び、蠕虫状（ミミズ状）になり、運動性を持ちます。この状態はオーキネートと呼ばれます。オーキネートの尖端は胃壁を貫通し、外側の上皮層の下に潜り込みます。ここで接合子は球形になり、周囲に嚢胞壁を形成します。嚢胞壁は、一部は胃組織に由来し、一部は接合子自身によって生成されます。この段階の接合子はオーシストと呼ばれます。オーシストは栄養を吸収して大きくなります。オーシストは胃の表面から突出し、水疱状の外観になります。感染力の高い蚊では、1,000個ものオーシストが見られることもあります。

スポロゴニー

オーシストの核は分裂を繰り返し、多数の娘核を形成する。同時に、細胞質は大きな空胞を形成し、多数の細胞質塊を形成する。これらの細胞質塊はその後伸長し、娘核が各塊内に移動する。結果として生じる鎌状の体はスポロゾイトと呼ばれる。無性増殖のこの段階はスポロゴニーと呼ばれ、約 10～21 日で完了する。その後、オーシストは破裂し、スポロゾイトが蚊の体腔内に放出される。スポロゾイトは最終的に、血リンパを介して蚊の唾液腺に到達する。これで蚊は感染性を獲得する。感染した蚊 1 匹の唾液腺には、最大 20 万個のスポロゾイトが存在する可能性がある。蚊が健康な人を刺すと、唾液とともに何千ものスポロゾイトが血液中に注入され、サイクルが再び始まります。

分類学

三日熱マラリア原虫は2つの系統に分けられ、一つは旧世界に起源を持つと考えられ、もう一つは新世界に起源を持つと考えられる。[ 46 ]この区別は、 rRNAのA型とS型の構造に基づいて行うことができる。新世界の系統では、これらの遺伝子の再編成が起こったと考えられる。旧世界の系統で遺伝子変換が起こり、その系統が新世界の系統を生み出したと考えられる。この出来事の時期はまだ特定されていない。

現在、アメリカ大陸では両タイプの三日熱マラリア原虫が蔓延しています。サルに寄生する三日熱マラリア原虫（ Plasmodium simium）は、新世界系統ではなく旧世界系統に関連しています。

新世界株にはPlasmodium collinsiという特定の名前が提案されているが、この提案は現在まで受け入れられていない。

その他

三日熱マラリア原虫はヒトから遺伝物質を水平獲得した可能性が示唆されている。 [ 47 ]

三日熱マラリア原虫には特定のグラム染色（陰性または陽性）があることは知られておらず、どちらにも見える可能性があります。

三日熱マラリア原虫自体がウイルスに感染しているという証拠がある。[ 48 ]

治療目的の使用

三日熱マラリア原虫は1917年から1940年代にかけて、マラリア治療に使用されました。マラリア治療とは、第三期梅毒などの特定の疾患の治療のために、非常に高い発熱を引き起こす治療法です。1917年、この治療法の発明者であるユリウス・ワーグナー＝ヤウレックは、その功績によりノーベル生理学・医学賞を受賞しました。しかし、この治療法は危険であり、患者の約15%が死亡していたため、現在では使用されていません。[ 49 ]

参照

参考文献

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