PAK5

PAK5
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスPAK5、PAK7、p21（RAC1）活性化キナーゼ7、p21（RAC1）活性化キナーゼ5
外部IDオミム：608038; MGI : 1920334;ホモロジーン: 22211;ジーンカード：PAK5; OMA :PAK5 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

57144

241656

アンサンブル

ENSG00000101349

ENSMUSG00000039913

ユニプロット

Q9P286

Q8C015

RefSeq (mRNA)

NM_020341
NM_177990

NM_172858
NM_001360382
NM_001360384

RefSeq（タンパク質）

NP_065074
NP_817127

NP_766446
NP_001347311
NP_001347313

場所（UCSC）20章: 9.54 – 9.84 MB2番目の文字: 135.92 – 136.23 Mb
PubMed検索[3][4]
ウィキデータ
人間の表示/編集マウスの表示/編集

セリン/スレオニンプロテインキナーゼPAK5は、ヒトではPAK5遺伝子によってコードされる酵素である。[5] [6] [7]

PAK5酵素は、セリン/スレオニン キナーゼのグループII PAKファミリーの3つのメンバーの1つであり、[8] [9]種を超えて進化的に保存されています。[10]

発見

PAK5は当初、脳で優勢に発現し、神経細胞の神経突起成長に関与すると考えられる脳特異的キナーゼとしてクローン化されました。[8] [9] PAK5シグナル伝達の選択性は、JNKキナーゼを刺激するが、p38やERKキナーゼを刺激しない能力によって認識されました。[9]

遺伝子とスプライス変異体

PAK5遺伝子はPAKファミリーの中で最も長く、合計12のエクソンから構成されています。そのうち4つのエクソンは5'-UTR用、残りの8つのエクソンはタンパク質コード用です（遺伝子はレビューより）。PAK5遺伝子の選択的エクソンスプライシングにより3つの転写産物が生成され、そのうちの1つは719アミノ酸長のタンパク質をコードします（遺伝子はレビューより）。マウスPAK5遺伝子のエクソンスプライシングにより3つの転写産物が生成され、そのうち2つは719アミノ酸長の同一のポリペプチドをコードします。一方、2.0 kbの転写産物はイントロンを保持した非コードRNAです。

タンパク質ドメイン

PAK4と同様に、PAK5はキナーゼ、CDC42 / Rac1相互作用結合（CRIB）モチーフで構成されています。[11]

関数

この遺伝子によってコードされるタンパク質は、Ser/Thrタンパク質キナーゼのPAKファミリーのメンバーです。PAKファミリーのメンバーは、細胞骨格ダイナミクス、増殖、および細胞生存シグナル伝達の制御に関与するRac/Cdc42 GTPaseのエフェクターとして知られています。このキナーゼはCDC42/Rac1相互作用結合（CRIB）モチーフを有し、GTP存在下でCDC42に結合することが示されています。

このキナーゼは主に脳で発現している。神経突起の伸展を促進する能力があり、神経突起の発達に関与している可能性がある。このキナーゼは微小管ネットワークと関連し、微小管の安定化を誘導する。このキナーゼの細胞内局在は、細胞周期の進行中に厳密に制御されている。同じタンパク質をコードする選択的スプライシングを受けた転写産物バリアントが報告されている。[7]

マウスにおけるPAK5遺伝子の欠失は、PAK6欠失の有無にかかわらず、運動機能、記憶、学習障害と関連することが示されている。[12] [13] PAK5は精神病リスク遺伝子であるDISC1と共発現しており、その経路はシナプス可塑性の調節に関与している可能性が高い。[14]マウスにおけるPAK5欠失はアンフェタミン刺激 による活動の増加と関連することが示されているため、PAK5の生理的レベルはマウスの全体的な身体活動と関連している。[15] PAK5は遺伝子発現を制御する遺伝子変異体（eQTL ）の1つであると考えられており、その発現はINS1細胞におけるグルコース調節性インスリン分泌の抑制と関連する。[16]

上流規制当局

PAK5の発現はAurora-Aによって正に制御されており、食道扁平上皮癌ではPAK5とAurora-Aの両方が共発現している。[17] PAK5のレベルは、肝 癌細胞ではmiR-129によって制御され、[18]神経膠腫細胞では長鎖非コードRNAであるCRNDE（Colectal neoplasia differently expressed）がmiR-186に結合することによって制御されている。 [ 19 ]

下流ターゲット

PAK5はパクシン1とシナプトジャニン1をリン酸化してシナプス小胞輸送を制御する。[20] PAK5によるGATA1のS161とS187のリン酸化は上皮間葉転換に寄与する。[21] PAK5によるp120-カテニンのS288のリン酸化は細胞骨格リモデリングに関与する。[22]細胞質に加えて、PAK5はミトコンドリアにも局在し、BADのS112をリン酸化する。[23] PAK5はMARK2/Par1の活性を阻害し、微小管の動態を制御する。[24]

臨床的意義

PAK5のレベルは、骨肉腫[25] 、肝細胞癌[ 26] 、胃癌[27]、神経膠腫[28]、食道扁平上皮癌[29]、大腸癌[30]、卵巣癌[31]、乳癌[32]で上昇する。また、非小細胞肺癌においてPAK5の機能獲得型変異を活性化する例もある。 [33] PAK5は癌細胞の生存と化学療法に対する感受性を促進する。[17] [31] [34] [35]

注記

参考文献

  1. ^ abc GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000101349 – Ensembl、2017年5月
  2. ^ abc GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000039913 – Ensembl、2017年5月
  3. ^ 「Human PubMed Reference:」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  4. ^ 「マウスPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  5. ^ Dan C, Nath N, Liberto M, Minden A (2002年1月). 「脳特異的新規キナーゼPAK5はN1E-115細胞における神経突起伸展を促進する」. Molecular and Cellular Biology . 22 (2): 567–77 . doi :10.1128/MCB.22.2.567-577.2002. PMC 139731. PMID 11756552  . 
  6. ^ 永瀬 剛志、石川 功、菊野 亮、広沢 正治、野村 暢志、小原 修 (1999年10月). 「未同定ヒト遺伝子のコード配列の予測. XV. 脳由来の新規cDNAクローン100個の完全配列（in vitroで巨大タンパク質をコードする）. DNA Research . 6 (5): 337–45 . doi : 10.1093/dnares/6.5.337 . PMID  10574462.
  7. ^ ab "Entrez Gene: PAK7 p21(CDKN1A)活性化キナーゼ7".
  8. ^ ab Dan C, Nath N, Liberto M, Minden A (2002年1月). 「脳特異的な新規キナーゼPAK5はN1E-115細胞における神経突起伸展を促進する」. Molecular and Cellular Biology . 22 (2): 567– 77. doi :10.1128/mcb.22.2.567-577.2002. PMC 139731. PMID 11756552  . 
  9. ^ abc パンディー A、ダン I、クリスチャンセン TZ、渡辺 NM、ヴォルドビー J、カジカワ E、ホスラヴィ＝ファー R、ブラゴエフ B、マン M (2002 年 5 月)。 「主に脳で発現する哺乳類の p21 活性化キナーゼ II サブファミリーの新規メンバーである PAK5 のクローニングと特性評価」。がん遺伝子。21 (24): 3939–48 .土井: 10.1038/sj.onc.1205478。PMID  12032833。
  10. ^ Kumar A, Molli PR, Pakala SB, Bui Nguyen TM, Rayala SK, Kumar R (2009年7月). 「アメーバから哺乳類へのPAK糸」. Journal of Cellular Biochemistry . 107 (4): 579– 85. doi :10.1002/jcb.22159. PMC 2718766. PMID 19350548  . 
  11. ^ Kumar R, Li DQ (2016).ヒト癌の進行におけるPAK：発端から癌治療、そして未来の腫瘍生物学まで. 第130巻. pp.  137– 209. doi :10.1016/bs.acr.2016.01.002. ISBN 978-0-12-804789-7. PMID  27037753。 {{cite book}}:|journal=無視されました (ヘルプ)
  12. ^ Furnari MA, Jobes ML, Nekrasova T, Minden A, Wagner GC (2013). 「PAK5、PAK6、およびPAK5/PAK6ノックアウトマウスにおける機能障害」. PLOS ONE . 8 (4) e61321. Bibcode :2013PLoSO...861321F. doi : 10.1371/journal.pone.0061321 . PMC 3620390. PMID 23593460  . 
  13. ^ Nekrasova T, Jobes ML, Ting JH, Wagner GC, Minden A (2008年10月). 「マウスにおけるPak5およびPak6遺伝子の標的破壊は学習および運動能力の障害を引き起こす」. Developmental Biology . 322 (1): 95– 108. doi : 10.1016/j.ydbio.2008.07.006 . PMID  18675265.
  14. ^ Morris DW, Pearson RD, Cormican P, Kenny EM, O'Dushlaine CT, Perreault LP, et al. (2014年6月). 「p21タンパク質活性化キナーゼ7（PAK7）遺伝子の遺伝性重複は精神病の危険因子である」. Human Molecular Genetics . 23 (12): 3316–26 . doi :10.1093/hmg/ddu025. PMC 4030770. PMID  24474471 . 
  15. ^ Furnari MA, Jobes ML, Nekrasova T, Minden A, Wagner GC (2014年4月). 「Pak5、Pak6、およびPak5/Pak6ダブルノックアウトマウスにおけるアンフェタミンの刺激効果および運動誘発性体重変化に対する感受性の差異」. Nutritional Neuroscience . 17 (3): 109– 15. doi :10.1179/1476830513Y.0000000072. PMC 4365912. PMID  23710594 . 
  16. ^ Fadista J, Vikman P, Laakso EO, Mollet IG, Esguerra JL, Taneera J, Storm P, Osmark P, Ladenvall C, Prasad RB, Hansson KB, Finotello F, Uvebrant K, Ofori JK, Di Camillo B, Krus U, Cilio CM, Hansson O, Eliasson L, Rosengren AH, Renström E, Wollheim CB, Groop L (2014年9月). 「ヒト膵島におけるゲノムおよびトランスクリプトーム解析により、グルコース代謝に影響を与える新規遺伝子が明らかに」. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 111 (38): 13924–9 . Bibcode :2014PNAS..11113924F. doi : 10.1073/pnas.1402665111 . PMC 4183326 . PMID  25201977. 
  17. ^ ab He S, Feng M, Liu M, Yang S, Yan S, Zhang W, Wang Z, Hu C, Xu Q, Chen L, Zhu H, Xu N (2014年12月1日). 「P21活性化キナーゼ7は、Aurora-A過剰発現を伴う食道扁平上皮癌細胞のシスプラチン耐性を媒介する」. PLOS ONE . 9 (12) e113989. Bibcode :2014PLoSO...9k3989H. doi : 10.1371/journal.pone.0113989 . PMC 4250179. PMID  25436453 . 
  18. ^ Zhai J、Qu S、Li X、Zhong J、Chen X、Qu Z、Wu D (2015 年 8 月)。 「miR-129 は肝細胞癌における PAK5 を標的とすることで腫瘍細胞の増殖と浸潤を抑制します。」生化学および生物物理学研究コミュニケーション。464 (1): 161–7 .土井:10.1016/j.bbrc.2015.06.108。PMID  26116538。
  19. ^ Zheng J, Li XD, Wang P, Liu XB, Xue YX, Hu Y, Li Z, Li ZQ, Wang ZH, Liu YH (2015年9月). 「CRNDEはmiR-186を抑制的に制御することでヒト神経膠腫幹細胞の悪性生物学的特性に影響を与える」. Oncotarget . 6 (28): 25339–55 . doi :10.18632/oncotarget.4509. PMC 4694835. PMID 26231038  . 
  20. ^ Strochlic TI, Concilio S, Viaud J, Eberwine RA, Wong LE, Minden A, Turk BE, Plomann M, Peterson JR (2012年3月). 「神経細胞基質の同定によりPak5がシナプス小胞輸送に関与していることが明らかに」. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 109 (11): 4116–21 . Bibcode :2012PNAS..109.4116S. doi : 10.1073/pnas.1116560109 . PMC 3306725. PMID  22371566 . 
  21. ^ Li Y, Ke Q, Shao Y, Zhu G, Li Y, Geng N, Jin F, Li F (2015年2月). 「GATA1はPAK5発癌シグナルを介して乳癌細胞の上皮間葉転換を誘導する」. Oncotarget . 6 (6): 4345–56 . doi :10.18632/oncotarget.2999. PMC 4414194. PMID 25726523  . 
  22. ^ Wong LE, Reynolds AB, Dissanayaka NT, Minden A (2010年8月). 「p120-カテニンはグループB Pakキナーゼの結合パートナーおよび基質である」. Journal of Cellular Biochemistry . 110 (5): 1244–54 . doi :10.1002/jcb.22639. PMID  20564219. S2CID  24567609.
  23. ^ Cotteret S, Jaffer ZM, Beeser A, Chernoff J (2003年8月). 「p21活性化キナーゼ5（Pak5）はミトコンドリアに局在し、BADをリン酸化することでアポトーシスを阻害する」. Molecular and Cellular Biology . 23 (16): 5526–39 . doi :10.1128/mcb.23.16.5526-5539.2003. PMC 166342. PMID  12897128 . 
  24. ^ Matenia D, Griesshaber B, Li XY, Thiessen A, Johne C, Jiao J, Mandelkow E, Mandelkow EM (2005年9月). 「PAK5キナーゼはMARK/Par-1の阻害剤であり、微小管の安定化とアクチンの動態制御をもたらす」. Molecular Biology of the Cell . 16 (9): 4410–22 . doi :10.1091/mbc.E05-01-0081. PMC 1196348. PMID 16014608  . 
  25. ^ Han K, Zhou Y, Gan ZH, Qi WX, Zhang JJ, Fen T, Meng W, Jiang L, Shen Z, Min DL (2014年12月). 「p21活性化キナーゼ7はヒト骨肉腫におけるがん遺伝子である」. Cell Biology International . 38 (12): 1394– 402. doi :10.1002/cbin.10351. PMC 4410679. PMID 25052921  . 
  26. ^ Fang ZP, Jiang BG, Gu XF, Zhao B, Ge RL, Zhang FB (2014年1月). 「P21活性化キナーゼ5はヒト肝細胞癌の増殖と腫瘍形成に重要な役割を果たす」. Acta Pharmacologica Sinica . 35 (1): 82–8 . doi :10.1038/aps.2013.31. PMC 4075737. PMID 23685956  . 
  27. ^ Gu J, Li K, Li M, Wu X, Zhang L, Ding Q, Wu W, Yang J, Mu J, Wen H, Ding Q, Lu J, Hao Y, Chen L, Zhang W, Li S, Liu Y (2013年1月). 「胃癌の発症におけるp21活性化キナーゼ7の役割」. The FEBS Journal . 280 (1): 46– 55. doi : 10.1111/febs.12048 . PMID  23106939. S2CID  38130015.
  28. ^ Gu X, Wang C, Wang X, Ma G, Li Y, Cui L, Chen Y, Zhao B, Li K (2015年1月12日). 「RNA干渉を介したPAK5のサイレンシングによるヒト神経膠腫の発症の効率的な抑制」. International Journal of Biological Sciences . 11 (2): 230–7 . doi :10.7150/ijbs.9193. PMC 4308408. PMID 25632266  . 
  29. ^ He S, Liu M, Zhang W, Xu N, Zhu H (2016). 「p21活性化キナーゼ7の過剰発現は食道扁平上皮癌におけるリンパ節転移と関連する」. Cancer Biomarkers . 16 (2): 203–9 . doi :10.3233/CBM-150557. PMID  26682509.
  30. ^ Gong W, An Z, Wang Y, Pan X, Fang W, Jiang B, Zhang H (2009年8月). 「P21活性化キナーゼ5は大腸癌の進行過程で過剰発現し、大腸癌細胞の接着と遊走を制御する」. International Journal of Cancer . 125 (3): 548–55 . doi : 10.1002/ijc.24428 . PMID  19415746. S2CID  42711385.
  31. ^ ab Li D, Yao X, Zhang P (2013年11月). 「P21活性化キナーゼ5（PAK5）の過剰発現は上皮性卵巣癌のパクリタキセル化学療法抵抗性を促進する」. Molecular and Cellular Biochemistry . 383 ( 1–2 ): 191–9 . doi :10.1007/s11010-013-1767-7. PMID  23877225. S2CID  5938617.
  32. ^ Wang XX, Cheng Q, Zhang SN, Qian HY, Wu JX, Tian H, Pei DS, Zheng JN (2013年10月). 「PAK5-Egr1-MMP2シグナル伝達は乳がん細胞の移動と浸潤を制御する」.腫瘍生物学. 34 (5): 2721–9 . doi :10.1007/s13277-013-0824-x. PMID  23696025. S2CID  15521185.
  33. ^ Fawdar S, Trotter EW, Li Y, Stephenson NL, Hanke F, Marusiak AA, Edwards ZC, Ientile S, Waszkowycz B, Miller CJ, Brognard J (2013年7月). 「標的遺伝子依存性スクリーニングは、肺がんにおけるFGFR4、MAP3K9、およびPAK5の有効な変異の同定を促進する」米国科学アカデミー紀要. 110 (30): 12426–31 . Bibcode :2013PNAS..11012426F. doi : 10.1073/pnas.1305207110 . PMC 3725071. PMID  23836671 . 
  34. ^ Wang X, Gong W, Qing H, Geng Y, Wang X, Zhang Y, Peng L, Zhang H, Jiang B (2010年12月). 「p21活性化キナーゼ5は大腸癌細胞におけるカンプトテシン誘導性アポトーシスを阻害する」.腫瘍生物学. 31 (6): 575–82 . doi :10.1007/s13277-010-0071-3. PMID  20567954. S2CID  6344093.
  35. ^ Zhang DG, Zhang J, Mao LL, Wu JX, Cao WJ, Zheng JN, Pei DS (2015年5月). 「p21活性化キナーゼ5は肝細胞癌細胞におけるシスプラチン誘導性アポトーシスおよび増殖に影響を及ぼす」.腫瘍生物学. 36 (5): 3685–91 . doi :10.1007/s13277-014-3007-5. PMID  25560489. S2CID  11752910.
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