RAB7A

RAB7A
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスRAB7A、PRO2706、RAB7、RASがん遺伝子ファミリーのメンバー、CMT2B
外部IDオミム: 602298 ; MGI : 105068 ;ホモロジーン: 3408 ;ジーンカード: RAB7A ; OMA : RAB7A - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

7879

19349

アンサンブル

ENSG00000075785

ENSMUSG00000079477

ユニプロット

P51149

P51150

RefSeq (mRNA)

NM_004637

NM_001293652 NM_001293653 NM_001293654 NM_001293655 NM_009005

RefSeq（タンパク質）

NP_004628

NP_001280581 NP_001280582 NP_001280583 NP_001280584 NP_033031

場所（UCSC）3 章: 128.69 – 128.83 Mb6章: 87.98 – 88.02 Mb
PubMed検索[ 3 ][ 4 ]
ウィキデータ
人間の表示/編集マウスの表示/編集

Ras関連タンパク質Rab-7aは、ヒトではRAB7A遺伝子によってコードされるタンパク質である。[ 5 ] [ 6 ]

Ras関連タンパク質Rab-7aは、細胞内へ物質を取り込むプロセスであるエンドサイトーシスに関与しています。エンドサイトーシスは、細胞外の物質（例えばタンパク質）を細胞膜で包み込み、小胞を形成することで行われます。この小胞は細胞内に取り込まれ、細胞膜から切断されます。RAB7Aは、小胞の細胞内への移動だけでなく、小胞輸送においても重要な役割を果たしています。[ 7 ]

RAB7Aの様々な変異は、遺伝性感覚神経障害1C型（HSN IC）、別名シャルコー・マリー・トゥース症候群2B型（CMT2B）と関連している。[ 8 ]

関数

動物細胞のエンドサイトーシス経路
エンドサイトーシス中のRAB7の役割を示す

RAS関連GTP結合タンパク質であるRABファミリーのメンバーは、小胞輸送の重要な調節因子であり、特定の細胞内コンパートメントに局在しています。RAB7は後期エンドソームに局在し、後期エンドサイトーシス経路において重要な役割を担うことが示されています。さらに、ヘリコバクター・ピロリの細胞毒素VacAによって誘導される細胞空胞化において、RAB7は基本的な役割を果たすことが示されている。[ 9 ]

RAB7A は、エンドリソソーム輸送の重要な調節因子として機能し、初期から後期のエンドソーム成熟、微小管マイナス端およびプラス端指向性エンドソームの移動と位置、およびさまざまなタンパク質間相互作用カスケードを介したエンドソーム-リソソーム輸送を制御します。

RAB7Aは、 SOX10とがん遺伝子MYCの調節を介したメラノソームの成熟など、いくつかの特殊なエンドソーム膜輸送の制御にも関与しています。リソソーム経路の変異は、メラノーマ細胞における腫瘍の進行を引き起こします。

組織分布

RAB7は広く発現しており、特に骨格筋で高い発現が見られ、軸索におけるシグナル伝達エンドソームの長距離逆行輸送に役割を果たしている[ 10 ]。

遺伝子

米国国立医学図書館のリンクhttp://ghr.nlm.nih.gov/gene/RAB7Aから取得

RAB7A遺伝子はヒトの第3染色体、具体的には長腕qの塩基対128,726,135から128,814,797までに位置しています。この位置は、1997年にDaviesらがPCR解析を用いてRAB7A遺伝子を第3染色体にマッピングしたマッピングによって初めて特定されました。[ 5 ] 1995年には、Barbosaらによってマウスの第9染色体にマッピングされていました。そして最終的に、 1997年にKashubaらが蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）を用いてRAB7A遺伝子を3q21にマッピングしました。[ 6 ]

RAB7aは、ヒト胎盤cDNAライブラリーをラットRab7 cDNAでスクリーニングすることによりクローニングされ、RAB7a cDNAは207アミノ酸からなるタンパク質をコードし、その配列はマウス、ラット、イヌのRab7aと99%、酵母Rab7aと61%同一であることが示された。ノーザンブロット解析を用いて、Vitelliら（1996）は、調べたすべての細胞株においてRAB7aが1.7kbおよび2.5kbの転写産物として発現していることを明らかにしたが、細胞株間でRAB7a mRNAの総量に大きな差があることを明らかにした。[ 11 ]

規制

MYCとSOX10はそれぞれ癌遺伝子依存的および系統依存的にRAB7を制御する

RAB7aのレベルと機能はメラノサイト系特異的転写因子（MITF）に依存しないと考えられていましたが、最近の研究では、 SOX10（神経外胚葉性マスターモジュレーター）とMYC（がん遺伝子）が主要な調節因子であることが示されています。Rab7aは、系特異的な配線において、それぞれSOX10とMYCによって制御されています。研究によると、RAB7aはMITFに依存しない方法、例えばSOX10またはMYCのレベル変化によって特異的にアップレギュレーションされ、特にメラノーマにおいて腫瘍の増殖に影響を与えることが示されています[14]。

アンチセンスRNAを用いた研究では、アンチセンスRNAを用いたHeLa細胞におけるRAB7遺伝子発現のダウンレギュレーションにより、チェディアック・東症候群患者の線維芽細胞に見られる表現型に類似した重度の細胞空胞化が誘発されることが報告されている。[ 12 ]

成長因子存在下では、哺乳類Rab7の成長因子阻害は、マウスプロBリンパ球細胞における栄養トランスポーター発現に影響を与えなかった。しかし、成長因子欠損細胞では、Rab7の機能を阻害することで、グルコースおよびアミノ酸トランスポータータンパク質の細胞表面からの除去が阻害された。Rab7が阻害されると、成長因子欠損細胞はミトコンドリア膜電位を維持し、成長因子非依存性かつ栄養依存性の細胞生存期間が延長した。著者らは、RAB7は細胞自律的な栄養吸収を制限することで、アポトーシス促進タンパク質として機能すると結論付けた。[ 13 ]

相互作用

RAB7AはRILP [ 14 ] [ 15 ]およびCHM [ 16 ] [ 17 ]と相互作用することが示されている。RILPはRab7とともに分解区画への輸送制御に重要な役割を果たすことが示されており、Rab7の機能を細胞骨格に結び付けている可能性がある。RILPはRab7の下流エフェクターの役割を果たしており、これら2つのタンパク質は一緒になって後期エンドサイトーシス輸送を制御する。[ 18 ]

RAB7AはGTPに結合するとルビコンと直接相互作用する。ルビコンはオートファジーを抑制する因子である。[ 19 ]

その他の重要な相互作用としては、RAC1（類似性による）、NTRK1/TRKA（類似性による）、C9orf72（類似性による）、CHM（Rabゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ複合体の基質結合サブユニット）、RILP [ 20 ] 、 PSMA7、RNF115、FYCO1 などが挙げられる。PIK3C3/VPS34-PIK3R4複合体と相互作用する。GTP結合型はOSBPL1AおよびCLN3と相互作用する。[ 21 ] Rab7Aはレトロマー複合体とも相互作用することが示されており、おそらくVps35サブユニットを介して相互作用すると考えられる。[ 22 ]

臨床的意義

RAB7は、35種類以上の腫瘍において悪性腫瘍を引き起こす可能性のある小さなGTPaseです。RAB7は、早期に誘発されるメラノーマのドライバー遺伝子であり、そのレベルによって転移リスクを決定できることが分かっています。RAB7A遺伝子は、RASがん遺伝子ファミリーに属するRABファミリー遺伝子に属します。RABファミリーに属するこれらの遺伝子は、小胞輸送に必要なタンパク質の合成に必要な指示を提供します。これらのタンパク質はGTPaseであり、 GTP分子とGDP分子によってオン/オフされるスイッチのように機能します。[ 7 ]

メラノーマ

メラノーマ細胞は、小胞輸送経路の独特な配線を反映する発達記憶を保持している。メラノーマに富むエンドリソソーム遺伝子クラスターの同定により、Rab7 はこれらの悪性腫瘍の増殖能と浸潤能を制御していることが明らかになった。真核細胞の普遍的な特徴であるリソソーム関連分解は、腫瘍の種類と病期依存的にハイジャックされる可能性がある。RAB7 が MITF 非依存的に SOX10 と MYC によって制御されているという発見は、重要な基礎的および翻訳的意味を持つ。[ 23 ] Sox10 は MITF をダウンレギュレーションするメカニズムによって阻害されないが、その一部にはBRAF変異などがあり、悪性黒色腫では比較的頻繁にみられる。このことが RAB7 の発現における発達記憶を確実にしているのかもしれない。悪性黒色腫の浸潤前線におけるRAB7のダウンレギュレーションは、上皮細胞から間葉細胞への様メカニズムによって調節されていると推測されています。このメカニズムは、転移促進性表現型に関連する転写スイッチの根底にあることが最近報告されたものです。言い換えれば、黒色腫細胞は、この悪性腫瘍を35種類以上の腫瘍から区別するリソソーム遺伝子クラスター内で同定された低分子GTPase RAB7に本質的に依存しています。ヒト細胞、臨床検体、マウスモデルを用いた解析により、RAB7は早期誘導性黒色腫のドライバーであり、そのレベルを調整することで腫瘍浸潤を促進し、最終的に転移リスクを決定できることが実証されました。重要なのは、RAB7のレベルと機能はMITFとは独立しており、代わりに神経外胚葉マスターモジュレーターSOX10とがん遺伝子MYCがRAB7aの重要な調節因子であるということです。[ 23 ]

シャルコー・マリー・トゥース 2B

シャルコー・マリー・トゥース足

シャルコー・マリー・トゥース病、遺伝性運動感覚ニューロパチー（HMSN）、腓骨筋萎縮症（PMA）としても知られています。これは遺伝的および臨床的に異質な遺伝性疾患のグループであり、顕著な感覚喪失を特徴とし、しばしば足指または足の重度の潰瘍性切断を合併し、さまざまな運動障害を引き起こします。[ 24 ] [ 25 ]低分子量GTPase Rab7をコードする遺伝子RAB7Aのミスセンス変異がCMT2Bを引き起こし、Rab7の活性を上昇させます。Rab7は普遍的に発現しており、リソソーム経路による分解に関与しています。現在、治癒不可能なこの疾患は、約2,500人に1人が罹患している最も一般的な遺伝性神経疾患の1つであり、英国では約23,000人、米国では約125,000人が罹患しています。 CMTは以前は筋ジストロフィーのサブタイプに分類されていました。[ 26 ]

参考文献

  1. ^ a b c GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000075785 – Ensembl、2017年5月
  2. ^ a b c GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000079477 – Ensembl、2017年5月
  3. ^ 「ヒトPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  4. ^ 「マウスPubMedリファレンス：」米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  5. ^ a b Davies JP, Cotter PD, Ioannou YA (1997年4月). 「ヒトRab7およびRab9 cDNA配列のクローニングとマッピング、およびRab9擬似遺伝子の同定」. Genomics . 41 (1): 131–4 . doi : 10.1006/geno.1997.4644 . PMID 9126495 . 
  6. ^ a b Kashuba VI, Gizatullin RZ, Protopopov AI, Allikmets R, Korolev S, Li J, Boldog F, Tory K, Zabarovska V, Marcsek Z, Sumegi J, Klein G, Zabarovsky ER, Kisselev L (1997年12月). 「ヒト3番染色体のNotIリンキング／ジャンピングクローン：TFRC、RAB7、HAUSP遺伝子の白血病で再配列し固形腫瘍で欠失する領域へのマッピング」FEBS Letters . 419 ( 2–3 ): 181–5 . doi : 10.1016/S0014-5793(97)01449-X . PMID 9428630. S2CID 10164824 .  
  7. ^ a b「RAB7A Genetics Home Reference」 .米国国立医学図書館. 2020年6月27日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2014年10月21日閲覧。
  8. ^ Auer-Grumbach M (2008年3月) . 「遺伝性感覚ニューロパチーI型」 . Orphanet Journal of Rare Diseases . 3 (7): 7. doi : 10.1186/1750-1172-3-7 . PMC 2311280. PMID 18348718 .  
  9. ^ 「Entrez Gene: RAB7A RAB7A、RAS がん遺伝子ファミリーのメンバー」。
  10. ^バーホーベン K、デ・ヨンヘ P、コーエン K、フェルポールテン N、アウアー・グルムバッハ M、クォン JM、フィッツパトリック D、シュメディング E、デ・フライント E、ジェイコブス A、ファン・ガーウェン V、ワーグナー K、ハルトゥング HP、ティマーマン V (2003 年 3 月)。「小型GTPアーゼ後期エンドソームタンパク質RAB7の変異は、シャルコー・マリー・トゥース2B型神経障害を引き起こす」。アメリカ人類遺伝学ジャーナル。72 (3): 722–727。土井: 10.1086/367847。PMC 1180247。PMID 12545426。  
  11. ^ Vitelli R, Chiariello M, Lattero D, Bruni CB, Bucci C (1996年12月). 「ヒトRab7 GTP-ase相補性デオキシリボ核酸の分子クローニングと発現解析」.生化学および生物理学的研究通信. 229 (3): 887– 890. doi : 10.1006/bbrc.1996.1897 . PMID 8954989 . 
  12. ^ Davies JP, Cotter PD, Ioannou YA (1997年4月). 「ヒトRab7およびRab9 cDNA配列のクローニングとマッピング、およびRab9擬似遺伝子の同定」. Genomics . 41 (1): 131– 134. doi : 10.1006/geno.1997.4644 . PMID 9126495 . 
  13. ^ Edinger AL, Cinalli RM, Thompson CB (2003年10月). 「Rab7は細胞自律的な栄養トランスポーターの発現を阻害することで、成長因子非依存性の生存を阻害する」 . Developmental Cell . 5 (4): 571–82 . doi : 10.1016/s1534-5807(03)00291-0 . PMID 14536059 . 
  14. ^ Cantalupo G, Alifano P, Roberti V, Bruni CB, Bucci C (2001年2月). 「Rab相互作用リソソームタンパク質（RILP）：リソソームへの輸送に必要なRab7エフェクター」 . The EMBO Journal . 20 (4): 683–93 . doi : 10.1093/ emboj /20.4.683 . PMC 145419. PMID 11179213 .  
  15. ^ Caplan S, Hartnell LM, Aguilar RC, Naslavsky N, Bonifacino JS (2001年7月). 「ヒトVam6pはin vivoでリソソームのクラスター化と融合を促進する」 . The Journal of Cell Biology . 154 (1): 109–22 . doi : 10.1083/jcb.200102142 . PMC 2196876. PMID 11448994 .  
  16. ^ Rak A, Pylypenko O, Niculae A, Goody RS, Alexandrov K (2003年1月). 「Rabエスコートタンパク質1と複合体を形成したモノプレニル化Rab7 GTPaseの結晶化および予備的X線回折分析」. Journal of Structural Biology . 141 (1): 93–5 . doi : 10.1016/S1047-8477(02)00634-2 . PMID 12576024 . 
  17. ^ Alexandrov K, Simon I, Iakovenko A, Holz B, Goody RS, Scheidig AJ (1998年4月). 「REP-1におけるRab7 x GDPとRab7 x GTPの適度な識別は、解離速度の桁違いに起因する」 . FEBS Letters . 425 (3): 460–4 . doi : 10.1016/S0014-5793(98)00290-7 . PMID 9563513. S2CID 39125409 .  
  18. ^ Wu M, Wang T, Loh E, Hong W, Song H (2005年4月). 「低分子GTPase Rab7によるRILPリクルートメントの構造的基盤」 . The EMBO Journal . 24 (8): 1491– 1501. doi : 10.1038/sj.emboj.7600643 . PMC 1142575. PMID 15933719 .  
  19. ^ Bhargava, Hersh K.; Tabata, Keisuke; Byck, Jordan M.; Hamasaki, Maho; Farrell, Daniel P.; Anishchenko, Ivan; DiMaio, Frank; Im, Young Jun; Yoshimori, Tamotsu; Hurley, James H. (2020-07-21). 「ヒトRubicon-Rab7複合体によるオートファジー阻害の構造的基盤」 . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 117 (29): 17003– 17010. Bibcode : 2020PNAS..11717003B . doi : 10.1073/pnas.2008030117 . ISSN 1091-6490 . PMC 7382272 . PMID 32632011。   
  20. ^ Wang T, Wong KK, Hong W (2004年2月). 「RILPの特異な領域は、リソソーム形態の制御とRab7およびRab34との相互作用において、RILPを関連タンパク質と区別する」 . Molecular Biology of the Cell . 15 (2): 815– 826. doi : 10.1091/mbc.E03-06-0413 . PMC 329395. PMID 14668488 .  
  21. ^ Uusi-Rauva K, Kyttälä A, van der Kant R, Vesa J, Tanhuanpää K, Neefjes J, Olkkonen VM, Jalanko A (2012年6月). 「神経細胞セロイドリポフスチン症タンパク質CLN3はモータータンパク質と相互作用し、後期エンドソームコンパートメントの位置を変化させる」 . Cellular and Molecular Life Sciences . 69 (12): 2075– 2089. doi : 10.1007/s00018-011-0913-1 . PMC 11114557. PMID 22261744. S2CID 5733226 .   
  22. ^ Rojas R, van Vlijmen T, Mardones GA, Prabhu Y, Rojas AL, Mohammed S, Heck AJ, Raposo G, van der Sluijs P, Bonifacino JS (2008年11月). 「Rab5とRab7の連続作用によるエンドソームへのレトロマーリクルートメントの制御」 . The Journal of Cell Biology . 183 (3): 513–26 . doi : 10.1083/jcb.200804048 . PMC 2575791. PMID 18981234 .  
  23. ^ a bアロンソ＝クルベロ D、リベイロ＝ファルケンバッハ E、ペレス＝ギハーロ E、シフダロス M、カラス P、オステルロー L、メギアス D、カニョン E、カルボ TG、オルメダ D、ゴメス＝ロペス G、グラニャ O、サンチェス＝アレバロ ロボ VJ、ピサーノ DG、ワンHW、オルティス・ロメロ P、トルモ D、フック K、ロドリゲス・ペラルト JL、ジョイス JA、ソエンガス MS (2014 年 7 月)。「RAB7 は、エンドリソソーム経路の系統特異的な配線を利用することで黒色腫の進行を制御します。 」がん細胞。26 (1): 61– 76. doi : 10.1016/j.ccr.2014.04.030 . PMID 24981740 . 
  24. ^ 「シャルコー・マリー・トゥース病の理学療法とリハビリテーション」Medscape . 2014年11月4日閲覧。
  25. ^ Krajewski KM, Lewis RA, Fuerst DR, Turansky C, Hinderer SR, Garbern J, Kamholz J, Shy ME (2000年7月). 「シャルコー・マリー・トゥース病1A型における神経機能障害と軸索変性」. Brain . 123 (7): 1516–27 . doi : 10.1093/brain/123.7.1516 . PMID 10869062 . 
  26. ^ Janssens K, Goethals S, Atkinson D, Ermanoska B, Fransen E, Jordanova A, Auer-Grumbach M, Asselbergh B, Timmerman V (2014年5月). 「ヒトRab7変異はショウジョウバエにおけるシャルコー・マリー・トゥース神経障害2B型の特徴を模倣する」. Neurobiology of Disease . 65 : 211–9 . doi : 10.1016/j.nbd.2014.01.021 . PMID 24521780. S2CID 140204654 .  
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