RO5203648

RO5203648
臨床データ
その他の名前RO-5203648
薬物クラス微量アミン関連受容体1（TAAR1）部分作動薬
識別子
  • (4 S )-4-(3,4-ジクロロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-2-アミン
CAS番号
  • 1043491-54-8
PubChem CID
  • 24966113
ケムスパイダー
  • 34959808
チェムブル
  • ChEMBL3680154
化学および物理データ
式C 9 H 8 Cl 2 N 2 O
モル質量231.08  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
  • インタラクティブ画像
  • C1[C@@H](N=C(O1)N)C2=CC(=C(C=C2)Cl)Cl
  • InChI=1S/C9H8Cl2N2O/c10-6-2-1-5(3-7(6)11)8-4-14-9(12)13-8/h1-3,8H,4H2,(H2,12,13)​​/t8-/m1/s1
  • キー:HGGPGNSCBBAGJN-MRVPVSSYSA-N

RO5203648は、微量アミン関連受容体1（TAAR1）部分作動薬である。[1] [2] [3]これは、げっ歯類および霊長類のTAAR1の両方に対して強力かつ選択性の高い部分作動薬である。 [2] [3]この薬は、コカインやメタンフェタミンなどの精神刺激薬の効果を抑制します。[1] [2]また、抗うつ薬様、抗精神病薬様、抗中毒性効果など、他のさまざまな行動効果も生成します。[1] [2] [4] RO5203648の研究により、薬物中毒の治療薬としてのTAAR1作動薬への関心が高まっています。[1] RO5203648自体は、ヒトでの薬物動態が期待されていなかったため、医療用途向けに開発されませんでした。[3]

薬理学

薬力学

アクション

RO5203648は、マウス、ラット、カニクイザル、ヒトのTAAR1に高い親和性（Ki = 0.5～6.8  nM）で結合する。[1] [2]すべての種において強力な 部分アゴニストである（ EC 50ツールチップの半最大有効濃度TAAR1に対する選択性は、内因性TAAR1作動薬β-フェネチルアミンおよびチラミン、ならびにTAAR1完全作動薬RO5166017と比較して48～73%であった（＝4.0～31  nM）。[ 1] [2] [3] RO5203648はTAAR1に対して高い選択性を示し、マウスTAAR1に対して149の他の標的よりも130倍以上の選択性を示した。[2] [3] 

異なる種のTAAR1におけるRO5203648 [2] [3] [1]
種親和性（K i、nM）EC 50ツールチップの半最大有効濃度(nM)Emax​ツールチップの最大効能（％）
ねずみ0.52.1～4.048～71%
ねずみ1.06.859%
猿2.63169%
人間6.83073%

効果

RO5203648 は、生体外でマウス脳切片中の腹側被蓋野（VTA）ドーパミン作動性 ニューロンと背側縫線核（DRN）セロトニン作動性ニューロンの発火率を増加させることがわかっている。[1] [5] [2]これは、発火率を抑制するTAAR1完全作動薬RO5166017とは対照的であるが、発火率を劇的に増加させる TAAR1拮抗薬EPPTBとは類似している。[1] [5] [2] RO5203648 は TAAR1ノックアウトマウスのニューロンではこれらの効果を示さなかったことから、その作用は TAAR1 との相互作用によって媒介されていることが示唆される。[2] RO5203648単独では、生体外でのラット側坐核（NAc）スライスにおける電気的に誘発されるドーパミン放出または再取り込み（タウで測定）には影響を及ぼさない。[5] [6]逆に、RO5203648は、コカインのドーパミン再取り込み阻害には影響を及ぼさずに、このシステムでコカイン誘発性ドーパミン上昇を阻害した。[1] [5] [6]そのため、コカインのドーパミン作動薬作用の阻害は、ドーパミントランスポーター（DAT）相互作用とは無関係である可能性が高い。[1] [6] RO5203648は、生体外でのラット線条体シナプトソームにおけるメタンフェタミン誘発性ドーパミン流出または再取り込み阻害には影響を及ぼさなかった。[7] [8] [4]しかし、RO5203648はげっ歯類の生体内でのメタンフェタミン誘発性NAcにおけるドーパミン上昇を鈍化させ、遅延させた。[5] [4]したがって、コカインと同様に、RO5203648によるメタンフェタミンの作用の調節はDAT相互作用とは無関係であると思われる。[7] [5] [4]

いくつかの試験管内研究では、アンフェタミンおよびβ-フェネチルアミンによるTAAR1作動薬が、これらの薬剤によるモノアミン放出および再取り込み阻害の誘導を媒介する可能性が示唆されている。 [9] [10] [11] [12] [13] [14] [14]しかし、その後の研究では、同様の条件下でこれらの結果を再現できなかった。[7]さらに、前述のように、RO5203648は、試験管内シナプトソームにおけるメタンフェタミン誘発性ドーパミン放出および再取り込み阻害に影響を与えなかった。[7] [8] [5] [4]アンフェタミンのドーパミン上昇および精神刺激薬様効果は、TAAR1ノックアウトマウスにおいて、生体内で維持されるだけでなく、実際に増強される。[9] [8] [15] [16]アンフェタミンとTAAR1作動薬および拮抗薬の併用、ならびにTAAR1過剰発現についても、生体内での一致した知見が得られている。[8]アンフェタミン、メタンフェタミン、 MDMAなどのアンフェタミンによるTAAR1作動作用は、それらのモノアミン作動性効果を自己阻害すると思われる。[17] [18] [19]逆に、ほとんどのカチノンはTAAR1作動作用を欠いており、これがアンフェタミンと比較して効果を増強する可能性がある。[18] [20]

RO5203648は基礎的な運動には有意な影響を与えない。[2]逆に、この薬はマウスとラットにおいて用量依存的にコカイン誘発性運動亢進を抑制することがわかっているが、ラットでは高用量でデキストロアンフェタミン誘発性運動亢進を抑制したのみで、マウスのデキストロアンフェタミン誘発性運動亢進には影響を与えなかった。[1] [21] [5] [2] RO5203648はメタンフェタミン誘発性の初期の運動亢進を減少させたが、後期の運動亢進を増強させた。[1] [4] RO5203648とメタンフェタミンを慢性投与すると、RO5203648は用量依存的かつ徐々にメタンフェタミン誘発性運動亢進を減少させた。[1] [4] RO5166017やRO5256390などのTAAR1完全作動薬も精神刺激薬誘発性運動亢進を抑制[21] RO5203648は、ハロペリドールやオランザピンなどの抗精神病薬と同様に、ドーパミントランスポーター（DAT）ノックアウトマウスの新しい環境下での自発的な活動亢進を抑制した。[2] [22] RO5203648はまた、 NMDA受容体拮抗薬L-687,414によって誘発される、またはNMDA受容体機能低下遺伝子改変マウスで誘発される運動亢進を抑制することもわかっている。[1] [2] RO5203648のドーパミン亢進およびグルタミン酸低下を介した運動亢進に対する効果は、TAAR1完全作動薬RO5166017の効果と同様である。[21] [2]

この薬は動物において、抗カタレプシー作用、認知促進作用、抗精神病薬様作用、抗うつ薬様作用、抗不安薬様作用、抗中毒作用、覚醒促進作用を示した。 [2] [3] [1] [6] [23] RO5203648 は TAAR1 完全作動薬RO5256390と同様に、コカインやメタンフェタミンの自己投与を抑制することが分かっており、それによっておそらく報酬作用や強化作用も抑制すると考えられる。[1] [5] [23] RO5203648 はメタンフェタミン誘発性運動感作も阻害したが、最高用量ではメタンフェタミンと交差感作を起こした。[5] [4] RO5203648 自体は動物において自己投与されないため、それ自身には強化作用や誤用責任がないと考えられる。 [21] [4]

薬物動態学

RO5203648は、マウス、ラット、サルにおいて経口および静脈内投与で良好な薬物動態を示した。 [2]しかし、 in vitroではヒト肝細胞で非常に急速に代謝されることが判明した。[3]

化学

化学構造的には、RO5203648は2-アミノオキサゾリン誘導体である。[3] [24]このグループには、準完全作動薬RO5166017、完全作動薬RO5256390、部分作動薬RO5263397など、他の多くの選択的TAAR1リガンドも含まれる。[3] RO5203648は、モノアミン放出薬や精神刺激薬であるアミノレックスやクロミノレックスと構造的に非常に密接に関連している。[24]

歴史

RO5203648は2012年に初めて記載されました。[2]これは開発された最初の選択的TAAR1部分作動薬でした。 [1] [2] [3]この薬は、最初のTAAR1拮抗薬 EPPTBと最初のTAAR1完全作動薬 RO5166017に続くものでした。[2]ヒトでの臨床使用の可能性について調査中でしたが、in vitroで非常に速いヒト代謝 の兆候が示されました。[3]その結果、開発から選択されなくなり、代わりにTAAR1部分作動薬RO5263397などの他の化合物が追求されました。[3]

参照

  • RO5073012 – TAAR1弱部分作動薬
  • RO5166017 – TAAR1部分作動薬または完全作動薬
  • RO5256390 – TAAR1部分作動薬または完全作動薬
  • RO5263397 – TAAR1部分作動薬
  • EPPTB – ​​TAAR1拮抗薬/逆作動薬

参考文献

  1. ^ abcdefghijklmnopqr Wu R, Li JX (2021年12月). 「物質使用障害の管理における微量アミン関連受容体1（TAAR1）に対するリガンドの可能性」. CNS Drugs . 35 (12): 1239– 1248. doi :10.1007/s40263-021-00871-4. PMC 8787759.  PMID 34766253  .
  2. ^ abcdefghijklmnopqrstu Revel FG, Moreau JL, Gainetdinov RR, Ferragud A, Velázquez-Sánchez C, Sotnikova TD, et al. (2012年12月). 「微量アミン関連受容体1の部分作動薬が神経精神医学治療の新たなパラダイムを明らかにする」Biol Psychiatry . 72 (11): 934– 942. doi :10.1016/j.biopsych.2012.05.014. PMID  22705041.コカインやd-アンフェタミンなどの精神刺激薬は、DAトランスポーター（DAT）と相互作用して細胞外DA濃度を上昇させる。げっ歯類では、これが過剰な[自発運動（LMA）]につながります（図2A、B、補足1の図S3A、B）。この反転は、薬物の潜在的な抗精神病薬としての活性を予測するために使用できます（22）。経口投与されたRO5203648は、コカインを投与されたラットとマウスの両方で過剰自発運動を減少させました（図2A、B）が、マウスでは最高用量（10 mg/kg）では減少しませんでした。RO5203648は、ラットで高用量（30 mg/kg）でd-アンフェタミン誘発性過剰自発運動を半分に減少させましたが、マウスでは試験した用量で効果はありませんでした（補足1の図S3A、B）。
  3. ^ abcdefghijklm Galley G, Beurier A, Décoret G, Goergler A, Hutter R, Mohr S, et al. (2016年2月). 「2-アミノオキサゾリンの発見と特性評価：高効力、選択性、経口活性を有するTAAR1作動薬として」ACS Med Chem Lett . 7 (2): 192– 197. doi :10.1021/acsmedchemlett.5b00449. PMC 4753552. PMID 26985297  . 
  4. ^ abcdefghi Cotter R, Pei Y, Mus L, Harmeier A, Gainetdinov RR, Hoener MC, et al. (2015). 「微量アミン関連受容体1はメタンフェタミンの神経化学的および行動的効果を調節する」. Front Neurosci . 9 : 39. doi : 10.3389/fnins.2015.00039 . PMC 4327507 . PMID  25762894.シナプトソーム標本において、RO5203648はMETH誘発性線条体DA放出およびDA取り込み阻害に影響を与えなかったことから、RO5203648によるMETHの行動的効果の調節は、DATにおける直接的な局所的作用に依存している可能性は低いことが示唆される。前述のとおり、生体内微小透析データでは、RO5203648 処理後に METH 誘発性 DA オーバーフローが一時的ではあるが有意に減少することが明らかになりました。 
  5. ^ abcdefghij Pei Y, Asif-Malik A, Canales JJ (2016). 「微量アミンと微量アミン関連受容体1：薬理学、神経化学、そして臨床的意義」. Front Neurosci . 10 : 148. doi : 10.3389/fnins.2016.00148 . PMC 4820462 . PMID  27092049 。[...] 選択的 TAAR1 完全作動薬 RO5166017 および RO5256390 が VTA の DA ニューロンおよび背側縫線核の 5-HT ニューロンの発火頻度を低下させたのに対し、部分作動薬 RO5203648 および RO5263397 はこれらの同じニューロンの発火頻度を高め、[...] 部分作動薬 RO5203648 は、in vitro でコカイン誘発性の DA オーバーフローを防ぎ (Pei et al., 2014)、in vivo でメタンフェタミン誘発性の NAc の DA 蓄積を一時的に減弱させました (Cotter et al., 2015)。ただし、基礎条件下では VTA の DA ニューロンの発火頻度は上昇させました。 [...] Revelらは、部分作動薬RO5203648がラットのコカイン誘発性運動活動および自己投与を減少させるという初めてのエビデンスを示した（Revel et al., 2012b）。その後の研究で、部分作動薬RO5203648と完全作動薬RO5256390は、コカイン自己投与の用量反応曲線を下方にシフトさせ、コカイン誘発性のICSS閾値の低下を阻害することが明らかになった（Pei et al., 2015）。これは、TAAR1の部分的または完全な活性化がコカインの強化特性を阻害することを示唆している。 [...] メタンフェタミンの場合、部分作動薬RO5203648とRO5263397は、メタンフェタミン誘発性の行動感作と自己投与を減少させた（Jing et al., 2014; Cotter et al., 2015）。 [...] 漸進的比率強化スケジュールを用いたところ、部分作動薬RO5203648はコカイン自己投与のブレークポイントを低下させたものの、食物に対する反応を増強させた（Pei et al., 2014）。[...] TAAR1活性化が運動刺激効果を低下させるメカニズムは十分に解明されていないものの、高速スキャンサイクリックボルタンメトリーを用いた測定により、部分作動薬RO5203648によるTAAR1活性化は、DA取り込み速度に影響を与えることなく、NAcにおけるコカインによるDA伝達の増強を阻害することを我々は以前に示しました。これは、TAAR1作動薬が、DA取り込みへの直接的な干渉以外のメカニズムによって、コカイン刺激によるDAオーバーフローを減弱させたことを示唆しています（Pei et al., 2014）。 
  6. ^ abcd Pei Y, Lee J, Leo D, Gainetdinov RR, Hoener MC, Canales JJ (2014年9月). 「微量アミン関連受容体1の活性化はコカイン探索への再発を防ぐ」Neuropsychopharmacology . 39 (10): 2299– 2308. doi :10.1038/npp.2014.88. PMC 4138750 . PMID  24722355。TAAR1部分作動薬[RO5203648 (1 μM)]単独では、DA流出量（107±21%、p>0.05、投与前値と比較）やタウ濃度（106±14%、投与前レベルと比較、p>0.05）に有意な影響を及ぼさなかったことから、DAの放出と取り込みはTAAR1部分作動薬の影響を受けないことが示唆される。しかし、RO5203648とコカインの併用は、コカイン誘発性DA流出量を有意に減少させたが（95±9%、コカイン誘発レベルと比較、p<0.05）、DA取り込みのタウ濃度に対するコカインの影響は変化しなかった（タウ; 150±13%、投与前レベルと比較、p<0.05、コカイン誘発レベルと比較、p<0.05）（図3bおよびc）。 [...] 側坐核におけるDAオーバーフローの神経化学的測定により、RO5203648はDA取り込み速度に有意な変化を与えることなく、コカイン誘発性DA蓄積を減少させる能力を示した。[...] 側坐核のスライス標本において高速サイクリングボルタンメトリーを用いて、RO5203648がコカイン刺激によるDA伝達を調節する能力を評価した。予測通り、RO5203648は側坐核におけるコカイン誘発性DAオーバーフローを減少させた。しかし、RO5203648はコカイン存在下でのDA取り込みのタウ測定には有意な影響を与えなかった。このことから、コカインのDAレベルへの影響に対するTAAR1の調節は、DATへの直接的な作用とは独立している可能性が高いことが示唆される。 [...] コカインのDA取り込み阻害活性はRO5203648前処理の影響を受けないと思われるため、TAAR1活性化によってDA放出動態が低下し、コカインによるDATの阻害から生じる細胞外DAの蓄積が減少する可能性があります。 
  7. ^ abcd Miner NB, Phillips TJ, Janowsky A (2019年10月). 「微量アミン関連受容体1によるメタンフェタミン誘発性神経毒性の制御における生体アミントランスポーターの役割」. J Pharmacol Exp Ther . 371 (1): 36– 44. doi :10.1124/jpet.119.258970. PMC 6750185. PMID 31320495.  XieとMiller (2009)の結果を同様のin vitro条件下で再現することはできなかった（図3）。MAによる[3H]DA取り込み阻害のIC50値は、Taar1 WTマウスとKOマウスのシナプトソーム間で差はなかった。 [...] 我々の結果は、TAAR1がDATを調節するという以前の仮説（Xie and Miller, 2007, 2009; Xie et al., 2008b）を支持するものではない。なぜなら、上記の条件下では相互作用の証拠がなかったからである。最近の報告は、DATはTAAR1の影響を受けないという我々の研究結果を裏付けている。MAとTAAR1部分作動薬RO523648を併用しても、ラットの線条体シナプトソームにおける[3H]DAの取り込みと放出は変化しなかった（Cotter et al., 2015）。[...] 相互作用が見られないことから、DATはMA誘発性神経毒性に対するTAAR1の調節におけるメディエーターである可能性は低い。[...] TAAR1の活性化は、in vitroにおいてMAによるDAT機能またはDAT発現の障害を調節しなかった。 TAAR1 の活性化によってシナプトソーム全体の DAT の機能や発現は変化しなかったため [...]、これらの結果は TAAR1 が細胞膜上のこれらのトランスポーターと相互作用しないことを示しています [...] 
  8. ^ abcd Liu J, Wu R, Li JX (2020年3月). 「TAAR1と精神刺激薬依存症」. Cell Mol Neurobiol . 40 (2): 229– 238. doi :10.1007/s10571-020-00792-8. PMC 7845786. PMID  31974906 . 
  9. ^ ab Miller GM (2011年1月). 「モノアミントランスポーターの機能制御とドーパミン作動性における微量アミン関連受容体1の新たな役割」. J Neurochem . 116 (2): 164– 176. doi :10.1111/j.1471-4159.2010.07109.x. PMC 3005101. PMID 21073468  . 
  10. ^ Grandy DK, Miller GM, Li JX (2016年2月). 「「依存症からの脱却」―アラモは新たな革命の証人：2015年行動・生物学・化学会議全体シンポジウムの概要」. Drug Alcohol Depend . 159 : 9–16 . doi :10.1016/j.drugalcdep.2015.11.014. PMC 4724540. PMID 26644139  . 
  11. ^ Xie Z, Miller GM (2007年4月). 「微量アミン関連受容体1はドーパミントランスポーターの調節因子である」. J Pharmacol Exp Ther . 321 (1): 128– 136. doi :10.1124/jpet.106.117382. PMID  17234899.
  12. ^ Xie Z, Miller GM (2009年7月). 「脳内ドーパミントランスポーター調節におけるメタンフェタミン作用の受容体メカニズム」. J Pharmacol Exp Ther . 330 (1): 316– 325. doi :10.1124/jpet.109.153775. PMC 2700171. PMID 19364908  . 
  13. ^ Xie Z, Miller GM (2008年5月). 「β-フェニルエチルアミンは微量アミン関連受容体1を介してモノアミントランスポーターの機能を変化させる：脳における微量アミンの調節的役割への示唆」J Pharmacol Exp Ther . 325 (2): 617– 628. doi :10.1124/jpet.107.134247. PMID  18182557.
  14. ^ ab Miller GM, Xie Z (2010). 「微量アミン関連受容体1はメタンフェタミンのモノアミントランスポーター機能への効果を媒介する」. The FASEB Journal . 24 (S1). doi : 10.1096/fasebj.24.1_supplement.578.5 . ISSN  0892-6638.
  15. ^ Lindemann L, Meyer CA, Jeanneau K, Bradaia A, Ozmen L, Bluethmann H, et al. (2008年3月). 「微量アミン関連受容体1はドーパミン作動性活性を調節する」. J Pharmacol Exp Ther . 324 (3): 948– 956. doi :10.1124/jpet.107.132647. PMID  18083911.
  16. ^ Achat-Mendes C, Lynch LJ, Sullivan KA, Vallender EJ, Miller GM (2012年4月). 「微量アミン関連受容体1を欠損したトランスジェニックマウスにおけるメタンフェタミン誘発行動の増強」Pharmacol Biochem Behav . 101 (2): 201– 207. doi :10.1016/j.pbb.2011.10.025. PMC 3288391. PMID 22079347  . 
  17. ^ Espinoza S, Gainetdinov RR (2014). 「TAAR1の神経機能と新たな薬理学」.味覚と嗅覚. 医薬化学の話題. 第23巻. 出版社: Springer International Publishing. pp.  175– 194. doi :10.1007/7355_2014_78. ISBN 978-3-319-48925-4興味深いことに、TAAR1を活性化するために必要なアンフェタミン濃度は、薬物乱用者で認められた濃度と一致している[3, 51, 52]。したがって、アンフェタミンによって引き起こされる効果の一部はTAAR1を介している可能性が高い。実際、マウスを用いた研究では、MDMAの効果が部分的にTAAR1を介していることが示されており、これはMDMAが自身の神経化学的および機能的作用を自己阻害するという意味である[46]。この研究や他の研究（別項参照）に基づき、TAAR1は報酬機構において役割を果たし、TAAR1に対するアンフェタミンの作用はドーパミン神経伝達を介して媒介される既知の行動的および神経化学的効果を打ち消す可能性が示唆されている。
  18. ^ ab Kuropka P, Zawadzki M, Szpot P (2023年5月). 「合成カチノンの神経薬理学に関する叙述的レビュー：古典的乱用薬物の一般的な代替薬」. Hum Psychopharmacol . 38 (3) e2866. doi :10.1002/hup.2866. PMID  36866677. [合成カチノン（SC）]をアンフェタミンと区別するもう一つの特徴は、微量アミン関連受容体1（TAAR1）との相互作用が無視できるほど小さいことです。この受容体が活性化されると、ドーパミン作動性ニューロンの活動が低下し、それによって精神刺激効果と依存性が低下します（Miller, 2011; Simmler et al., 2016）。アンフェタミンはこの受容体の強力なアゴニストであるため、刺激効果を自己抑制する傾向があります。対照的に、SC は TAAR1 に対してほとんど活性を示しません (Kolaczynska et al., 2021; Rickli et al., 2015; Simmler et al., 2014, 2016)。
  19. ^ Di Cara B, Maggio R, Aloisi G, Rivet JM, Lundius EG, Yoshitake T, et al. (2011年11月). 「微量アミン1受容体の遺伝子欠失は、エクスタシー（MDMA）の作用を自己阻害する役割を明らかにする」J Neurosci . 31 (47): 16928– 16940. doi :10.1523/JNEUROSCI.2502-11.2011. PMC 6623861. PMID 22114263  . 
  20. ^ Simmler LD, Buchy D, Chaboz S, Hoener MC, Liechti ME (2016年4月). 「ラット、マウス、およびヒトの微量アミン関連受容体1における精神活性物質のin vitro特性評価」(PDF) . J Pharmacol Exp Ther . 357 (1): 134– 144. doi :10.1124/jpet.115.229765. PMID  26791601. 2025年5月9日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2025年5月9日閲覧。{{cite journal}}: CS1 maint: bot: 元のURLステータス不明（リンク）
  21. ^ abcd Liu JF, Li JX (2018). 「TAAR1と依存症：氷山の一角を超えて」. Front Pharmacol . 9 : 279. doi : 10.3389/fphar.2018.00279 . PMC 5881156. PMID  29636691. RO5203648単独では、METHを自己投与するラットにおいて、代替法を用いた自己投与行動を維持できなかったことから、RO5203648自体には強化効果がないことが示唆された（Cotter et al., 2015）。[...] TAAR1部分作動薬RO5203648は、用量依存的にコカイン誘発性運動亢進およびコカイン自己投与を減少させた（Revel et al., 2012a）。[...] Pei et al.また、部分TAAR1アゴニストRO5203648と完全アゴニストRO5256390は、コカインの自己投与とコカイン探索行動を減少させることも示しました（Pei et al., 2014, 2015）。[...] Cotter et al.は、選択的TAAR1部分アゴニストRO5203648が、in vivoでNAcにおけるMETH誘発性細胞外ドパミンレベル上昇を阻害することを示しました（Cotter et al., 2015）。しかし、RO5203648は、in vitroでは線条体シナプトソームにおけるMETHを介したDA流出および再取り込みの阻害には影響を及ぼしませんでした。in vivoデータとin vitro結果が常に一致するとは限らないことを考慮すると、これらの結果は、ある程度、NAcのTAAR1はMETH誘発性神経化学的変化および行動に関与しているが、背側線条体のTAAR1は関与していないことを示唆している可能性があります。別の研究では、RO5203648がNAcにおけるコカイン誘発性DAオーバーフローを阻害することが実証されました（Pei et al., 2014）。興味深いことに、RO5203648はDAのクリアランスには変化を及ぼさなかったことから、TAAR1はDATとの相互作用以外のメカニズムによってコカイン誘発性DAオーバーフローを制御していることが示唆されました（Pei et al., 2014）。 
  22. ^ Leo D, Sukhanov I, Zoratto F, Illiano P, Caffino L, Sanna F, 他 (2018年2月). 「ドーパミントランスポーターノックアウトラットにおける顕著な多動性、認知機能障害、およびBDNF調節異常」. J Neurosci . 38 (8): 1959– 1972. doi :10.1523/JNEUROSCI.1931-17.2018. PMC 5824739. PMID  29348190 . 
  23. ^ ab Pei Y, Mortas P, Hoener MC, Canales JJ (2015年12月). 「微量アミン関連受容体1の選択的活性化はコカインの強化効果を低下させ、コカイン誘発性の脳報酬閾値の変化を抑制する」Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry . 63 : 70– 75. doi :10.1016/j.pnpbp.2015.05.014. PMID  26048337.
  24. ^ ab "(S)-4-(3,4-ジクロロフェニル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-アミン". PubChem . 2024年12月18日閲覧。


「https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=RO5203648&oldid=1314770187」より取得