RBFOX1

RBFOX1
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスRBFOX1、2BP1、A2BP1、FOX-1、FOX1、HRNBP1、RNA結合タンパク質、fox-1ホモログ1、RNA結合fox-1ホモログ1
外部IDオミム: 605104 ; MGI : 1926224 ;ホモロジーン: 69339 ;ジーンカード：RBFOX1 ; OMA : RBFOX1 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

54715

268859

アンサンブル

ENSG00000078328

ENSMUSG00000008658

ユニプロット

Q9NWB1

Q9JJ43

RefSeq (mRNA)
RefSeq（タンパク質）
場所（UCSC）16章: 5.24 – 7.71 Mb16章: 5.89 – 7.41 MB
PubMed検索[ 3 ][ 4 ]
ウィキデータ
人間の表示/編集マウスの表示/編集

Fox-1ホモログAは、アタキシン2結合タンパク質1（A2BP1）、ヘキサリボヌクレオチド結合タンパク質1（HRNBP1）、RNA結合タンパク質、fox-1ホモログ（Rbfox1）としても知られ、ヒトではRBFOX1遺伝子によってコードされるタンパク質である。[ 5 ]

発見

RBFOX1遺伝子は、線虫（ Caenorhabditis elegans）、ショウジョウバエ（Drosophila melanogaster）、ゼブラフィッシュ（Danio rerio ）において、発生学と発生学の分野を起源として初めて研究されました。RBFOX1の命名法の由来は、線虫における性分化研究において、この遺伝子が「Feminizing locus On X」（Fox-1）と命名されたことに由来します。これは、染色体X:A比の増加を引き起こす致死的なスプライシングイベントを指し、XO雄を雌化させます。ショウジョウバエでは、この遺伝子はCG3206として知られており、RNA結合タンパク質をコードし、Notchシグナル伝達の影響を受け、翅発生期に翅原基の非D/V（背腹）細胞と関連することが知られています。遺伝子名の「RB」は、コードされているタンパク質のRNA結合（RB）特性に由来しています。ゼブラフィッシュにおいて、rbfox遺伝子は心臓と骨格筋の発達に必須であることが同定され、モルファントにおいてそれぞれ心拍数の低下と麻痺を引き起こします。ヒトにおけるRBFOX1の発見は、Rbfox1とアタキシン-2の相互作用によるものであり、そのためA2BP1（またはアタキシン-2結合タンパク質-1）という別名が付けられています。[ 6 ]

構造

RBFOX1は16番染色体上に位置し、30個のエクソンから構成されています。Rbfox1タンパク質は397個のアミノ酸（AA）から構成され、分子量は42,784 Daです。タンパク質の標準的なフォールディング構造は、3つのβシートと2つのαヘリックスで構成されています。Rbfox1タンパク質の局在は、RBFOXタンパク質を介した選択的スプライシングによって決定されます。エクソン19が含まれる場合、Rbfox1は細胞質に局在しますが、エクソン19が除外される場合、Rbfox1は核内に局在します。

ショウジョウバエとヒトのRbfoxタンパク質ドメイン。LCD-低複雑性配列ドメイン。RRM-RNA認識モチーフ[ 7 ]

Rbfox1 には選択的スプライシングにより5 つのアイソフォームが存在します。標準的なバリアントであるアイソフォーム 1 はガンマとも呼ばれます。この RBFOX1 転写産物の配列には 3 つの保存されたドメインが含まれます。これらのドメインのうち臨床的に最も関連があるのは、137-212 の間に位置する RNA 認識モチーフ ( RRM ) です。このドメインは、Rbfox1 タンパク質の RNA 結合という重要な特性を可能にします。RBFOX1 のもう 1 つの保存されたドメインは、カルシトニン遺伝子関連ペプチド制御因子C 末端です。RBFOX1 の C 末端は 273-363 の間に位置し、その名前が示すように、カルシトニン遺伝子関連ペプチドを制御します。RBFOX1 の 3 つ目の保存されたドメインは、ELAV/HuD ファミリーのスプライシング因子です。HUD はヒト腫瘍随伴性脳脊髄炎抗原D であり、ELAV はショウジョウバエ胎児致死異常視覚タンパク質です。 ELAV様スプライシング因子は、ヒトではHuB（ELAV様タンパク質2）、HuC（ELAV様タンパク質3、傍腫瘍性小脳変性症関連抗原）、HuR（ELAV様タンパク質1）としても知られています。このスーパーファミリードメインには3つのRRMが含まれており、25～208番の間に位置します。[ 8 ]

一塩基多型（SNP）
SNP 対立遺伝子 AAの変更 タイプ 位置 関連疾患 参照
一般 rs147023054 C>T イントロン変異 [ 9 ]
rs372761949 一般会計 V180M ミスセンス変異 [ 9 ]
rs974157467 ACTGCCG/A インフレーム削除 [ 9 ]
rs145873257 一般会計 G353S ミスセンス変異 [ 9 ]
rs2093621567 CA/C フレームシフト変異 [ 9 ]
疾患関連 rs12921846 A>T イントロン変異 イントロン3 ADHDにおける行動障害 [ 9 ] [ 10 ]
rs10153149 A>C イントロン変異 イントロン3 ADHDにおける行動障害 [ 10 ]
rs9940753 G>C イントロン変異 ADHD、ASD [ 9 ]
rs12447542 未知 統合失調症 [ 10 ]
rs12444931 G>A イントロン変異 統合失調症、双極性障害 [ 9 ] [ 10 ]
rs133341055 T>G イントロン変異 イントロン1 不安 [ 10 ]
rs809682 未知 不安 [ 10 ]
rs142723691 A>G イントロン変異 A型肝炎 [ 9 ]
rs6500818 C>T イントロン変異 デングショック症候群 [ 9 ]
rs192187627 A>C イントロン変異 COVID-19（新型コロナウイルス感染症 [ 9 ]

40種類のアイソフォームが考えられますが、標準配列以外で集団内で理解・確認されているのは5種類のみです。RBFOX1のアイソフォーム2（別名アルファ）は、3'コーディング領域のインフレームセグメントが欠落しているため、標準配列の短縮版です。3つ目のバリアントであるベータもアイソフォーム1の短縮版です。この短縮は、3'コーディング領域の代替エクソンによって引き起こされます。このため、アイソフォーム3は273～360の間に異なるC末端を持ちます。RBFOX1のアイソフォーム4は、5'UTR（非翻訳領域）に3'コーディング領域のインフレームセグメントが欠落している点で異なります。この短縮アイソフォームはバリアント4と6によってコードされ、代替N末端を持ちます。このアイソフォームでは、保存されたドメインのうち 2 つと他の 1 つのドメインの位置が変更されています。細胞分裂タンパク質 ZipA は 4-122 に、カルシトニン遺伝子関連ペプチド調節因子 C 末端は 253-342 に、RNA 認識モチーフは 117-192 に配置されます。アイソフォーム 5 には、異なる 5'UTR と複数のコード領域の相違点が含まれています。これらの内部相違点以外に、アイソフォーム 5 はより短く明確な N 末端を持っています。C 末端は 226-315 に、RRM ドメインは 117-192 にあります。ZipA タンパク質ドメインは 4-122 にあります。アイソフォーム 6 の相違点により、代替開始コドンの使用と 3' コード領域のフレームシフトが生じています。UTR が変更され、複数のコード領域が改変されています。このアイソフォームには、短い N 末端ではなく長い N 末端と明確な C 末端が含まれています。 ZipAタンパク質、カルシトニン遺伝子関連ペプチド調節因子C末端、RRMの位置はそれぞれ33-165、296-385、160-235である。[ 9 ]

関数

Rbfox1の相互作用タンパク質のSTRINGネットワ​​ーク[ 11 ]

RBFOX1 は、ヒトの心臓、筋肉、神経組織で発現しています。主な機能は、関連遺伝子の選択的スプライシングの調節です。この遺伝子には、選択的スプライシングを受けた転写産物の変異体がいくつか見つかっており、一部は核に、その他は細胞質に局在しています。核変異体は、組織特異的な選択的スプライシングにおいて確立された役割を果たしています。Rbfox1 細胞質変異体は、mRNA の安定性と翻訳を調整します。ストレスを受けた細胞では、Rbfox1 は細胞質ストレス顆粒に局在することが実証されています。Rbfox1 は、 RNA 結合タンパク質間で高度に保存されているRNA 認識モチーフを持っています。Rbfox1 と関連タンパク質Rbfox2 は、イントロン内のコンセンサス RNA 配列モチーフ (U)GCAUG に結合し、選択的スプライシング因子としての機能を発揮します。 RBFOX1のC末端には、ニューロン特異的スプライシングの媒介に関与するタンパク質、カルシトニン遺伝子関連ペプチドのコードが含まれています。Rbfox1とRbfox2は一緒にエクソン4の挿入を抑制します。特に、ショウジョウバエでは、細胞質内の2つのRbfox1アイソフォームがPumilio mRNAに結合してサイレンシングを行います。この不安定化により、生殖細胞系列の発達が促進され、初期段階への逆戻りが防止されます。[ 12 ] [ 13 ] RBFOX1の選択的スプライシング活性は、特にCaV1.2電位依存性カルシウムチャネルとN-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA受容体）のニューロン発達にも役立ちます。[ 14 ] [ 15 ] RBFOX1の選択的スプライシング媒介の全体的な活性と分子メカニズムはまだ完全には解明されていませんが、最近の研究でいくつかの特性が明らかになっています。例えば、エクソンの挿入は、代替エクソンの下流にカルボキシ末端のみが結合しているだけで十分に促進されます。逆に、抑制には、代替エクソンの上流にRNA結合モチーフとカルボキシ末端の両方が結合している必要があります。hnRNPHとRALYはどちらもRbfox1に結合することが示されているものの、挿入またはスキップのプロセスを助ける可能性のあるタンパク質は確認されていません。したがって、RBFOX1を介した選択的スプライシング維持の具体的なメカニズムは不明です。ある研究では、優性負性スプライシングがRBFOXタンパク質はエクソンの活性化を阻害したが、エクソンスキッピングには影響を与えなかった。この知見から、抑制維持には結合部位付近の他のタンパク質または外部因子が関与している可能性が高い。線虫C. elegansでは、SUP-12とRBFOX1の協同的な結合が組織特異的なスプライシングの原因であることが報告されている。哺乳類では、RBFOXとNOVAファミリーのタンパク質の間にはより普遍的な協同性が見られる。RBFOX1を介したエクソンの全体的な抑制と挿入活性は、位置的に関連しているようである。つまり、イントロンの下流に位置するとエクソンが挿入され、イントロンの上流に位置するとエクソンが排除される。[ 16 ] [ 6 ] [ 17 ]

神経発達障害

自閉症スペクトラム障害

自閉症スペクトラム障害は、社会的コミュニケーションと反復行動、ならびに固執した興味および/または感覚行動の神経発達障害である。自閉症スペクトラム障害は典型的には青年期に診断されるが、人生のより後の段階で診断されることも可能である。 DSM-5-TRによれば、自閉症スペクトラム障害の診断には、4つの制限された反復行動のうち少なくとも2つと、3つすべての言語的または非言語的コミュニケーション障害が必要である。[ 18 ] [ 19 ] RBFOX1の変異だけでは自閉症を発症するのに十分ではなく、むしろ環境的危険因子も必要である。コホートおよび孤立した自閉症患者からの多数の自閉症スペクトラム障害サンプルは、RBFOX1の新生コピー数変異と関連付けられている。 [ 20 ] [ 21 ] これらの研究の症例は一般に、エクソン5、6、または1Dのいずれかの遺伝子内欠失を含んでいた。神経分化における半機能不全をモデル化したヒト前駆細胞株（幹細胞培養法）において、RBFOX1のノックダウン（遺伝子またはタンパク質の活性阻害）研究により、RNAスプライシングと遺伝子発現に顕著な変化が認められました。同様に、自閉症スペクトラム障害患者の全トランスクリプトーム解析では、RBFOX1の減少とRBFOX1依存性選択的スプライシングの調節不全が示されました。[ 22 ] [ 10 ] RBFOX1は、 miRNAの結合を阻害することで、自閉症関連遺伝子のmRNAの安定性にも寄与します。[ 23 ]

CaVチャネルとNMDAチャネルのシナプスシグナル伝達における関連性。選択的スプライシングによるチャネルの形状変化は、ニューロンの発火（不要な神経活動）に対する感受性を高める可能性があり、これは発作の素因にもなり得る。

てんかん

てんかんは、反復性発作のエピソードであり、最もよく知られている神経疾患ですが、この疾患が神経発達の問題に関連しているケースがいくつかあります。発作には、けいれん性（60％）と非けいれん性（40％）の2種類があり、それぞれにさまざまなサブカテゴリがあります。発作は、目的のない散発的な神経活動です。[ 24 ] [ 25 ]興味深いことに、自閉スペクトラム症とてんかんの間にはいくつかの併存疾患があります。RBFOX1が神経発達にどのように影響するかの詳細は不明ですが、神経特異的ノックアウトマウスでは、シナプス伝達と膜興奮性の増加が起こり、発作を起こしやすくなることが示されています。[ 6 ] [ 26 ] [ 27 ] RBFOX1は、miRNAの結合を阻害することで、シナプス遺伝子のmRNAの安定性を高める可能性があります。[ 13 ]

注意欠陥多動性障害

ADHDの原因については意見が一致していませんが、この障害の素因に寄与する遺伝的危険因子が存在することは知られています。多くの場合、診断には一連の検査、観察、質問票が必要であり、患者はDSM-5に基づく9つの不注意症状のうち少なくとも6つ、および9つの多動性・衝動性症状のうち少なくとも6つを呈していることが証明されます。[ 28 ] RBFOX1は神経細胞の移動とシナプス形成に影響を及ぼすことが指摘されているため、ADHDの素因への寄与については合理的な懸念があると考えられます。[ 29 ]

統合失調症

統合失調症は、陽性症状（妄想、幻覚、思考の混乱）と陰性症状（言語障害、社会からの引きこもり、感情の平坦化）の両方を伴う疾患です。いくつかの個別研究では、RBFOX1のコピー数変異が低レベルで統合失調症と関連し、男性特異的統合失調症のリスクが顕著に上昇することが示されています。このリスク上昇は、エクソン6の前の重複に起因すると考えられています。[ 13 ]

神経変性疾患

アルツハイマー病の脳は、神経変性の特徴である海馬萎縮、脳室サイズの増大、灰白質の減少を示しています。

脊髄小脳失調症

脊髄小脳失調症は神経変性疾患であり、歩行が徐々に妨げられ、ろれつが回らなくなり、バランスや協調運動などの運動機能を制御できなくなります。このグループの運動失調症は、通常、成人期まで発症しません。イオンチャネル機能不全、RNA毒性、タンパク質毒性など、いくつかのメカニズムがこの疾患の発現に関係しています。脊髄小脳失調症の不均一な性質のため、治療法の開発は非常に難しく、各タイプに対する特異性が必要になる可能性が高いでしょう。Rbfox1は、12の優性反復伸展脊髄小脳失調症の1つである脊髄小脳失調症2型（SCA2）の原因となる可能性があることが知られています。この反復はCAGであり、過剰なグルタミン鎖の翻訳を引き起こします。純粋に脳に起因する他のほとんどの脊髄小脳失調症とは異なり、SCA2には神経変性も含まれます。 Rbfox1/A2BP1タンパク質はアタキシン-2のC末端に結合し、脊髄小脳変性症（SCA2）の限定的な病態に寄与している可能性がある。アタキシン-2は、家族性疾患を引き起こすSCA2遺伝子の遺伝子産物である。ポリグルタミン性脊髄小脳変性症（aAtaxia）では、RNAフォーカスとタンパク質封入体だけでなく、ミスフォールドしたタンパク質自体も神経核内に凝集していると考えられる。[ 30 ]

アルツハイマー病のプラーク病理では、セクレターゼによる切断によりAPPの長いアイソフォームがオリゴマーを形成し、その後フィブリル化し、プラークを形成することが示されています。[ 31 ]

アルツハイマー病

アルツハイマー病は、様々な病理学的側面が関与する複雑な疾患です。最も有力視されている病態は、アミロイド斑、神経原線維変化、神経炎症です。アミロイド斑はニューロンに対して細胞外に存在し、神経変性疾患の初期段階で発生します。タウは微小管に結合して強化することで、ニューロンの細胞内構造の形成を助けます。変異したタウは異常にリン酸化されるか、誤って折り畳まれて自身に結合し、神経原線維変化を引き起こしてニューロンを損傷します。これらの神経原線維変化は、典型的には神経変性疾患の後期段階で認められます。[ 32 ]健康なヒトでは、誤って折り畳まれたタウはユビキチン-プロテアソーム系（UPS）またはオートファジー-リソソーム経路によってシステムから除去されます。[ 33 ]遺伝的に素因のある人や高齢の人では、これらのシステムの効率が下がり、誤って折り畳まれたタウの蓄積に対処できなくなり、除去する方法がないままタウが頻繁に形成されるようになります。素因の1つの側面として、βアミロイド前駆体タンパク質（APP）の異なるアイソフォームが含まれます。これらのアイソフォームは、βセクレターゼとγセクレターゼまたはαセクレターゼのいずれかによるAPPのさまざまな切断によって引き起こされます。APPの長い形態は凝集しやすく、システムの混乱を引き起こします。[ 34 ]特に、in vitro実験では、RBFOX1の上方制御はAPP714アイソフォームの増加と関連しているようです。このアイソフォームは、APPのエクソン8を含めずにエクソン7を除外し、APPの短い形態を引き起こします。アルツハイマー病患者の脳では、背外側前頭前皮質組織においてRBFOX1の発現が低下していることが報告されています。これは、RBFOX1が前頭前皮質内の選択的スプライシングに関与し、プラークの制御に寄与している可能性を示唆しています。[ 35 ]神経炎症のアルツハイマー病への寄与に関しては、RBFOX1はミクログリアとも関連している可能性があります。ゲノムワイド関連解析（GWA）データによると、RBFOX1のmoduleQTL（modQTL）SNPはミクログリアの遺伝子発現を変化させる可能性があります。[ 36 ] [ 10 ]

参照

参考文献

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