農薬研究
21世紀初頭の農薬研究は、使用率が低く、より選択性が高く、より安全で、耐性を打破し、費用対効果の高い分子の開発に重点を置いてきました。その障害としては、農薬耐性の増加と、ますます厳格化する規制環境が挙げられます。[1]
新しい分子の供給源としては、天然物、競合他社、大学、化学薬品販売業者、コンビナトリアルケミストリーライブラリ、[2]他の適応症のプロジェクトからの中間体、製薬会社や動物衛生会社の化合物コレクションなどが挙げられます。[1]
歴史
農薬、種子、肥料、機械化、精密農業の改良に加え、雑草、害虫、その他の脅威から作物を保護するための強化が強く求められています。1960年から2013年にかけての技術開発により、スルホニルウレア系 除草剤（5）、ピペリジニルチアゾール系殺菌剤、エマメクチン系殺虫剤・殺ダニ剤の使用率は99%に達し、環境改善も同時に実現しました。[1]
新規分子の導入率は低下している。新規分子1個を市場に投入するためのコストは、1995年の1億5,200万米ドルから2005年には2億5,600万米ドルに上昇した。これは、新規分子1個を市場に導入するために合成される化合物の数が、1995年の5万2,500個から2005年には14万個に増加したためである。[1]
1997年から2010年にかけて米国環境保護庁（EPA）に登録された新規有効成分には、生物由来（B）、天然物（NP）、合成（S）、合成天然由来（SND）物質が含まれていた。従来型農薬とバイオ農薬を合わせると、NPが登録数の35.7%と大部分を占め、次いでSが30.7%、Bが27.4%、SNDが6.1%であった。[3]
研究プロセス
候補分子は、設計・合成・試験・分析のサイクルを通じて最適化されます。化合物は最終的に標的生物で試験されます。しかしながら、in vitroアッセイはより一般的になりつつあります。[1]
医薬品との類似点
農薬と医薬品は同じプロセスを経て作用することがあります。多くの場合、相同な 酵素／受容体が作用し、両方の状況で潜在的に有用となる可能性があります。一例として、トリアゾール系抗真菌剤または殺菌剤が挙げられます。しかし、散布部位から標的までの経路で遭遇する化学環境は、一般的に異なる物理化学的特性を必要としますが、単位コストは一般的にはるかに低くなります。[1]農薬は一般的に水素結合供与体の数が少ないです。[4]例えば、殺虫剤の70%以上は水素結合供与体を持たず、除草剤の90%以上は2つ以下しか持っていません。望ましい農薬は、長い散布間隔を可能にするために、最大数週間持続する残留活性と効果の持続性を備えています。農薬に含まれる複素環式化合物の大部分はヘテロ芳香族です。[1]
構造ベースの設計
構造に基づく設計は、農薬分野において比較的新しい学際的なプロセスです。2013年現在、このアプローチを直接的に応用した製品は市場に出ていません。しかしながら、イネいもち病殺菌剤としてのシタロン脱水酵素阻害剤の開発など、創薬プログラムにおいては構造に基づく設計の恩恵を受けています。[1] [5]
構造に基づく設計は、200年から2013年の間に13,600件から92,700件に増加した、公開ドメインにあるタンパク質構造の数が多いことから、作物研究者にとって魅力的です。多くの農薬結晶が現在公開されています。いくつかの興味深いイオンチャネルの構造も公開されています。例えば、イベルメクチンと複合したグルタミン酸依存性塩素イオンチャネルの結晶構造は2011年に報告され、新規殺虫剤設計の出発点となっています。この構造は、関連するγ-アミノ酪酸（GABA ）依存性塩素イオンチャネルの相同性モデルと、別の殺虫剤クラスであるメタジアミドの結合様式につながりました。[1]
フラグメントベースおよびターゲットベースの設計
フラグメントベースデザイン、バーチャルスクリーニング、ゲノムシーケンシングといった技術は、薬剤のリード化合物の創出に役立ってきました。フラグメントベース農薬設計の発表例は比較的稀ですが、この手法は新しいACC阻害剤の創出に用いられています。in silicoフラグメントベースデザインとタンパク質リガンド結晶構造を組み合わせることで、合成可能な化合物が得られました。すべての阻害剤に共通するメトキシアクリレートの「弾頭」は、その相互作用と位置がストロビルリン系殺菌剤でよく知られています。フラグメントは弾頭に連結され、バーチャルライブラリを形成しました。[1]
新規骨格からのスクリーニングヒットに基づいて活性類似体を発見する可能性は、仮想スクリーニングによって高めることができます。参照リガンドのファーマコフォアは明確に定義されているため、コア骨格を一定に保ちながら異なるリンカーを付加することで、アントラニル酸合成酵素の潜在的な除草剤阻害剤の仮想ライブラリを作成しました。ドッキング研究から得られたスコアは、これらの分子をランク付けしました。結果として得られた新規化合物の一次ヒット率は10.9%であり、従来のハイスループットスクリーニングよりもはるかに高い値を示しました。3次元（3D）形状、原子型類似性、2D拡張接続性フィンガープリントなどの他のツールも、データベースから目的の分子を有用な成功率で取得します。仮想スクリーニングは骨格ホッピングも効率的に実現し、2Dおよび3Dバリアントが最良の結果をもたらします。[1]
ゲノム配列解析、遺伝子ノックアウトまたはアンチセンスノックダウン技術は、農芸化学者に潜在的な新しい生化学的標的を検証する方法を提供してきた。しかし、非病原性遺伝子などの遺伝子は生物にとって必須ではなく、多くの潜在的な標的には既知の阻害剤がない。この手法の例として、非メバロン酸の新しい除草剤化合物の探索が挙げられ、その一例として、2-C-メチル-D-エリスリトール 4-リン酸シチジルトランスフェラーゼ (IspD、酵素委員会 (EC) 番号 2.7.7.60) の新しい阻害剤の発見があり、最良のものは温室で 3 kg/ha (2.7 lb/acre) で半最大阻害濃度 ( IC50 ) の 140 nM を発現した。シロイヌナズナの X 線結晶構造のおかげで、阻害剤と共結晶化した IspD 酵素により、IC50 が 35 nM のより強力な阻害剤が設計された。ミトコンドリア セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ（SHMT）阻害剤も発見されました。SHMT酵素に対して30万種の化合物が試験され、24件のヒットが得られました。これらのヒット化合物のうち、サブクラスに分類される化合物はin vivoスクリーニングにかけられ、フィールド試験へと進められました。[1]
植物の活性化
植物活性剤は、病原体の侵入に反応して植物の免疫系を活性化する化合物です。作物の生存に重要な役割を果たします。殺虫剤とは異なり、植物活性剤は病原体特異的ではなく、薬剤耐性の影響を受けないため、農業での使用に最適です。東アジアの水稲農家は、作物の健全性を高めるための持続可能な手段として植物活性剤を使用しています。[6] [7]
植物の反応の活性化は、しばしば成長の停止や収量の減少と関連しているが、その理由は依然として不明である。植物活性化因子を制御する分子メカニズムは、ほとんど解明されていない。[6]
スクリーニングにより、独立して免疫応答を誘導する化合物と、特定の病原体の存在下でのみ免疫応答を誘導する化合物を区別することができます。独立して活性化する化合物は細胞に毒性を示す可能性があります。また、病原体の存在下でのみ抵抗性を高める化合物もあります。2012年には、防御遺伝子を直接活性化することなく免疫応答をプライミングすることで緑膿菌（ Pseudomonas ）に対する防御効果を示す5つの活性化剤が発見されました。これらの化合物は、防御ホルモンであるサリチル酸を不活性化する2つの酵素（SAグルコシルトランスフェラーゼ、またはSAGT）を阻害することで、病害抵抗性を高めます。[6]
参考文献
- ^ abcdefghijkl Lamberth C, Jeanmart S, Luksch T, Plant A (2013年8月). 「農薬発見における現在の課題と動向」. Science . 341 (6147): 742–6 . Bibcode :2013Sci...341..742L. doi :10.1126/science.1237227. PMID 23950530. S2CID 206548681.
- ^ Lindell SD, Pattenden LC, Shannon J (2009年6月). 「農業科学におけるコンビナトリアルケミストリー」. Bioorganic & Medicinal Chemistry . 17 (12): 4035–46 . doi :10.1016/j.bmc.2009.03.027. PMID 19349185.
- ^ Cantrell CL, Dayan FE, Duke SO (2012年6月). 「新規農薬の原料としての天然物」. Journal of Natural Products . 75 (6): 1231–42 . Bibcode :2012JNAtP..75.1231C. doi :10.1021/np300024u. PMID 22616957.
- ^ Clarke ED, Delaney JS (2003). 「農薬の物理的および分子的特性：スクリーン入力、ヒット、リード、および生成物の分析」. CHIMIA . 57 (11): 731– 734. doi : 10.2533/000942903777678641 .
- ^ Klebe G (2000). 「構造に基づく医薬品設計における最近の進展」. Journal of Molecular Medicine . 78 (5): 269– 81. doi :10.1007/s001090000084. PMID 10954199. S2CID 21314020.
- ^ abc 「スクリーニング技術により5つの新たな植物活性化合物が発見される」Phys.org . 2014年2月11日閲覧。
- ^ 能登志雄一郎、岡崎正之、木田毅、仁科雄一郎、森下雄一郎、小川毅、鈴木浩、柴田大輔、軸丸雄一郎、花田明生、神谷雄一郎、白須功一郎（2012年9月）「シロイヌナズナにおけるサリチル酸グルコシルトランスフェラーゼを標的とした、ハイスループット化学スクリーニングによる新規植物免疫プライミング化合物の同定」The Plant Cell . 24 (9): 3795– 804. Bibcode :2012PlanC..24.3795N. doi :10.1105/tpc.112.098343. PMC 3480303. PMID 22960909 .
さらに読む
- Tennefy AB (2008年6月). 農薬研究の動向. Nova Science Publishers. ISBN 978-1-60456-200-2。
- ステッター J、リーブ F (2000)。 「作物保護におけるイノベーション: 研究の動向」。アンゲワンテ・ケミー国際版。39 (10): 1724 ～ 1744 年。doi : 10.1002/(SICI)1521-3773(20000515)39:10<1724::AID-ANIE1724>3.0.CO;2-5。PMID 10934351。
- Müller U (2002). 「化学農薬研究：方法と課題」.純粋・応用化学. 74 (12): 2241– 2246. doi : 10.1351/pac200274122241 . S2CID 96664327.
