選択的エストロゲン受容体モジュレーター

選択的エストロゲン受容体モジュレーター
薬物クラス
タモキシフェンは、非ステロイド性 トリフェニルエチレン抗エストロゲンであり、乳がんの治療に広く使用されている薬剤です。
クラス識別子
同義語サーム;エストロゲン受容体アゴニスト/アンタゴニスト; ERAA
使用乳がん、不妊症、骨粗鬆症、膣萎縮、性交痛、避妊、男性性腺機能低下症、女性化乳房、乳房痛、その他
ATCコードG03XC
生物学的標的エストロゲン受容体
法的地位
ウィキデータ

選択的エストロゲン受容体モジュレーター（SERM ）は、エストロゲン受容体作動薬／拮抗薬（ERAA）とも呼ばれ、 [1] [2]、エストロゲン受容体（ER）に作用する薬剤の一種です。[3]純粋なER作動薬／拮抗薬（完全作動薬やサイレント拮抗薬など）と比較して、SERMはより組織特異的であり、様々な組織におけるエストロゲン様作用を選択的に阻害または刺激することができます。

医療用途

SERMは、不妊治療における排卵障害の治療、閉経後骨粗鬆症の予防、乳がんの治療とリスク低減[4]、更年期に伴う性交痛の治療など、様々なエストロゲン関連疾患の治療に使用されています。SERMは、結合型エストロゲンとの併用により、エストロゲン欠乏症状や更年期に伴う血管運動症状の管理にも使用されます。[5]

SERMは、出生時に男性と診断された一部のノンバイナリートランスジェンダーの個人に対する性別適合ホルモン療法としても研究されている。エストラジオールなどの完全なエストロゲン受容体作動薬は女性の二次性徴を広範囲に引き起こすが、SERMは、思春期阻害剤単独の使用に伴う性腺機能低下症状を回避しながら、乳房の著しい成長を伴わずに、より柔らかい肌や女性的な体脂肪分布などの特定の女性的特徴の発達を望む個人の部分的な女性化を達成するために使用できる。[6]バイオアイデンティカルエストロゲンとは異なり、SERM自体はHPG軸を下方制御することでテストステロン産生を抑制しないため、酢酸シプロテロンやスピロノラクトンなどの抗アンドロゲン薬、またはGnRH作動薬と併用される。性別適合ホルモン療法におけるSERMの適応外使用はまだ比較的新しく、身体的影響の程度や長期的な安全性を含む有効性に関する研究が限られているため、まれである。[7]

ノルバデックス（タモキシフェン）20ミリグラム錠（英国）

例

タモキシフェンは、 ER陽性転移性乳がんの第一選択ホルモン療法です。乳がんリスクの高い女性におけるリスク低減、および腋窩リンパ節陰性およびリンパ節陽性乳管内癌の術後補助療法として使用されます。[5] [8]タモキシフェン療法は、閉経後女性の骨粗鬆症および血中脂質の治療にも使用されます。タモキシフェンの副作用には、ほてりや、同年齢の女性と比較して子宮内膜がんの発症リスクが上昇することなどがあります。 [8] [4]

肝癌の発生を予防するために開発された塩素化タモキシフェン誘導体であるトレミフェンは、前臨床試験において、タモキシフェンと比較して肝臓におけるDNA付加物の形成が少ないことが示されました。トレミフェンは、エストロゲンまたはプロゲステロン受容体陽性、ステージ4または再発性転移性乳癌の女性に対する内分泌療法として使用され[9]、乳癌の術後補助療法および転移性乳癌の治療において、タモキシフェンと同等の有効性を示しています[8] 。

ラロキシフェンは、閉経後骨粗鬆症の予防と治療、および骨粗鬆症を有する高リスク閉経後女性の乳がん予防に使用されます。[5]前臨床および臨床報告によると、骨粗鬆症治療におけるラロキシフェンの効力はエストロゲンよりもかなり低いことが示唆されています。子宮内膜プロファイルは良好であり、子宮に対してタモキシフェン様作用は示されていませんが、静脈血栓塞栓症やホットフラッシュなどの血管運動症状などの副作用が報告されています。[4]

オスペミフェンはトレミフェンの類似代謝物です。タモキシフェンとは異なり、トレミフェンはラットの肝発がん性物質ではないため、オスペミフェンはタモキシフェンよりも安全なSERM（抗レトロウイルス薬）と考えられます。[4]オスペミフェンは、更年期に伴う外陰部および膣萎縮の症状である中等度から重度の性交痛の治療に使用されます。乳がんに関する臨床データは入手できていませんが、in vitroおよびin vivoのデータの両方から、オスペミフェンが乳房組織において化学予防活性を有する可能性が示唆されています。 [8]

バゼドキシフェンは、骨折リスクの高い閉経後女性の骨粗鬆症治療薬として使用されます。比較的安全で忍容性が高いことが示されています。乳房や子宮内膜への刺激作用はなく、投与開始2年間は静脈血栓塞栓症の発現率の上昇がわずかに改善しますが、長期的には他のSERMと同等です。バゼドキシフェンがラロキシフェンに対して優れている点は、内皮型一酸化窒素合成酵素活性を上昇させ、 17β-エストラジオールの血管運動症状に対する作用を拮抗しないことです。[5]

最初の組織選択的エストロゲン複合体（TSEC）は、結合型エストロゲンとSERM（セロトニン受容体拮抗薬）であるバゼドキシフェンを併用し、それぞれの作用を融合させたものです。この併用療法は、更年期に伴う中等度から重度の血管運動症状の治療、閉経後骨粗鬆症の予防、そして子宮摘出手術を受けていない閉経後女性におけるエストロゲン欠乏症状の治療に用いられます。この併用療法により、子宮内膜を刺激することなく、エストロゲンの血管運動症状の緩和という利点が得られます。[5] [8]

SERMは一部のトランスジェンダーの人々によるホルモン補充療法にも使用されています。[10]

DHED は中枢選択性があり、経口で活性なエストラジオールのプロドラッグ です。

利用可能なフォーム

臨床または獣医用途で販売されているSERM
名前ブランド名承認された用途打ち上げ注記
アノドリンジ・ユン緊急避妊1970年代中国のみ、ミフェプリストンとの併用
バゼドキシフェンドゥアヴィー骨粗鬆症予防2013結合型エストロゲンと併用
ブロパレストロールアクネストロール皮膚科、乳がん治療1970年代製造中止
クロミフェンクロミッド女性の不妊症1967
シクロフェニルセクソビッド女性不妊症、更年期障害1970ほとんどが廃止
ラソフォキシフェンファブリン骨粗鬆症の予防、治療、膣萎縮2009リトアニアとポルトガルのみ
オルメロキシフェンサヘリホルモン避妊1991インドのみ
オスペミフェンオスフェナ膣萎縮による性交痛2013
ラロキシフェンエビスタ骨粗鬆症の予防、治療、乳がんの予防1997
タモキシフェンノルバデックス乳がん治療1978
トレミフェンフェアストン乳がん治療1997
出典:個々の記事を参照してください。

薬理学

薬力学

SERMはERの競合的部分作動薬である。[11]異なる組織は内因性エストロゲンの活性に対する感受性が異なるため、SERMは問題の組織とSERMの固有活性（IA）の割合に応じてエストロゲン作用または抗エストロゲン作用を生成する。 [12] IAが高く、したがって主にエストロゲン作用であるSERMの例としてはクロロトリアニセンがあり、IAが低く、したがって主に抗エストロゲン作用であるSERMの例としてはエタモキシトリフェトールがある。クロミフェンやタモキシフェンなどのSERMは、IAとエストロゲンおよび抗エストロゲン作用のバランスが比較的中間的である。ラロキシフェンはタモキシフェンよりも抗エストロゲン作用が強いSERMである。どちらも骨に対してエストロゲン作用を示すが、ラロキシフェンは子宮に対して抗エストロゲン作用を示すのに対し、タモキシフェンは体のこの部分に対してエストロゲン作用を示す。[12]

SERMの組織特異的エストロゲンおよび抗エストロゲン活性
薬胸骨肝臓子宮膣脳
脂質凝固SHBGツールチップ 性ホルモン結合グロブリンIGF-1ツールチップ インスリン様成長因子1ほてりゴナドトロピン
エストラジオール++++++++++
「理想的なSERM」–++±±±–++±
バゼドキシフェン–++++?–±–?
クロミフェン–++?++–?–±
ラソフォキシフェン–+++??±±–?
オスペミフェン–+++++±±–±
ラロキシフェン–+++++±––±
タモキシフェン–++++++––±
トレミフェン–++++++––±
効果： + =エストロゲン作用／アゴニスト作用。± = 混合または中立。- =抗エストロゲン作用／アンタゴニスト作用。注： SERMは一般的に、性腺機能低下症および正常性男性、ならびに閉経前女性（抗エストロゲン作用）のゴナドトロピン濃度を上昇させる一方、閉経後女性（エストロゲン作用）のゴナドトロピン濃度を低下させる。出典：テンプレートを参照。

選択的エストロゲン受容体分解剤も組織選択的にエストロゲン/抗エストロゲン作用がありますが、この表には含まれていません。

エストロゲン受容体リガンドのERαおよびERβに対する親和性
リガンドその他の名前相対結合親和性（RBA、％）a絶対結合親和性（K i、nM）aアクション
ERαERβERαERβ
エストラジオールE2; 17β-エストラジオール1001000.115 (0.04–0.24)0.15 (0.10–2.08)エストロゲン
エストロンE1; 17-ケトエストラジオール16.39 (0.7–60)6.5 (1.36–52)0.445 (0.3–1.01)1.75 (0.35–9.24)エストロゲン
エストリオールE3; 16α-OH-17β-E212.65 (4.03–56)26 (14.0–44.6)0.45 (0.35–1.4)0.7 (0.63–0.7)エストロゲン
エステトロールE4; 15α,16α-ジ-OH-17β-E24.03.04.919エストロゲン
アルファトラジオール17α-エストラジオール20.5（7～80.1）8.195 (2–42)0.2～0.520.43～1.2代謝物
16-エピエストリオール16β-ヒドロキシ-17β-エストラジオール7.795 (4.94–63)50??代謝物
17-エピエストリオール16α-ヒドロキシ-17α-エストラジオール55.45 (29–103)79～80??代謝物
16,17-エピエストリオール16β-ヒドロキシ-17α-エストラジオール1.013??代謝物
2-ヒドロキシエストラジオール2-OH-E222 (7–81)11～352.51.3代謝物
2-メトキシエストラジオール2-MeO-E20.0027～2.01.0??代謝物
4-ヒドロキシエストラジオール4-OH-E213 (8–70)7～561.01.9代謝物
4-メトキシエストラジオール4-MeO-E22.01.0??代謝物
2-ヒドロキシエストロン2-OH-E12.0～4.00.2～0.4??代謝物
2-メトキシエストロン2-MeO-E1<0.001～<1<1??代謝物
4-ヒドロキシエストロン4-OH-E11.0～2.01.0??代謝物
4-メトキシエストロン4-MeO-E1<1<1??代謝物
16α-ヒドロキシエストロン16α-OH-E1; 17-ケトエストリオール2.0～6.535??代謝物
2-ヒドロキシエストリオール2-OH-E32.01.0??代謝物
4-メトキシエストリオール4-MeO-E31.01.0??代謝物
エストラジオール硫酸塩E2S; エストラジオール3硫酸塩<1<1??代謝物
エストラジオール二硫酸塩エストラジオール3,17β-二硫酸塩0.0004???代謝物
エストラジオール3-グルクロン酸抱合体E2-3G0.0079???代謝物
エストラジオール17β-グルクロニドE2-17G0.0015???代謝物
エストラジオール3-グルコ-17β-硫酸塩E2-3G-17S0.0001???代謝物
エストロン硫酸塩E1S; エストロン3硫酸塩<1<1>10>10代謝物
安息香酸エストラジオールEB; エストラジオール3-ベンゾエート10???エストロゲン
エストラジオール17β-ベンゾエートE2-17B11.332.6??エストロゲン
エストロンメチルエーテルエストロン3-メチルエーテル0.145???エストロゲン
ent -エストラジオール1-エストラジオール1.31～12.349.44～80.07??エストロゲン
エキリン7-デヒドロエストロン13 (4.0–28.9)13.0～490.790.36エストロゲン
エキレニン6,8-ジデヒドロエストロン2.0～157.0～200.640.62エストロゲン
17β-ジヒドロエキリン7-デヒドロ-17β-エストラジオール7.9～1137.9～1080.090.17エストロゲン
17α-ジヒドロエキリン7-デヒドロ-17α-エストラジオール18.6 (18～41)14～320.240.57エストロゲン
17β-ジヒドロエキレニン6,8-ジデヒドロ-17β-エストラジオール35～68歳90～1000.150.20エストロゲン
17α-ジヒドロエキレニン6,8-ジデヒドロ-17α-エストラジオール20490.500.37エストロゲン
Δ8-エストラジオール​8,9-デヒドロ-17β-エストラジオール68720.150.25エストロゲン
Δ 8 -エストロン8,9-デヒドロエストロン19320.520.57エストロゲン
エチニルエストラジオールEE; 17α-エチニル-17β-E2120.9 (68.8–480)44.4 (2.0–144)0.02～0.050.29～0.81エストロゲン
メストラノールEE 3-メチルエーテル?2.5??エストロゲン
モキセストロールRU-2858; 11β-メトキシ-EE35～435～200.52.6エストロゲン
メチルエストラジオール17α-メチル-17β-エストラジオール7044??エストロゲン
ジエチルスチルベストロールDES; スティルベストロール129.5 (89.1–468)219.63 (61.2–295)0.040.05エストロゲン
ヘキセストロールジヒドロジエチルスチルベストロール153.6 (31–302)60～2340.060.06エストロゲン
ジエネストロールデヒドロスチルベストロール37 (20.4–223)56～4040.050.03エストロゲン
ベンゼストロール（B2）–114???エストロゲン
クロロトリアニセンタセ1.74?15時30分?エストロゲン
トリフェニルエチレンTPE0.074???エストロゲン
トリフェニルブロモエチレンTPBE2.69???エストロゲン
タモキシフェンICI-46,4743 (0.1–47)3.33 (0.28–6)3.4～9.692.5SERM
アフィモキシフェン4-ヒドロキシタモキシフェン; 4-OHT100.1 (1.7–257)10 (0.98–339)2.3 (0.1–3.61)0.04～4.8SERM
トレミフェン4-クロロタモキシフェン; 4-CT??7.14～20.315.4SERM
クロミフェンMRL-4125 (19.2–37.2)120.91.2SERM
シクロフェニルF-6066; セクソビッド151～152243??SERM
ナフォキシジンU-11,000A30.9～44160.30.8SERM
ラロキシフェン–41.2 (7.8–69)5.34 (0.54–16)0.188～0.5220.2SERM
アルゾキシフェンLY-353,381??0.179?SERM
ラソフォキシフェンCP-336,15610.2–16619.00.229?SERM
オルメロキシフェンセントクロマン??0.313?SERM
レボルメロキシフェン6720-CDRI; NNC-460,0201.551.88??SERM
オスペミフェンデアミノヒドロキシトレミフェン0.82～2.630.59～1.22??SERM
バゼドキシフェン–??0.053?SERM
エタクスティルGW-56384.3011.5??SERM
ICI-164,384–63.5 (3.70–97.7)1660.20.08抗エストロゲン
フルベストラントICI-182,78043.5 (9.4–325)21.65 (2.05–40.5)0.421.3抗エストロゲン
プロピルピラゾールトリオールパワーポイント49 (10.0–89.1)0.120.4092.8ERαアゴニスト
16α-LE216α-ラクトン-17β-エストラジオール14.6–570.0890.27131ERαアゴニスト
16α-ヨード-E216α-ヨード-17β-エストラジオール30.22.30??ERαアゴニスト
メチルピペリジノピラゾールMPP110.05??ERα拮抗薬
ジアリールプロピオニトリルDPN0.12～0.256.6～1832.41.7ERβアゴニスト
8β-VE28β-ビニル-17β-エストラジオール0.3522.0～8312.90.50ERβアゴニスト
プリナベレルERB-041; WAY-202,0410.2767～72??ERβアゴニスト
ERB-196WAY-202,196?180??ERβアゴニスト
エルテベレルセルバ-1; LY-500,307??2.680.19ERβアゴニスト
セルバ2–??14.51.54ERβアゴニスト
クメストロール–9.225 (0.0117–94)64.125 (0.41–185)0.14～80.00.07～27.0ゼノエストロゲン
ゲニステイン–0.445 (0.0012–16)33.42 (0.86–87)2.6～1260.3～12.8ゼノエストロゲン
エクオール–0.2～0.2870.85 (0.10–2.85)??ゼノエストロゲン
ダイゼイン–0.07 (0.0018–9.3)0.7865 (0.04–17.1)2.085.3ゼノエストロゲン
ビオカニンA–0.04 (0.022–0.15)0.6225 (0.010–1.2)1748.9ゼノエストロゲン
ケンフェロール–0.07 (0.029–0.10)2.2 (0.002–3.00)??ゼノエストロゲン
ナリンゲニン–0.0054 (<0.001–0.01)0.15 (0.11–0.33)??ゼノエストロゲン
8-プレニルナリンゲニン8-PN4.4???ゼノエストロゲン
ケルセチン–<0.001～0.010.002～0.040??ゼノエストロゲン
イプリフラボン–<0.01<0.01??ゼノエストロゲン
ミロエストロール–0.39???ゼノエストロゲン
デオキシミロエストロール–2.0???ゼノエストロゲン
β-シトステロール–<0.001～0.0875<0.001～0.016??ゼノエストロゲン
レスベラトロール–<0.001～0.0032???ゼノエストロゲン
α-ゼアラレノール–48 (13–52.5)???ゼノエストロゲン
β-ゼアラレノール–0.6 (0.032–13)???ゼノエストロゲン
ゼラノールα-ゼアララノール48～111???ゼノエストロゲン
タレラノールβ-ゼアララノール16 (13–17.8)140.80.9ゼノエストロゲン
ゼアラレノン禅7.68 (2.04–28)9.45 (2.43–31.5)??ゼノエストロゲン
ゼアララノンザン0.51???ゼノエストロゲン
ビスフェノールABPA0.0315 (0.008–1.0)0.135 (0.002–4.23)19535ゼノエストロゲン
エンドスルファンEDS<0.001～<0.01<0.01??ゼノエストロゲン
ケポネクロルデコン0.0069～0.2???ゼノエストロゲン
o,p' -DDT–0.0073～0.4???ゼノエストロゲン
p,p' -DDT–0.03???ゼノエストロゲン
メトキシクロルp,p'-ジメトキシ-DDT0.01 (<0.001–0.02)0.01～0.13??ゼノエストロゲン
HPTEヒドロキシクロール; p,p' -OH-DDT1.2～1.7???ゼノエストロゲン
テストステロンT; 4-アンドロステノロン<0.0001～<0.01<0.002～0.040>5000>5000アンドロゲン
ジヒドロテストステロンDHT; 5α-アンドロスタノロン0.01 (<0.001–0.05)0.0059～0.17221–>500073–1688アンドロゲン
ナンドロロン19-ノルテストステロン; 19-NT0.010.2376553アンドロゲン
デヒドロエピアンドロステロンDHEA; プラステロン0.038 (<0.001–0.04)0.019～0.07245–1053163～515アンドロゲン
5-アンドロステンジオールA5; アンドロステンジオール6173.60.9アンドロゲン
4-アンドロステンジオール–0.50.62319アンドロゲン
4-アンドロステンジオンA4; アンドロステンジオン<0.01<0.01>10000>10000アンドロゲン
3α-アンドロスタンジオール3α-アジオール0.070.326048アンドロゲン
3β-アンドロスタンジオール3β-アジオール3762アンドロゲン
アンドロスタンジオン5α-アンドロスタンジオン<0.01<0.01>10000>10000アンドロゲン
エチオコラネジオン5β-アンドロスタンジオン<0.01<0.01>10000>10000アンドロゲン
メチルテストステロン17α-メチルテストステロン<0.0001???アンドロゲン
エチニル-3α-アンドロスタンジオール17α-エチニル-3α-アジオール4.0<0.07??エストロゲン
エチニル-3β-アンドロスタンジオール17α-エチニル-3β-アジオール505.6??エストロゲン
プロゲステロンP4; 4-プレグネジオン<0.001～0.6<0.001～0.010??プロゲストーゲン
ノルエチステロンNET; 17α-エチニル-19-NT0.085 (0.0015–<0.1)0.1 (0.01–0.3)1521084プロゲストーゲン
ノルエチノドレル5(10)-ノルエチステロン0.5 (0.3–0.7)<0.1～0.221453プロゲストーゲン
チボロン7α-メチルノルエチノドレル0.5 (0.45–2.0)0.2～0.076??プロゲストーゲン
Δ4-チボロン​7α-メチルノルエチステロン0.069～<0.10.027～<0.1??プロゲストーゲン
3α-ヒドロキシチボロン–2.5 (1.06–5.0)0.6～0.8??プロゲストーゲン
3β-ヒドロキシチボロン–1.6 (0.75–1.9)0.070～0.1??プロゲストーゲン
脚注： a = (1)結合親和性の値は、利用可能な値に応じて、「中央値（範囲）」（# (#–#)）、「範囲」 (#–#)、または「値」 (#) の形式で表されます。範囲内の値の全セットはWikiコードに記載されています。(2) 結合親和性は、標識エストラジオールとヒトERαおよびERβタンパク質を用いた様々なin vitro系における置換試験によって決定されました（Kuiper et al. (1997) のERβ値はラットERβです）。出典：テンプレートページを参照してください。

結合部位

リガンド非依存性調節に関与する既知のリン酸化部位の一部を含む ERα および ERβ のドメイン構造。

SERMは、細胞内リガンド依存性転写活性化因子であり核内受容体ファミリーに属するエストロゲン受容体（ER）に作用する。 [13] ERには、 ERαとERβという2つの異なるサブタイプが同定されている。 ERαは、転写レベルでエストロゲンシグナルが伝達される主な媒体であると考えられており、女性の生殖管や乳腺で優勢なERであるのに対し、ERβは主に血管内皮細胞、骨、男性の前立腺組織に存在している。[14] ERαとERβの濃度は、発達中、老化中、病態中の組織で異なることが知られている。[15]これら2つのタイプには、サイズ（約600と530アミノ酸）や構造など、多くの特徴が類似している。 ERαとERβは、 DNA結合ドメインで約97％のアミノ酸配列同一性を共有し、リガンド結合ドメインで約56％のアミノ酸配列同一性を共有している。[13] [15]リガンド結合ドメインの主な違いは、ERαのLeu -384とMet -421がERβではそれぞれMet-336とIle -373に置換されていることです。[16] ERαとERβのN末端の変異はより大きくなります。[17]

DNA結合ドメインは2つのサブドメインからなる。1つはDNA認識に関与する近位ボックスを持ち、もう1つはDNA依存性のDNA結合ドメイン二量体化を担う遠位ボックスを含む。近位ボックス配列はERαとERβで同一であり、2つのサブグループ間の特異性と親和性が類似していることを示す。DNA結合ドメインの球状タンパク質は8つのシステインを含み、2つの亜鉛イオンの四面体配位を可能にする。この配位により、ERはエストロゲン応答エレメントに結合できる。[14]リガンド結合ドメインは11個のヘリックスからなる球状の3層構造で、天然または合成リガンド用のポケットを有する。[14] [13]結合親和性に影響を与える要因は主に、フェノール基の存在、分子のサイズと形状、二重結合、疎水性である。[18]

結合したリガンドによるリガンド結合ドメイン内の活性化機能 2 (AF-2) ヘリックス 12 の異なる配置により、リガンドがアゴニスト効果とアンタゴニスト効果を持つかどうかが決まります。アゴニストに結合した受容体では、ヘリックス 12 はヘリックス 3 と 5 に隣接して配置されます。ヘリックス 3、5、および 12 は一緒になって、標準配列LXXLL (L はロイシンまたはイソロイシン、X は任意のアミノ酸) を持つコアクチベーターに含まれる NR ボックスモチーフの結合表面を形成します。リガンド非結合 (アポ) 受容体またはアンタゴニスト リガンドに結合した受容体は、ヘリックス 12 を LXXLL 結合表面から遠ざけ、コリプレッサーNCoR1 または SMRT に存在する、より長いロイシンに富むモチーフ LXXXIXXX(I/L) が優先的に結合します。さらに、いくつかの補因子はこのように、ある化合物は、コアクチベーターが豊富な組織ではERアゴニストとなり、コリプレッサーが豊富な組織ではERアンタゴニストとなる可能性がある。[13]

作用機序

エストロゲン受容体アゴニストおよびアンタゴニストの作用機序の構造的基礎。[19]ここに示す構造は、アゴニストのジエチルスチルベストロール（上、PDB : 3ERD ​）またはアンタゴニストの4-ヒドロキシタモキシフェン（下、3ERT ​）のいずれかと複合体を形成したエストロゲン受容体のリガンド結合ドメイン（LBD）（緑の漫画図）の構造である。リガンドは空間充填球として表される（白 = 炭素、赤 = 酸素）。アゴニストが核内受容体に結合すると、LBDのC末端αヘリックス（H12、水色）は、コアクチベータータンパク質（赤）がLBDの表面に結合できるような位置になる。ここに示すのは、コアクチベータータンパク質のほんの一部、LXXLLアミノ酸配列モチーフを含むNRボックスと呼ばれるものである。[20]アンタゴニストは、核内受容体の同じリガンド結合空洞を占有する。しかし、拮抗リガンドは側鎖延長部を有し、 H12を立体的に置換して、コアクチベーターが結合する位置とほぼ同じ空間を占める。そのため、LBDへのコアクチベーターの結合は阻害される。

エストロゲン化合物は、次のような幅広い活性スペクトルを呈する：[要出典]

  • 完全なアゴニスト（すべての組織でアゴニストとなる）、例えば天然の内因性ホルモンであるエストラジオールなど。
  • タモキシフェン（SERM）などの混合作動薬/拮抗薬（一部の組織では作動薬、他の組織では拮抗薬）。
  • フルベストラントなどの純粋拮抗薬（すべての組織に拮抗する）。

SERMは、肝臓、骨、心血管系などの組織でエストロゲン作用を刺激することが知られていますが、乳房や子宮など、刺激が望ましくない場所ではエストロゲン作用を阻害することが知られています。[21]この作動性または拮抗性の活性は、受容体の様々な構造変化を引き起こし、エストロゲン標的遺伝子の活性化または抑制をもたらします。[3] [21] [4] [22] SERMは細胞内に拡散して受容体と相互作用し、ERαまたはERβサブユニットに結合します。その結果、受容体の二量体化と構造変化が起こります。これにより、SERMがエストロゲン応答要素と相互作用しやすくなり、エストロゲン誘導性遺伝子の活性化とエストロゲン効果の媒介につながります。[21]

SERMのユニークな特徴は、組織および細胞選択的な活性である。SERMの活性は、特定の種類の組織および細胞におけるER標的遺伝子へのコリプレッサーおよびコアクチベーターの選択的リクルートメントによって主に決定されることを裏付ける証拠が増えている。[4] [22] [23] SERMはコアクチベータータンパク質の安定性に影響を与えるだけでなく、リン酸化などの翻訳後修飾を介してコアクチベーターの活性を制御することもできる。HER2 、 PKC 、 PI3Kなど、複数の増殖シグナル伝達経路は、抗エストロゲン療法に反応してダウンレギュレーションされる。ステロイド受容体コアクチベーター3（SRC-3）は活性化キナーゼによってリン酸化され、そのコアクチベーター活性も増強され、細胞増殖に影響を与え、最終的には薬剤耐性に寄与する。[23]

標的部位におけるERαとERβの比率は、SERM活性を決定するもう一つの方法となり得る。細胞増殖レベルの高さはERα:ERβ比率の高さとよく相関するが、細胞増殖の抑制はERβがERαよりも優位であることと相関する。腫瘍性乳房組織と正常乳房組織におけるER比率は、SERMによる化学予防を検討する上で重要となる可能性がある。[3] [21] [4] [22]

ERαとERβの違いを見るとき、活性化機能1（AF-1）とAF-2が重要です。これらは共に、遺伝子転写を制御する他の共調節タンパク質との相互作用において重要な役割を果たします。[21] [4] AF-1はERのアミノ末端に位置し、ERαとERβの相同性はわずか20%です。一方、AF-2はERαとERβで非常に類似しており、異なるアミノ酸は1つだけです。[4]研究では、ERαとERβのAF-1領域を入れ替えることで、転写活性に特異的な違いが生じることが示されています。一般的に、SERMはエストロゲン受容体エレメントを介してERαを介して遺伝子改変タンパク質を部分的に活性化できますが、ERβを介しては活性化できません。[21] [4] [22]ラロキシフェンとタモキシフェンの活性型は、ERαとERβの両方でAF-1制御レポーター遺伝子を刺激することができる。[4]

ERには2つのサブタイプが存在するという発見により、特定の受容体をオンまたはオフにすることができる様々な受容体特異的リガンドの合成が実現しました。[4]しかし、結果として得られる複合体の外形こそが、標的組織におけるSERMへの反応を変化させる触媒となるのです。[3] [21] [4] [22]

エストロゲンまたは抗エストロゲンのX線結晶構造解析により、リガンドが受容体複合体を他のタンパク質と相互作用するようにプログラムする仕組みが明らかになった。ERのリガンド結合ドメインは、リガンドがエストロゲンまたは抗エストロゲン複合体の形状に基づいてコアクチベーターの結合を促進または阻害する仕組みを示している。ERに結合するリガンドの種類は多岐にわたるため、特定の標的部位において完全にエストロゲン性または抗エストロゲン性を示す様々なER複合体が形成される可能性がある。[3] [4] [22] ERへのリガンド結合の主な結果は、主にC末端領域のAF-2におけるリガンド結合ポケットの構造的再配置である。ERへのリガンドの結合は、補因子と受容体の薬理作用を制御する疎水性ポケットの形成につながる。転写の活性化と、ERが多くのコアクチベーターと相互作用するためには、リガンド結合ドメインの正しいフォールディングが必要である。 [4]

コアクチベーターは、複合体内の部位を繋ぐ単なるタンパク質パートナーではありません。コアクチベーターは複合体の活性を変化させる上で積極的な役割を果たします。コアクチベーターの翻訳後修飾は、細胞表面成長因子受容体によって開始される複数のキナーゼ経路を介して、ステロイドホルモン作用の動的モデルをもたらす可能性があります。多数のタンパク質リモデラーの誘導下で、特定の遺伝子プロモーター部位でリン酸化ERと相互作用できる多タンパク質コアクチベーター複合体を形成するために、コアコアクチベーターはまず特定のコアクチベーターセットをリクルートする必要があります。コアコアクチベーターがコア共活性化複合体として組み立てるタンパク質は、それぞれ隣接するタンパク質をメチル化またはアセチル化する酵素活性を有しています。ER基質またはコエンザイムAは、この反応を複数回繰り返すことでポリユビキチン化されるか、またはリンケージタンパク質に応じて、 26Sプロテアソームによってさらに活性化または分解されます。[4]

その結果、ERとコアクチベーターの構造とリン酸化状態によってプログラムされ標的とされる効果的な遺伝子転写を行うためには、転写アセンブリのリモデリング能力の動的かつ周期的なプロセスが必要であり、その後、転写複合体はプロテアソームによって即座に破壊される。[4]

構造と機能

構造活性相関

SERMのコア構造は17β-エストラジオールの鋳型を模倣している。SERMは1～3個の原子で隔てられた2つの芳香環（多くの場合、スチルベン型の配置）を有する。コアの2つのフェニル基の間には、典型的には4位置換フェニル基があり、ERに結合するとエストラトリエン核の位置から突出するため、ヘリックス12が受容体開口部から移動し、コアクチベータータンパク質が通常結合してERアゴニスト活性を引き起こす空間を塞ぐ。SERMのコア部分には多くのバリエーションが存在する一方、側鎖については柔軟性が低い。[9] SERMはコア構造によって分類できる。

第一世代トリフェニルエチレン

4-ヒドロキシタモキシフェン（赤）と17β-エストラジオール（黒）を重ねた画像

SERM型分子として最初に報告された主要な構造クラスは、トリフェニルエチレンである。スチルベン核（非ステロイド性エストロゲンであるジエチルスチルベストロールに類似）は、本質的に17β-エストラジオールなどのステロイド性エストロゲンを模倣しており、側鎖はステロイド核の11番目の位置に重なっている。[9]トリフェニルエチレン誘導体は、エチレン架橋基にフェニル基が付加されている。フェノールの3位水素結合能は、ER結合に重要な要件である。[24]

赤色で示されたトリフェニルエチレン構造を持つクロミフェンのトランス型。

最初の薬であるクロミフェン[25]はエチレン側鎖にクロロ置換基を持ち、これが後に発見された薬タモキシフェンと同様の結合親和性を生み出す。クロミフェンはエストロゲン（シス体）と抗エストロゲン（トランス体）の異性体の混合物である。[24]シスとトランスは、2つの置換されていないフェニル環の幾何学的関係で定義される。[25]クロミフェンの2つの異性体は異なるプロファイルを持ち、トランス体はタモキシフェンに似た活性を持ち、シス体は17β-エストラジオールに似た挙動を示す。[9]シスはトランスよりも約10倍強力である。しかし、クロミフェンは低用量では拮抗的、高用量では作動的であるため、トランス異性体は上皮細胞肥大の最も強力な刺激剤である。[25]拮抗異性体は子宮癌や乳癌において抑制性のエストロゲン作用を引き起こす可能性があるが、エストロゲン異性体は新しい受容体と結合して骨においてエストロゲン様作用を生み出す可能性がある。[26]

タモキシフェンの化学構造

タモキシフェンは、ホルモン反応性乳がん（ERおよび/またはプロゲステロン陽性乳がん）のあらゆるステージと診断された女性に対する治療選択肢となっている。米国では、乳がんの高リスクと診断された女性に対する予防的化学予防としても投与されている。[27]タモキシフェンは純粋な抗エストロゲン性トランス異性体であり、全身のエストロゲン標的組織に対して異なる作用を示す。タモキシフェンは乳房に対して選択的に抗エストロゲン性を示すが、骨がんや子宮内膜がんに対してはエストロゲン様作用を示す。[26]タモキシフェンは、肝臓でミクロソームシトクロムP450（CYP）酵素によって第I相代謝を受ける。タモキシフェンの主な代謝物は、N-デスメチルタモキシフェンと4-ヒドロキシタモキシフェンである。[要出典]

4-ヒドロキシタモキシフェンの結晶構造[28]は、リガンド結合ドメイン内のERのアミノ酸と相互作用する。[29]受容体（ERα；グルタミン酸353位/アルギニン394位）におけるフェノール基、水分子、グルタミン酸およびアルギニンとの接触は、高親和性結合で解決される。そのため、17β-エストラジオールのA環に類似したフェノール環を有する4-ヒドロキシタモキシフェンは、フェノールを持たないタモキシフェンよりも100倍以上高い相対結合親和性を有する。OH基が除去されたり、位置が変化すると、結合親和性は低下する。[9] [24]

タモキシフェンのERへの結合にはトリフェニルエチレン基と側鎖が必要であるが、4-ヒドロキシタモキシフェンの場合、側鎖とフェニルプロペンはERへの結合に必須の構造要素とは考えられない。側鎖の塩基性および長さは、タモキシフェンのERへの結合親和性やβ環への結合には重要な役割を果たしていないようであるが、タモキシフェンのスチルベン基はERへの結合に必須である。4-ヒドロキシタモキシフェンのERへの結合には特にヒドロキシル基が重要であり、タモキシフェンのエチル側鎖はERのリガンド結合ドメインから突出している。[29]

タモキシフェン使用者の中には、子宮がん、ほてり、血栓塞栓症の発生率上昇が報告されている者も少数いる。また、この薬剤はラットにおいて肝細胞がんを引き起こす可能性もある。これは、タモキシフェンスチルベンコアのエチル基がアリル酸化活性化を受けやすく、DNAアルキル化と鎖切断を引き起こすためと考えられる。この問題は後にトレミフェンで修正された。[9]タモキシフェンは、ERのAsp-351アミノ酸とSERMの抗エストロゲン側鎖との関係により、標的部位においてラロキシフェンよりも無差別に作用する。タモキシフェンの側鎖はAsp-351を中和できないため、その部位はER近位端のAF-1にアロステリックに作用する。この問題は第二世代の薬剤ラロキシフェンによって修正された。[26]

トレミフェンの化学構造

トレミフェンは、非ステロイド性トリフェニルエチレン系抗エストロゲン薬タモキシフェン[9]の塩素化誘導体であり、エチレン側鎖に塩素置換基を有することで、タモキシフェンと同様の結合親和性を示す。[24]トレミフェンの構造と活性の関係はタモキシフェンと類似しているが、DNAアルキル化に関しては従来の薬剤よりも大幅に改善されている。添加された塩素原子の存在により、活性化アリル代謝物から形成される陽イオンの安定性が低下し、アルキル化能が低下するため、トレミフェンはげっ歯類肝細胞においてDNA付加物を形成しない。トレミフェンは、卵巣摘出ラットモデルにおいて骨量減少を抑制し、臨床的にタモキシフェンと同様に骨吸収マーカーに影響を与える。[9]トレミフェンはタモキシフェンと同様にミクロソームシトクロムP450酵素による第I相代謝を受けるが、主にCYP3A4アイソフォームによって代謝される。トレミフェンは、N-脱メチル化および脱アミノ化-水酸化反応を経て、N-デスメチルトレミフェンとデアミノヒドロキシトレミフェン（オスペミフェン）という2つの主要代謝物を生成する。N-デスメチルトレミフェンはトレミフェンと同様の効能を有するが、4-ヒドロキシトレミフェンはトレミフェンよりもERへの結合親和性が高い。[28] 4-ヒドロキシトレミフェンは4-ヒドロキシタモキシフェンと同様の作用を有する。[30]

第二世代ベンゾチオフェン

ラロキシフェンはベンゾチオフェン基（赤）を持ち、柔軟なカルボニルヒンジでフェニル 4-ピペリジノエトキシ側鎖（緑）に結合しています。

ラロキシフェンは第二世代ベンゾチオフェン系SERM薬に属します。ERへの高い親和性を有し、強力な抗エストロゲン作用と、エストラジオールとは異なる組織特異的な作用を示します。[21]ラロキシフェンは骨および心血管系ではER作動薬として作用しますが、乳房組織および子宮内膜ではER拮抗薬として作用します。腸管においてグルクロン酸抱合によって広く代謝されるため、生物学的利用能はわずか2%と低く、タモキシフェンおよびトレミフェンの生物学的利用能はほぼ100%です。[28]

ラロキシフェンがトリフェニルエチレンタモキシフェンよりも優れている点は、子宮への影響が軽減されていることです。柔軟なヒンジ基と抗エストロゲン性フェニル4-ピペリジノエトキシ側鎖は、子宮への影響を最小限に抑える上で重要です。その柔軟性により、側鎖はコアに対して直交配置をとることができます[9]。そのため、ラロキシフェン側鎖のアミンは、タモキシフェンよりもERαリガンド結合ドメインのアミノ酸Asp-351に1Å近くなります[26] [31] 。

ラロキシフェンの疎水性側鎖と受容体の疎水性残基との密接な関係が、SERM-ER複合体の外表面の形状と電荷を変化させる上で重要な役割を果たしていることが、ラロキシフェン誘導体を用いて確認されている。ラロキシフェンとAsp-351の相互作用距離が2.7Åから3.5～5Åに増加すると、ラロキシフェン-ERα複合体のエストロゲン様作用が増強される。ラロキシフェンのピペリジン環がシクロヘキサンに置換されると、リガンドは抗エストロゲン特性を失い、完全なアゴニストとなる。SERMの抗エストロゲン側鎖とアミノ酸Asp-351との相互作用は、AF-2のサイレンシングにおける重要な第一歩である。この相互作用は、ヘリックス12をリガンド結合ポケットから遠ざけ、コアクチベーターがSERM-ER複合体に結合するのを防ぐ。[26] [31]

第三世代

ジヒドロナフタレン基を赤色で示すナフォキシジンの化学構造。

第三世代の化合物は、子宮刺激作用がない、効力が改善されている、ほてりが著しく増加していない、またはこれらの特性の組み合わせを示す。[9]

最初のジヒドロナフタレン系SERMであるナフォキシジンは、乳がん治療の臨床候補物質でしたが、重篤な光毒性などの副作用がありました。ナフォキシジンは、タモキシフェンと同様に、3つのフェニル基すべてが共平面状に配列しています。しかし、水素化によってナフォキシデンの二重結合が還元され、両方のフェニル基がシス配向になります。これにより、アミン基を含む側鎖は軸配座をとることができ、ラロフォキシフェンやその他の子宮向性の低いSERMと同様に、この基がコアの平面に対して直交する配置になります。[要出典]

ラソフォキシフェンの化学構造はシス配向フェニルを示しています。

ナフォキシジンの改変によりラソフォキシフェンが生成された。ラソフォキシフェンは、骨粗鬆症およびコレステロール低下に対する保護効果が報告されている最も強力なSERMの1つである。ラソフォキシフェンの優れた経口効力は、フェノールの腸管グルクロン酸抱合の減少に起因すると考えられている。[9]ラロキシフェンとは異なり、ラソフォキシフェンは、腸壁グルクロン酸抱合に対する抵抗性を予測するファーマコフォアモデルの要件を満たしている。構造要件は、縮合二環式芳香族系の平面に近い立体的嵩高さを持つ非平面トポロジーである。[32] ERとラソフォキシフェンの相互作用は、SERM-ER認識の一般的な特徴と一致している。ラソフォキシフェンの大きな柔軟な側鎖はピロリジンヘッドグループで終了し、タンパク質の表面に向かって伸び、そこでAF-2ヘリックスの配置を直接妨害する。ラソフォキシフェンとAsp-351の間に塩橋が形成される。このER領域における電荷の中和は、ラソフォキシフェンが及ぼす抗エストロゲン作用の一部を説明する可能性がある。[14]

バゼドキシフェンには、ベンジルオキシエチル鎖 (緑) を介してアミンに結合したインドール系 (赤) が含まれています。

インドール系はSERMの中核ユニットとして機能しており、ベンジルオキシエチル基を用いてインドールにアミンを付加すると、得られる化合物は前臨床において子宮活性を示さないものの、ラットの骨を低用量で完全な効果で保護することが示されています。バゼドキシフェンはそのような化合物の一つです。コア結合ドメインは、2-フェニル-3-メチルインドールと側鎖作用部位のヘキサメチレナミン環で構成されています。バゼドキシフェンはグルクロン酸抱合によって代謝され、絶対バイオアベイラビリティは6.2%で、ラロキシフェンの3倍です。骨および脂質代謝に対してアゴニスト作用を示しますが、乳房および子宮内膜には作用しません。[33]忍容性は良好で、ホットフラッシュの発生率、子宮肥大、乳房圧痛の増加は認められません。[9]

オスペミフェンの化学構造。エトキシ側鎖は、第一世代SERMと同様にジメチルアミノ基ではなく、ヒドロキシ基（赤）で末端を覆っている。

オスペミフェンはトリフェニルエチレンであり、トレミフェンの既知の代謝物です。構造はタモキシフェンおよびトレミフェンと非常に類似しています。オスペミフェンはタモキシフェンのような2-(ジメチルアミノ)エトキシ基を有していません。構造活性相関研究では、タモキシフェンからこの基を除去すると、子宮におけるアゴニスト活性が有意に低下しましたが、骨および心血管系におけるアゴニスト活性は低下しませんでした。前臨床および臨床データでは、オスペミフェンは忍容性が高く、重大な副作用は認められませんでした。オスペミフェンが他のSERMと比較して優れていると考えられる利点は、ホットフラッシュに対する中立的な効果と、膣に対するERアゴニスト効果であり、膣の乾燥症状を改善します。[34]

バインディングモード

17β-エストラジオールの ABCD ステロイド環システム。

SERMはERへの結合様式が4つの異なる特徴を持つことが知られています。その一つは、リガンドとERαのArg-394およびGlu-353との間の強力な水素結合です。この結合は「A環ポケット」を覆い、リガンドがERの結合ポケット内に留まるのに役立ちます。これは、「D環ポケット」内のHis-524と水素結合する17β-エストラジオールとは異なります。[15]リガンド結合ポケットへの他の特徴的な結合様式としては、17β-エストラジオールのA環およびB環に相当するビアリール複素環からなるほぼ平面状の「コア」構造と、対応する結合部位との結合、ビアリール構造由来のかさ高い側鎖（17β-エストラジオールのB環に類似）、そして最後に、C環およびD環に相当する通常は芳香族である2番目の側鎖が、リガンド結合ポケットの残りの体積を満たしています。[32]

ERの2つのサブタイプのわずかな違いは、サブタイプ選択的なERモジュレーターの開発に利用されてきたが、2つの受容体間の類似性が高いため、開発は非常に困難である。リガンド結合ドメインのアミノ酸は、ERαではLeu-384とMet-421、ERβではMet-336とIle-373の2つの位置で異なるが、疎水性と占有体積は類似している。しかし、アミノ酸残基の形状と回転障壁は同じではなく、ERαとERβの結合キャビティのα面とβ面を区別することにつながっている。これにより、Met-336に向かって下向きに整列したリガンド置換基はERαに優先的に結合し、Met -336に向かって上向きに整列したリガンド置換基はERβに結合しやすくなる。もう1つの違いは、ERαのVal-392がERβではMet-344に置き換えられていることである。 ERβの結合ポケット容積はERαよりもわずかに小さく、形状も若干異なります。ERβの結合ポケットはERαよりもわずかに狭いため、多くのERβ選択性リガンドはほぼ平面的な配置をとりますが、それ自体では選択性は中程度です。強い選択性を得るためには、リガンドはERαとERβのアミノ酸配列の違いの1つ以上に非常に近い位置に置換基を配置し、他方のサブタイプ受容体に対して強い反発力を生み出す必要があります。さらに、リガンドの構造は強固でなければなりません。そうでないと、反発相互作用によってリガンドの構造変化が起こり、異なる結合様式が生じる可能性があります。[15]

第一世代トリフェニルエチレン

タモキシフェンは肝臓シトクロムP450によって4-ヒドロキシタモキシフェンに変換され[14]、ERβよりもERαサブタイプに対してより選択的な拮抗薬である。[35] 4-ヒドロキシタモキシフェンは、17β-エストラジオールを認識する同じ結合ポケット内でERに結合する。 4-ヒドロキシタモキシフェンの受容体認識は、4-ヒドロキシタモキシフェンの2つの構造的特徴、すなわちフェノールA環とかさ高い側鎖によって制御されていると思われる。フェノールA環は、ERのArg-394、Glu-354の側基、および構造的に保存された水と水素結合を形成する。結合キャビティから突出しているかさ高い側鎖は、ヘリックス12をリガンド結合ポケットから押し出して、コアクチベーター結合ポケットの一部を覆う。 ER-4-ヒドロキシタモキシフェン複合体形成により、コリプレッサータンパク質がリクルートされる。これによりDNA合成が減少し、エストロゲン活性が阻害されます。[14]クロミフェンとトリメフェンはタモキシフェンと同様の結合親和性を示します。[24]したがって、これら2つの薬剤はERβよりもERαサブタイプに対してより選択的な拮抗薬です。[35]

第二世代ベンゾチオフェン

ラロキシフェンには「A 環」（A）と「D 環」（D）が記されています。

ラロキシフェンは、4-ヒドロキシタモキシフェンと同様に、フェノール性「A環」の水酸基を介して、Arg-394およびGlu-353との水素結合を介してERαに結合します。これらの結合に加えて、ラロキシフェンは「D環」に2つ目の水酸基が存在するため、His-524の側鎖を介してERαと2つ目の水素結合を形成します。この水素結合は、17β-エストラジオールとHis-524間の水素結合とは異なり、 His-524のイミダゾール環が、ラロキシフェンと17β-エストラジオールの酸素位置の違いを打ち消すように回転しています。4-ヒドロキシタモキシフェンと同様に、ラロキシフェンのかさ高い側鎖はヘリックス12を置換します。[14]

第三世代

ラソフォキシフェンとERαの相互作用は、SERM-ERα間の相互作用に典型的なものであり、ほぼ平面状のトポロジー（テトラヒドロナフタレン炭素環）、Arg-394およびGlu-353との水素結合、そしてリガンド結合ポケットのC環およびD環容積を満たすラソフォキシフェンのフェニル側鎖などが挙げられる。ラソフォキシフェンはヘリックス12を迂回させ、LXXLLモチーフを持つコアクチベータータンパク質の結合を阻害する。これは、ラソフォキシフェンが通常Leu-540の側鎖が占める空間を占有し、ヘリックス11の残基（His-524、Leu-525）の立体配座を調節することによって達成される。さらに、ラソフォキシフェンは、そのエチルピロリジン基によってヘリックス12の配置を直接阻害する。[14]試験管内試験では、バゼドキシフェンはERαとERβの両方に高くかつ類似した結合をすることで、17β-エストラジオールを競合的に阻害することが示されている。[36]バゼドキシフェンの主な結合ドメインは、2-フェニル-3-メチルインドールと側鎖の影響を受ける領域のヘキサメチレナミン環で構成されている。[33]

オスペミフェンは、トレミフェンの酸化脱アミノ化代謝物であり、トレミフェンやタモキシフェンと同様にERへの結合性を示す。3つの代謝物、4-ヒドロキシオスペミフェン、4'-ヒドロキシオスペミフェン、および4-ヒドロキシ側鎖カルボン酸オスペミフェンのERαおよびERβへの競合結合性は、少なくとも親化合物と同程度である。[37]

歴史

SERM が市場に登場した時のタイムライン。

SERMの発見は、新しい避妊薬の開発の試みから生まれました。クロミフェンとタモキシフェンはラットでは妊娠を阻害しましたが、ヒトでは逆の効果がありました。クロミフェンは不妊女性の排卵誘発に成功し、1967年2月1日には米国で妊娠を希望する女性の排卵障害の治療薬として承認されました。 [5] 毒性の問題により、クロミフェンの長期使用は阻まれ、乳がんの治療や予防といった他の潜在的な用途に向けた更なる薬剤開発も阻まれました。[8]

タモキシフェンが1977年12月に避妊薬ではなく、乳がんの治療と予防のためのホルモン療法として承認されるまでには、さらに10年かかりました。[8] 1987年、当時は乳房組織における拮抗作用のため抗エストロゲン剤と考えられていたSERMであるタモキシフェンとラロキシフェンが、卵巣摘出ラットの骨量減少を予防するエストロゲン作用を示したことが発見され、エストロゲン受容体および核内受容体の機能全般に対する理解に大きな影響を与えました。[9] SERMという用語は、組織に応じてエストロゲン作動薬、部分作動薬、または拮抗薬の活性の組み合わせを持つこれらの化合物を説明するために導入されました。[5]トレミフェンはタモキシフェンと互換性があることが示されており、1996年に閉経後女性の乳がんの治療薬として承認されました。[38]

ラロキシフェンは当初、実験室でタモキシフェンと比較して効果が低かったため乳がん治療薬としては失敗に終わったが[21]、ラロキシフェンの骨に対するエストロゲン作用が再発見され、1997年に承認された。[8]骨粗鬆症の予防と治療に承認され、骨粗鬆症と乳がんの両方を予防する初めての臨床的に利用可能なSERMであった。[9] オスペミフェンは、更年期に伴う外陰部および膣萎縮の症状である中等度から重度の性交疼痛の治療薬として2013年2月26日に承認された。結合型エストロゲンとSERMのバゼドキシフェンの併用療法は、更年期に関連する血管運動症状の治療薬として2013年10月3日に承認された。バゼドキシフェンは、閉経後骨粗鬆症の予防にも用いられています。[8]ラロキシフェンよりも骨への有効性とバイオアベイラビリティに優れた強力なSERM（抗骨粗鬆症薬）の探索から、ラソフォキシフェンが発見されました。 [14]ラソフォキシフェンは2009年に承認されましたが、承認後3年間は販売されなかったため、販売承認は失効しています。[39]欧州では、バゼドキシフェンは骨折リスクの高い閉経後女性の骨粗鬆症の治療薬として適応があります。インドでは、オルメロキシフェンは機能性子宮出血および避妊薬として使用されています。 [8]

参照

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ウィキメディア コモンズには、選択的エストロゲン受容体モジュレーターに関連するメディアがあります。
  • AACR がん概念 SERM に関するファクトシート
  • STAR：乳がん予防薬としてのタモキシフェンとラロキシフェンの直接比較
  • フェマレル公式サイト
  • ラロキシフェン（エビスタ）公式サイト
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