SV40

サルウイルス40
ウイルス分類この分類を編集
（ランク付けなし） ウイルス
界： モノドナビリア
界： ショトクウイルス科
門： コサウイルス門
綱： パポバウイルス綱
目 セポリウイルス目
科 ポリオーマウイルス科
属: ベータポリオーマウイルス
種:
ベータポリオーマウイルスマカカエ
ウイルス：
サルウイルス40
同義語

サル空胞形成ウイルス40、SV40

SV40は、サル空胞化ウイルス40またはサルウイルス40の略称で、サルとヒトの両方に見られるポリオーマウイルスです。他のポリオーマウイルスと同様に、SV40はヒトや動物に腫瘍を引き起こすことが知られているDNAウイルスですが、ほとんどの場合、休眠感染として持続します。SV40は真核生物のモデルウイルスとして広く研究されており、真核生物のDNA複製[ 1 ]と転写に関する多くの初期の発見につながっています。[ 2 ]

ヒトの疾患

SV40がヒトに癌を引き起こす可能性があるという仮説は、1950年代と1960年代にポリオワクチンの一部がSV40に汚染されていたという歴史的事実を背景に、特に物議を醸した研究分野でした。[ 3 ]「現在、SV40がヒトに感染を引き起こしており、新興病原体であることを示唆する説得力のある証拠があります。」[ 4 ]しかし、「SV40感染だけではヒトに悪性腫瘍を引き起こすのに十分ではないようです…」[ 5 ]

p53の損傷と発がん性

SV40はクロシドライトアスベストとともに共発がん物質として作用し、中皮腫を引き起こす可能性が示唆されている。[ 6 ] [ 7 ]

ポリオワクチンの汚染

1955年から1961年の間に米国で製造されたワクチンの一部は、培地および元の種株からSV40に汚染されていることが判明しました。SV40は広範囲に研究されてきましたが、[ 8 ]集団レベルの研究では、曝露による癌発生率の増加を示す広範な証拠は示されませんでした。[ 9 ] 35年間の追跡調査では、SV40に関連する癌の過剰発生は確認されませんでした。[ 10 ]

遺伝子治療

高い組織親和性を有することから、バイオテクノロジー企業は、SV40をベースとした改変ベクターを遺伝子治療用ウイルスベクターとして利用しようと試みています。これらのヘルパー依存性ウイルスベクターやパッケージング細胞株を用いて作製されたベクターでは、SV40ラージT抗原とSV40スモールT抗原が除去されています。[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]

ウイルス学

SV40は、5.2 kbの閉じた環状二本鎖DNAゲノム[ 14 ]を持つ、エンベロープのない正二十面体のウイルス粒子で構成されています。 [ 15 ]構造的には、SV40は72個の主要カプシドタンパク質VP1の五量体で構成され、各VP1五量体は1つのマイナーカプシドタンパク質（VP2またはVP3）を保持しています。ウイルス粒子は、細胞膜上のガングリオシドGM1に結合した後、受容体を介したエンドサイトーシスを受けます。 [ 16 ]細胞への侵入は、カベオリン小胞を介して行われます。SV40を運ぶエンドソームは、ER膜と融合して、ウイルスをERの内腔に送り込みます。常在ERタンパク質は、構造変化を誘導して、VP1カプシドシェルの分解プロセスを開始します。次にSV40は、小胞体関連タンパク質分解機構の構成要素を利用してER膜を貫通し、細胞質に抽出されます。[ 17 ]ダイニンモーター複合体アダプターBICD2は、ビリオンをさらに分解し、[ 18 ] LINC複合体の構成要素がビリオンを核膜に誘導して次の侵入を可能にします。[ 19 ]細胞核内では、細胞RNAポリメラーゼIIが初期の遺伝子発現を促進するように働きます。これにより、mRNAが2つのセグメントにスプライスされます。これにより、スモールT抗原とラージT抗原が生成されます。ラージT抗原には2つの機能があります。5％が形質細胞膜に行き、95％が核に戻ります。核内に入ると、ラージT抗原は3つのウイルスDNA部位、I、II、IIIに結合します。部位IとIIへの結合は、初期のRNA合成を自動制御します。部位IIへの結合は、各細胞周期で起こります。結合部位Iは複製起点においてDNA複製を開始する。初期の転写では、2つのスプライスRNAが生成され、どちらも19sである。後期の転写では、長い16sが生成され、主要なウイルスカプシドタンパク質VP1が合成される。また、より小さな19sが生成され、リーキースキャンによってVP2とVP3が合成される。大きなTタンパク質の5%を除くすべてのタンパク質は、ウイルス粒子の組み立てが核内で行われるため、核に戻る。後期タンパク質と考えられるVP4は、ウイルス粒子の放出を促進し、細胞溶解を引き起こすビロポリンとして働くことが報告されている。[ 20 ] [ 21 ]しかし、VP4の存在と役割については議論がある。[ 22 ] [ 23 ]

多重性再活性化

SV40は多重性再活性化（MR）の能力があります。 [ 24 ] [ 25 ] MRとは、それぞれ致死的な損傷を含む2つ以上のウイルスゲノムが感染細胞内で相互作用し、生存可能なウイルスゲノムを形成するプロセスです。山本と下條は、SV40ビリオンに紫外線を照射し、宿主細胞に多重感染させたときにMRを観察しました。[ 24 ]ホールは、SV40ビリオンをDNA架橋剤である4,5',8-トリメチルソラレンにさらしたときのMRを研究しました。[ 25 ]各宿主細胞にウイルス粒子が1つだけ侵入した条件下では、約1つのDNA架橋がウイルスにとって致命的であり、修復できませんでした。対照的に、複数のウイルスゲノムが宿主細​​胞に感染すると、ソラレンによって誘導されたDNA架橋が修復され、つまりMRが発生しましたホールは、架橋DNAを持つウイルス粒子は組換え修復によって修復されると示唆した。[ 25 ]ミコッドらは、さまざまなウイルスにおけるMRの多数の例を検討し、MRはゲノム損傷の組換え修復の利点をもたらす一般的な性的相互作用の形態であると示唆した。[ 26 ]

転写

SV40の初期プロモーターには3つの要素が含まれています。TATAボックスは転写開始部位から約20塩基対上流に位置しています。21塩基対のリピートには6つのGCボックスが含まれており、転写の方向を決定する部位です。また、72塩基対のリピートは転写エンハンサーです。SP1タンパク質が21塩基対のリピートと相互作用すると、最初または最後の3つのGCボックスに結合します。最初の3つに結合すると早期発現が開始され、最後の3つに結合すると後期発現が開始されます。72塩基対のリピートの機能は、安定したRNAの量を増やし、合成速度を上げることです。これは、AP-1転写因子と結合（二量体化）することで行われ、3'ポリアデニル化され5'キャップされた 一次転写産物が生成されます

その他の動物

SV40はアカゲザルでは休眠状態で無症状である。このウイルスは野生の多くのマカク属の個体群で発見されているが、そこではめったに病気を引き起こさない。しかし、例えばサル免疫不全ウイルスに感染して免疫不全になったサルでは、 SV40はヒトのJCポリオーマウイルスやBKポリオーマウイルスとよく似た作用をし、腎臓病や、時には進行性多巣性白質脳症に似た脱髄疾患を引き起こす。他の種、特にハムスターでは、SV40は様々な腫瘍、一般的には肉腫を引き起こす。ラットでは、発癌性のSV40ラージT抗原を用いて、原始神経外胚葉性腫瘍および髄芽腫の脳腫瘍モデルが確立された。[ 27 ]

ウイルスが増殖し、細胞機能を変化させる分子メカニズムはこれまで不明でしたが、SV40の研究により、遺伝子発現と細胞増殖の調節に関する生物学者の理解が大幅に深まりました。

歴史

SV40は、1960年にベン・スウィートとモーリス・ヒルマンによって初めて特定されました。彼らは、米国のポリオワクチンの10～30%がSV40に汚染されていることを発見しました。[ 28 ] 1962年、バーニス・エディは、 SV40に感染したサルの細胞を接種したハムスターにおいて、SV40の発癌機能が肉腫と上衣腫を誘発することを報告しました。 [ 29 ]ウイルスゲノム全体の配列は、1978年にイェール大学（米国）のワイスマンによって[ 30 ] 、ゲント大学（ベルギー）のフィアーズと彼のチームによっても解読されました。[ 31 ]

文化と社会

SV40は反ワクチン活動家の間でトーテム的な主題となっており、汚染されたワクチン中に存在するSV40は、癌の「流行」の原因であり、HIV/AIDSの原因であると非難されています。[ 32 ]

参照

参考文献

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