トルエンの毒性

トルエンの毒性
トルエンの化学構造
専門救急医療 

トルエンの毒性とは、トルエンが体に及ぼす有害な影響を指します。

ヒトの代謝

トルエンのかなりの量、25%～40%は肺からそのまま吐き出されますが、大部分は他の経路で代謝され排泄されます。トルエン代謝の主な経路は、シトクロム P450 (CYP) スーパーファミリーのメンバーによるベンジルアルコールへの水酸化です。[1]トルエン代謝で重要な CYP はCYP1A2、CYP2B6、CYP2E1、CYP2C8、およびCYP1A1の 5 つです。[2]最初の 4 つはトルエンからベンジルアルコールへの水酸化に関与しているようです。 CYP2E1 はトルエンの水酸化における主要な酵素のようで、トルエン代謝のおよそ 44% を占めます。[1]ただし、民族によってかなりの違いがあり、たとえばフィンランド人の場合、主要な酵素はCYP2B6です。 CYP2E1はベンジルアルコールとp-クレゾールの生成を触媒しますが[1] [2]、CYP2B6は比較的少量のp-クレゾールしか生成しません[2]。

ヒトでは、ベンジルアルコールはアルコール脱水素酵素ではなくCYPによってベンズアルデヒドに代謝されると考えられているが[3]、この考え方は普遍的ではないようだ。[4] [5]ベンズアルデヒドは主にミトコンドリアアルデヒド脱水素酵素-2 （ALDH-2）によって安息香酸に代謝されるが、細胞質ALDH-1によって代謝されるのはごくわずかである。[5]

安息香酸は、ベンゾイルグルクロン酸抱合体または馬尿酸に代謝される。[4] [6]ベンゾイルグルクロン酸抱合体は、安息香酸とグルクロン酸の反応によって生成され、これは安息香酸排泄量の10～20%を占める。馬尿酸はベンゾイルグリシンとしても知られ、安息香酸から2段階で生成される。まず、安息香酸はベンゾイルCoA合成酵素によってベンゾイルCoAに変換され、次にベンゾイルCoAはベンゾイルCoA：グリシンN-アシルトランスフェラーゼによって馬尿酸に変換される。[7]馬尿酸はトルエンの主な尿中代謝物である。[4]

クレゾールへの環水酸化は、トルエンの代謝におけるマイナーな経路です。クレゾールの大部分は未変化体として尿中に排泄されますが、p-クレゾールとo-クレゾールの一部は抱合体として排泄されます。ラットを用いた研究では、p-クレゾールは主にグルクロン酸抱合体と抱合してp-クレシルグルクロン酸抱合体を生成することが示されていますが、これはヒトには当てはまらない可能性があります。[8] o-クレゾールは、大部分が未変化体として、あるいはグルクロン酸抱合体または硫酸抱合体として尿中に排泄されるようです。[9] m-クレゾールがトルエンの代謝物として生成されるかどうかについては、議論があるようです。 [4] [10]

環境の影響

トルエンにさらされる場合、通常、他のいくつかの化学物質にも同時にさらされます。[4]トルエンへの曝露はベンゼンと同時に起こることが多く、これらはある程度同じ酵素によって代謝されるため、相対的な濃度によって排出速度が決まります。[4]もちろん、トルエンの排出に時間がかかるほど、害が大きくなる可能性があります。

トルエンに曝露された人の喫煙および飲酒習慣は、トルエンの排泄に部分的に影響を及ぼします。研究では、少量の急性エタノール摂取であっても、血中からのトルエンの分布または排泄が著しく減少し、組織への曝露が増加する可能性があることが示されています。[11]他の研究では、慢性的なエタノール摂取がCYP2E1の誘導を介してトルエン代謝を促進することが示されています。[12]喫煙は、おそらく酵素誘導の結果として、体内からのトルエンの排泄速度を高めることが示されています。[13]

食事もトルエンの排泄に影響を与える可能性があります。低炭水化物食と断食はどちらもCYP2E1を誘導し、結果としてトルエンの代謝を促進することが示されています。[12]低タンパク質食は総CYP含量を減少させ、それによって薬物の排泄速度を低下させる可能性があります。[12]

露出の測定

馬尿酸は長い間、トルエン曝露の指標として使用されてきましたが、[14]その妥当性には疑問が残るようです。[15]ヒトは内因性馬尿酸を大量に産生しますが、食事、医療処置、アルコール摂取などの要因によって個人間および個人内の変動が見られます。[15]このことから、馬尿酸はトルエン曝露の指標としては信頼性が低い可能性があります。[15] [16]従来のトルエン曝露の指標である尿中馬尿酸は、曝露者と非曝露者を区別するのに十分な感度がないことが示唆されています。[17]このことから、トルエン曝露の指標として他の代謝物の調査が行われています。[16]

尿中o-クレゾールは、馬尿酸とは異なり、トルエンに曝露されていない被験者では検出可能なレベルでは検出されないため、トルエン曝露のバイオモニタリングにはより信頼性が高い可能性がある。[16 ] o-クレゾールは、馬尿酸よりもトルエン曝露の感度が低いマーカーである可能性がある。[18] o-クレゾールはトルエンの総排泄量の1%未満を占めるため、o-クレゾール排泄はトルエン曝露を測定するための信頼性の低い方法である可能性がある。[14]

ベンジルメルカプツール酸はトルエンの微量代謝物であり、ベンズアルデヒドから生成される。[19]近年の研究では、尿中ベンジルメルカプツール酸がトルエン曝露の最良のマーカーであることが示唆されている。その理由として、曝露を受けていない被験者では検出されないこと、低濃度では馬尿酸よりも感度が高いこと、飲食の影響を受けないこと、約15 ppmまでのトルエン曝露を検出できること、馬尿酸やo-クレゾールよりもトルエンと定量的な相関関係が良好であることが挙げられる。[20] [21]

長期暴露の影響

重篤な行動への悪影響は、慢性的な職業上の暴露[22]や、意図的な溶剤の吸入に関連するトルエン乱用[23]にしばしば伴う。長期のトルエン暴露は、精神器質性症候群[24] 、 視覚誘発電位（VEP）異常[24]、中毒性多発神経炎、小脳、認知機能、錐体路機能障害[23]、 [ 24] 、 視神経萎縮、聴覚障害[25]、[26]、脳病変[23]などの影響を伴うことが多い。

トルエンの長期使用（特に反復離脱）による神経毒性作用は、小脳皮質内のGABA受容体のダウンレギュレーションによって姿勢性振戦を引き起こす可能性がある。[23]ベンゾジアゼピンなどのGABA作動薬による治療は、トルエン誘発性振戦および運動失調をある程度緩和する。[23]薬物治療の代替として、腹側中間核（vim）視床切除術がある。[23]トルエン乱用に伴う振戦は一過性の症状ではなく、溶剤乱用を中止した後も続く不可逆的かつ進行性の症状であると思われる。[23]

低レベルのトルエン曝露がアストロサイト前駆細胞の分化を阻害する可能性があるという証拠がいくつかあります。 [27]これは成人にとって大きな危険性はないようですが、胎児発育の重要な時期に妊婦がトルエンに曝露されると、神経細胞の発達に深刻な障害を引き起こす可能性があります。[27]

参考文献

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  • ATSDR - 環境医学におけるケーススタディ：トルエンの毒性 米国保健福祉省（パブリックドメイン）
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