胆汁酸

胆汁酸は、哺乳類やその他の脊椎動物の胆汁中に主に含まれるステロイド酸です。[ 1 ]多様な胆汁酸は肝臓のペルオキシソームで合成されます。[ 1 ] [ 2 ]胆汁酸はタウリンまたはグリシン残基と結合して胆汁酸塩と呼ばれる陰イオンを形成します。[ 1 ] [ 2 ]

一次胆汁酸は肝臓で合成される。[ 1 ] [ 2 ]二次胆汁酸は結腸内の細菌の作用によって生成される。[ 1 ]ヒトでは、タウロコール酸とグリココール酸（コール酸の誘導体）、タウロケノデオキシコール酸とグリコケノデオキシコール酸（ケノデオキシコール酸の誘導体）が主要な胆汁酸塩である。[ 1 ] [ 2 ]それらの 7-α-脱水酸化誘導体であるデオキシコール酸とリトコール酸の塩も存在し、コール酸、ケノデオキシコール酸、デオキシコール酸の誘導体がヒトの胆汁酸の 90% 以上を占めている。[ 1 ]

説明

胆汁酸は胆汁中の有機化合物の約80%を占めます（その他はリン脂質とコレステロール）。[ 1 ]胆汁酸の分泌が増加すると胆汁の流れが増加します。胆汁酸は食物中の脂肪や油の消化を促進します。[ 1 ]胆汁酸はミセル形成界面活性剤として機能し、栄養素を包み込み、吸収を促進します。[ 1 ]これらのミセルは、さらに処理される前に糜粥中に浮遊します。[ 1 ]胆汁酸はまた、特にファルネソイドX受容体とGPBAR1（TGR5としても知られる）を介して、体全体にホルモン作用をもたらします。 [ 1 ] [ 3 ]

他の胆汁酸との関係を示すコール酸の構造

生産

一次胆汁酸

胆汁酸の合成は肝細胞で行われ、シトクロムP450を介したコレステロールの酸化という多段階のプロセスを経て、一次胆汁酸（ヒトではコール酸とケノデオキシコール酸）が合成されます。便中に失われた胆汁酸を補うために、毎日約600 mgの胆汁酸塩が合成されますが、後述するように、はるかに多くの胆汁酸塩が排泄され、腸管で再吸収されて再利用されます。

合成における律速段階は、コレステロール7α-ヒドロキシラーゼによるステロイド核7位へのヒドロキシル基の付加である。この酵素はコール酸によってダウンレギュレーションされ、コレステロールによってアップレギュレーションされ、回腸ホルモンFGF15/19の作用によって阻害される。[ 1 ] [ 2 ]

胆汁酸（一次胆汁酸または二次胆汁酸、下記参照）を分泌する前に、肝細胞はグリシンまたはタウリンと抱合し、合計8種類の抱合一次胆汁酸を形成する。これらの抱合胆汁酸は胆汁酸塩と呼ばれることが多い。[ 1 ] [ 2 ]非抱合胆汁酸のpKaは5～6.5、十二指腸のpHは3～5であるため、十二指腸内にある非抱合胆汁酸はほぼ常にプロトン化（HA型）されており、水に比較的溶けにくい。胆汁酸をアミノ酸と抱合すると、胆汁酸/アミノ酸抱合体のpKaは1～4に低下する。そのため、抱合胆汁酸は十二指腸内でほぼ常に脱プロトン化（A-）型となり、水溶性が大幅に高まり、脂肪を乳化する生理機能をより発揮しやすくなる。[ 4 ] [ 5 ]

二次胆汁酸

胆汁酸塩は腸管腔内に分泌されると、腸内細菌によって変性されます。[ 1 ]胆汁酸塩は部分的に脱水酸化されます。グリシンとタウリン基が除去され、二次胆汁酸であるデオキシコール酸とリトコール酸が生成されます。[ 1 ]コール酸はデオキシコール酸に、ケノデオキシコール酸はリトコール酸に変換されます。これら4種類の胆汁酸はすべて、腸肝循環と呼ばれるプロセスで再利用されます。[ 1 ]

機能

脂質の消化

疎水性領域と親水性領域を持つ分子である抱合胆汁酸塩は、脂質/水界面に存在し、適切な濃度を超えるとミセルを形成する。[ 1 ]抱合胆汁酸塩の溶解度の増加は、小腸での受動的な再吸収を防ぐことで、その機能を助ける。その結果、小腸における胆汁酸/胆汁酸塩の濃度は、ミセルを形成し脂質を可溶化するのに十分な高さになる。[ 1 ]「臨界ミセル濃度」とは、胆汁酸自体の固有の特性と、ミセルの自発的かつ動的な形成に必要な胆汁酸の量の両方を指す。[ 1 ] [ 2 ]胆汁酸含有ミセルは、リパーゼが脂質を消化し、腸の刷子縁膜に近づけるのを助け、脂肪吸収につながる。[ 1 ]

胆汁酸の合成は、ヒト以外のほとんどの種においてコレステロール代謝の主な経路である。体は1日あたり約800 mgのコレステロールを生成し、その約半分が胆汁酸合成に使用され、1日400～600 mgが生成される。成人ヒトは、主に食後に1日あたり12～18 gの胆汁酸を腸に排泄する。胆汁酸プールのサイズは4～6 gであるため、胆汁酸は1日に数回リサイクルされる。胆汁酸の約95%は回腸での能動輸送によって再吸収され、肝臓に戻って胆汁系と胆嚢に分泌される。この胆汁酸の腸肝循環により、合成速度はわずか約0.3 g/日と低いが、腸に大量に排泄される。[ 2 ]

胆汁酸には、コレステロールを体内から排除する、胆汁の流れを促進して特定の異化産物（ビリルビンを含む）を排除する、脂溶性ビタミンを乳化して吸収しやすくする、小腸や胆管の細菌叢の運動と減少を助けるなどの他の機能もあります。[ 1 ] [ 2 ]

細胞シグナル伝達

胆汁酸は体内でホルモンに似た代謝作用を持ち、ファルネソイドX受容体とGタンパク質共役胆汁酸受容体TGR5という2つの特定の受容体を介して作用します。[ 2 ]胆汁酸は他の受容体とはそれほど特異的に結合せず、特定の酵素やイオンチャネルの活性を調節することが報告されています。[ 6 ]また、ストレスや痛みへの反応、食欲、寿命など、いくつかの生理学的経路で重要な役割を果たす内因性脂肪酸エタノールアミドを含む多様な物質の生合成も調節します。[ 7 ]

構造と合成

胆汁酸塩は、4つの環を持つステロイド構造、カルボン酸で終わる5または8炭素の側鎖、および複数のヒドロキシル基からなる分子の大きなファミリーを構成し、その数と配向は胆汁酸塩ごとに異なります。[ 1 ] [ 2 ] 4つの環は、カルボキシル基を持つ側鎖に最も遠いものから最も近いものへと、A、B、C、Dとラベル付けされています。D環は、他の3つよりも炭素原子が1つ小さいです。この構造は通常、Aを左、Dを右にして描かれます。ヒドロキシル基は、上向き（または外向き）のベータ（β、慣例的に実線で描かれることが多い）または下向きのアルファ（α、破線で表示される）の2つの配置のいずれかになります。すべての胆汁酸は、親分子であるコレステロールに由来する3位ヒドロキシル基を持ち、コレステロールの3位ヒドロキシル基はベータです。[ 2 ]

IUPAC推奨のステロイド骨格の環の表記（左）と原子番号（右）。4つの環A〜Dがステラン核を形成する。

肝臓での胆汁酸合成の古典的経路の最初のステップは、コレステロール 7α-水酸化酵素(CYP7A1)による 7α ヒドロキシル基の酵素付加であり、7α-ヒドロキシコレステロールが形成される。これは次に7α-ヒドロキシ-4-コレステン-3-オンに代謝される。胆汁酸合成には複数のステップがあり、全部で 14 種の酵素が必要となる。[ 2 ]これらの結果、最初の 2 つのステロイド環 (A と B) 間の結合が変化し、分子が曲がる。この過程で、3-ヒドロキシル基は α 配向に変換される。最も単純な 24 炭素の胆汁酸は、3α と 7α の位置に 2 つのヒドロキシル基を持つ。これは 3α,7α-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-酸、またはより一般的にはケノデオキシコール酸として知られている。この胆汁酸は、家畜のガチョウから初めて単離され、その名称の「ケノ」はそこから由来しています（ギリシャ語：χήν = ガチョウ）。名称の5βは、ステロイド核のA環とB環の接合部の向きを表しています（この場合、それらは曲がっています）。「コラン」という用語は、24個の炭素原子からなる特定のステロイド構造を表し、「24-酸」は、カルボン酸が側鎖の末端の24番目の位置にあることを示しています。ケノデオキシコール酸は多くの種によって生成され、機能性胆汁酸の原型です。[ 1 ] [ 2 ]

胆汁酸合成の代替（酸性）経路は、肝臓、マクロファージ、その他の組織に発現するミトコンドリアステロール27-ヒドロキシラーゼ（CYP27A1 ）によって開始される。CYP27A1はステロール側鎖の酸化を触媒することで胆汁酸合成に大きく寄与し、その後ペルオキシソームにおける3炭素単位の切断によってC24胆汁酸が形成される。肝臓の25-ヒドロキシラーゼと脳の24-ヒドロキシラーゼによって開始されるマイナー経路も胆汁酸合成に寄与している可能性がある。7α-ヒドロキシラーゼ（CYP7B1）はオキシステロールを生成し、これが肝臓でさらにCDCAに変換される可能性がある。[ 1 ] [ 2 ]

コール酸（3α,7α,12α-トリヒドロキシ-5β-コラン-24-酸）は、ヒトをはじめとする多くの生物種において最も豊富な胆汁酸であり、ケノデオキシコール酸よりも前に発見されました。コール酸は、3つのヒドロキシル基（3α、7α、12α）を持つトリヒドロキシ胆汁酸です。肝臓での合成において、CYP8B1の作用によって12α位のヒドロキシル化がさらに進行します。これは既に述べたように、ケノデオキシコール酸（2つのヒドロキシル基を持つ）の発見により、この新しい胆汁酸はコール酸よりもヒドロキシル基が1つ少ないことから「デオキシコール酸」となりました。[ 1 ] [ 2 ]

デオキシコール酸は、コール酸から7位脱水酸化によって生成され、2つの水酸基（3αおよび12α）を有する。ケノデオキシコール酸を用いたこの反応により、3α位水酸基のみを持つ胆汁酸が生成され、子牛の胆石で初めて同定されたことから、リトコール酸（litho = 石）と呼ばれる。これは水に溶けにくく、細胞に対して毒性が強い。[ 1 ] [ 2 ]

様々な脊椎動物科が、胆汁酸構造のステロイド核と側鎖のほとんどの位置の修飾を利用するよう進化してきた。リトコール酸の生成に関連する問題を回避するため、ほとんどの種はケノデオキシコール酸に3つ目のヒドロキシル基を付加する。その後、腸内細菌によって7αヒドロキシル基が除去され、毒性は低いが機能性は維持されるジヒドロキシ胆汁酸となる。脊椎動物の進化の過程で、3つ目のヒドロキシル基の配置にはいくつかの位置が選択されてきた。当初は、特に鳥類では16α位が好まれた。後に、この位置は多くの種で置き換えられ、12α位が選択された。霊長類（ヒトを含む）は、3つ目のヒドロキシル基の位置として12α位を利用し、コール酸を生成する。マウスなどのげっ歯類では、6β位水酸化によりムリコール酸（7番目のヒドロキシル基の位置に応じてαまたはβ）が形成される。豚はヒオコール酸（3α,6α,7α-トリヒドロキシ-5β-コラン酸） の6α位が水酸化されており、他の種は側鎖の23番目の位置にヒドロキシル基を持っています。

他にも多くの胆汁酸が報告されており、その多くは少量で、細菌の酵素反応やその他の変化によって生成されます。「イソ-」エピマーは3-ヒドロキシル基がβ位にあります。「アロ-」エピマーは5α配置を持ち、A環とB環の相対的な位置が変化したものです。[ 1 ] [ 2 ]

ウルソデオキシコール酸はクマの胆汁から初めて単離され、何世紀にもわたって薬用として使用されてきました。その構造はケノデオキシコール酸に似ていますが、7位ヒドロキシル基がβ位にあります。[ 1 ] [ 2 ]

オベチコール酸（6α-エチルケノデオキシコール酸）は、FXR作動薬としてより高い活性を持つ半合成胆汁酸であり、特定の肝疾患の医薬品として開発されている。[ 8 ]

ホルモン作用

胆汁酸はステロイドホルモンとしても作用し、肝臓から分泌され、腸管から吸収され、核内受容体ファルネソイドX受容体（FXR）（遺伝子名NR1H4としても知られる）を介して体内で様々な直接的な代謝作用を有する。[ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]もう一つの胆汁酸受容体は、 Gタンパク質共役胆汁酸受容体1またはTGR5として知られる細胞膜受容体である。肝臓と腸管におけるシグナル伝達分子としてのそれらの機能の多くはFXRを活性化することによるものであり、一方TGR5は代謝、内分泌、神経機能に関与している可能性がある。[ 3 ] [ 12 ]

合成の調節

胆汁酸は界面活性剤または洗剤として細胞に毒性を示す可能性があるため、その濃度は厳密に制御されています。肝臓におけるFXRの活性化は胆汁酸の合成を阻害し、胆汁酸濃度が高すぎる場合のフィードバック制御機構の一つとなっています。また、腸管吸収中の胆汁酸によるFXRの活性化はFGF19の転写と合成を増加させ、肝臓における胆汁酸合成を阻害します。[ 13 ]

代謝機能

新たな証拠は、FXRの活性化がトリグリセリド代謝、グルコース代謝、および肝臓の成長の変化と関連していることを示している。[ 1 ] [ 2 ] [ 14 ]

胆汁酸は膜NAPE-PLDの補因子である

胆汁酸は、ホルモン受容体（FXRおよびTGR5）やトランスポーターに加えて、いくつかの他のタンパク質にも結合します。これらのタンパク質標的の中には、エンドカンナビノイドシステムの膜酵素N-アシルホスファチジルエタノールアミン特異的ホスホリパーゼD （NAPE-PLD）があります。 [ 7 ]胆汁酸は、NAPE-PLDによって媒介される脂質シグナル伝達アミド（例：アナンダミド、パルミトイルエタノールアミド、オレオイルエタノールアミド）の生合成に不可欠な因子です。これらの脂質分子（例：内因性カンナビノイドのアナンダミド）は、ストレスや疼痛反応、食欲、寿命など、いくつかの生理学的経路で重要な役割を果たしています。[ 2 ]このように、NAPE-PLDは胆汁酸シグナルと脂質アミドシグナル間のクロストークを促進します。[ 15 ]酵素と胆汁酸の相互作用によりタンパク質二量体が安定化し、膜リン脂質との結合が促進され、NAPE-PLDは降圧療法や神経血管保護において重要な役割を果たします。[ 16 ]

臨床的意義

高脂血症

胆汁酸は内因性コレステロールから生成されるため、胆汁酸の腸肝循環を阻害するとコレステロールが低下します。胆汁酸吸着剤は腸管内で胆汁酸を結合し、再吸収を阻害します。これにより、より多くの内因性コレステロールが胆汁酸の生成に回され、コレステロール値が低下します。そして、吸着された胆汁酸は便中に排泄されます。[ 17 ]

胆汁うっ滞

胆汁酸検査は、妊娠性肝内胆汁うっ滞症、門脈体循環シャント、犬の肝微小血管異形成など、さまざまな胆汁うっ滞症の診断に役立つため、人間と獣医学の両方で有用である。 [ 18 ]胆道系の構造的または機能的異常は、血中のビリルビン（黄疸）および胆汁酸の増加をもたらす。胆汁酸は、原発性胆汁性肝硬変（PBC）、原発性硬化性胆管炎、妊娠性肝内胆汁うっ滞症などの胆汁うっ滞症によく見られる掻痒（掻痒）に関連している。[ 19 ]ウルソデオキシコール酸による治療は、これらの胆汁うっ滞性疾患に長年使用されてきている。[ 20 ] [ 21 ]

胆石

胆汁酸と胆汁中のコレステロール飽和度、そしてコレステロールの沈殿による胆石形成との関係については、広く研究されてきました。胆石は、コレステロールやビリルビンの飽和度の上昇、あるいは胆汁うっ滞によって発生することがあります。胆汁中の胆汁酸やリン脂質の濃度が低下すると、コレステロールの溶解性が低下し、微結晶形成につながります。ケノデオキシコール酸やウルソデオキシコール酸の経口療法は、コレステロール胆石の溶解に用いられてきました。[ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]治療を中止すると、結石が再発することがあります。胆汁酸療法は、肥満手術後など、特定の状況下では結石の予防に有効な場合があります。[ 25 ]

胆汁酸性下痢

結腸における胆汁酸の過剰濃度は慢性下痢の原因となります。これは、クローン病のように回腸に異常がある場合や外科的に切除された場合、あるいは下痢型過敏性腸症候群（IBS-D）に類似した症状を引き起こした場合によく見られます。この胆汁酸性下痢／胆汁酸吸収不良は、SeHCAT検査によって診断され、胆汁酸吸着薬で治療することができます。[ 26 ]

胆汁酸と大腸がん

胆汁酸は大腸癌の発生に何らかの重要な役割を果たす可能性がある。[ 2 ]高脂肪食に反応して、ヒトの大腸内容物中のデオキシコール酸が増加する。[ 2 ]大腸癌の発生率が高い集団では、糞便中の胆汁酸、特にデオキシコール酸の濃度が高くなる。[ 2 ]

ウルソデオキシコール酸が大腸癌のリスクを軽減する効果については、特に原発性硬化性胆管炎と炎症性腸疾患において研究が進められており、投与量にも一部関連してさまざまな結果が得られています。[ 27 ]

2025年に実施された、便中の胆汁酸濃度と大腸がんの発生・進行との関係に関するメタアナリシスでは、便中のコール酸とケノデオキシコール酸の濃度が高いほど、大腸がんのリスクと発生率が高くなることが明らかになりました。 [ 28 ]また、腸内細菌叢が結腸内の胆汁酸の分布に影響を与え、大腸がんの発生に重要な要因となる可能性を示す証拠も蓄積されつつあります。[ 2 ]

胆汁酸は大腸だけでなく消化管の他の部位でも発がん性物質として関与していることが示唆されている。[ 29 ]

皮膚科

胆汁酸は、不要な脂肪を除去するために皮下注射で使用されることがあります（メソセラピーを参照）。注射剤としてのデオキシコール酸は、顎下脂肪の溶解を目的としてFDAの承認を受けています。[ 30 ]第3相試験では、多くの被験者に軽度の副作用（治療部位周辺のあざ、腫れ、痛み、しびれ、紅斑、硬直）が認められたものの、有意な反応が示されました。[ 31 ] [ 32 ]

参考文献

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