バイオ医薬品

バイオ医薬品は、生物学的医薬品[1]または生物学的製剤とも呼ばれ、生物由来の原料から製造、抽出、または半合成された医薬品です。全合成医薬品とは異なり、ワクチン、全血、血液成分、アレルゲン、体細胞、遺伝子治療、組織、組み換え治療用タンパク質、細胞治療で使用される生きた医薬品などが含まれます。バイオ医薬品は、糖、タンパク質、核酸、またはこれらの物質の複雑な組み合わせで構成される場合もあれば、生きた細胞や組織である場合もあります。バイオ医薬品（またはその前駆体または成分）は、ヒト、動物、植物、真菌、微生物などの生きた原料から単離されます。ヒトと動物の両方の医療に使用できます。[2] [3]

バイオ医薬品を取り巻く用語はグループや団体によって異なり、一般的なバイオ医薬品のカテゴリー内の治療薬の異なるサブセットを指す用語が異なります。生物製剤という用語は、組み換えDNA 技術を使用して製造されるバイオ医薬品を指すために、より限定的に使用されることがよくあります 。 一部の規制当局は、タンパク質や核酸ベースの医薬品などの人工高分子製品を特に指して生物学的医薬品または治療用生物学的製品という用語を使用し、通常生物源から直接抽出される血液、血液成分、ワクチンなどの製品と区別しています。[4] [5] [6]バイオ薬剤学は、バイオ医薬品を扱う製薬学です。バイオ薬理学は、バイオ医薬品を研究する薬理学の分野です。専門医薬品は、医薬品の最近の分類であり、多くの場合、バイオ医薬品である高価な医薬品です。[7] [8] [9]欧州医薬品庁は、「遺伝子、細胞、または組織工学に基づく」ヒト用医薬品を「先進治療医薬品（ATMP）」と呼んでおり、 [10]これには遺伝子治療薬、体細胞治療薬、組織工学薬、およびそれらの組み合わせが含まれます。[11] EMAの文脈では、 「先進治療」という用語はATMPを指しますが、それ以外の文脈ではこの用語はむしろ非特異的です。

例えば、遺伝子や細胞をベースとした生物学的製剤は、バイオメディカルやバイオメディカル研究の最前線にあることが多く、他の治療法がないさまざまな病状の治療に使用されることがあります。[12]

獣医学および人間医学用の組み換えウイルスベースのバイオ医薬品の市場承認と販売に基づいて、作物の生産性を向上させ、持続可能な生産を促進するために、遺伝子組み換え植物ウイルスの使用が提案されている。[13]

一部の管轄区域では、生物製剤は他の低分子医薬品や医療機器とは異なる経路で規制されています。[14]

主なクラス

血漿は生体システムから直接抽出されるバイオ医薬品の一種です。

生体システムから抽出

最も古い形態の生物製剤の中には、動物、特にヒトの体から抽出されたものがあります。重要な生物製剤には以下のものがあります。[要出典]

インスリンなど、以前は動物から抽出されていた一部の生物製剤は、現在では組み換え DNAによって生産されることが一般的になっています。

組み換えDNAによって生産

バイオ医薬品は、医薬品における幅広い生物学的製剤を指します。しかし、多くの場合、この用語は、組換えDNA技術を用いた生物学的プロセスを用いて製造される、承認済みまたは開発中の治療薬のクラスに限定して使用されます。これらの医薬品は通常、以下の3つのタイプのいずれかに分類されます。

  1. 体内の主要なシグナル伝達タンパク質と（ほぼ）同一な物質。例としては、造血促進タンパク質エリスロポエチン、成長促進ホルモン「成長ホルモン」、あるいは生合成ヒトインスリンとその類似体などが挙げられます。
  2. モノクローナル抗体。これらは、人間の免疫システムが細菌やウイルスと戦うために使用する抗体に似ていますが、「カスタム設計」（ハイブリドーマ技術またはその他の方法を使用）されているため、体内の特定の物質を中和または阻害するように、あるいは特定の細胞タイプを標的とするように特別に作製できます。様々な疾患に使用されるこのようなモノクローナル抗体の例を以下の表に示します。
  3. 受容体構造（融合タンパク質）は、通常、天然に存在する受容体を免疫グロブリン骨格に結合させたものです。この場合、受容体は構造に詳細な特異性を付与し、免疫グロブリン構造は安定性や薬理学的に有用なその他の特性を付与します。いくつかの例を下表に示します。

この狭義の医薬品としての生物学的製剤は、リウマチ学や腫瘍学を中心として、心臓病学、皮膚科、消化器学、神経学など、多くの医療分野に大きな影響を与えてきました。 これらの分野のほとんどで、生物学的製剤は、有効な治療法がなかった疾患や、従来の治療法では不十分だった疾患など、多くの疾患の治療に重要な治療選択肢をもたらしました。 しかし、生物学的療法の登場により、複雑な規制上の問題（下記参照）や、生物学的療法のコストが従来の（薬理学的）医薬品よりも大幅に高額であることから重大な薬剤経済学的懸念も生じています。 多くの生物学的医薬品は、関節リウマチや炎症性腸疾患などの慢性疾患の治療や、残りの人生における治療が不可能な癌の治療に使用されているため、この要因は特に重要です。比較的一般的な適応症に対する典型的なモノクローナル抗体療法による治療費は、一般的に患者 1 人あたり年間 7,000 ～ 14,000 ユーロの範囲です。

関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎などの疾患に対して生物学的療法を受ける高齢患者は、生命を脅かす感染症、心血管系の有害事象、悪性腫瘍のリスクが高くなります。[15]

治療用途として承認された最初の物質は、組み換えDNAを用いて製造された生合成「ヒト」インスリンでした。rHIと呼ばれることもあるこの物質は、商品名ヒューマリンとしてジェネンテック社によって開発されましたが、イーライリリー社にライセンス供与され、1982年から製造・販売されていました。

バイオ医薬品の主な種類は次のとおりです。

バイオ医薬品業界による新薬研究開発投資は2008年に652億ドルに達した。[16]組み換えDNA技術で作られた生物製剤の例としては、次のようなものがある。

宇山/旅館商号表示テクノロジー作用機序
アバタセプトオレンシア関節リウマチ免疫グロブリン CTLA-4 融合タンパク質T細胞の不活性化
アダリムマブヒュミラ関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病モノクローナル抗体TNF 拮抗薬
アレファセプトアメヴィヴ慢性尋常性乾癬免疫グロブリンG1融合タンパク質不完全な特徴
エリスロポエチンエポゲン癌の化学療法による貧血、慢性腎不全など組み換えタンパク質赤血球産生の刺激
エタネルセプトエンブレル関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、乾癬組換えヒトTNF受容体融合タンパク質TNF拮抗薬
インフリキシマブレミケード関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病モノクローナル抗体TNF拮抗薬
トラスツズマブハーセプチン乳癌ヒト化モノクローナル抗体HER2/neu（erbB2）拮抗薬
ウステキヌマブステラーラ乾癬性関節炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病ヒト化モノクローナル抗体IL-12およびIL-23拮抗薬
デニロイキン ジフチトックスオンタク皮膚T細胞リンパ腫（CTCL）インターロイキン2とジフテリア毒素を組み合わせたジフテリア毒素工学タンパク質インターロイキン2受容体結合剤
ゴリムマブシンポニ関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎モノクローナル抗体TNF 拮抗薬
ベドリズマブエンティビオ潰瘍性大腸炎、クローン病モノクローナル抗体α4β7インテグリン阻害剤​​
イキセキズマブタルツ尋常性乾癬、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、非放射線学的軸性脊椎関節炎ヒト化モノクローナル抗体IL-17A中和剤

ワクチン

多くのワクチンは組織培養で増殖されます。

遺伝子治療

ウイルス遺伝子治療では、望ましい遺伝物質を組み込むためにウイルスを人工的に操作します。

遺伝子組み換え植物ウイルスを用いたウイルス遺伝子治療は、作物の生産性を向上させ、持続可能な生産を促進するために提案されている。[13]

バイオシミラー

2012年から2019年の間に多くのブロックバスターバイオ医薬品の特許が失効したことで、バイオシミラー製造、すなわち後続バイオ医薬品への関心が高まっています。[17]化学的に同一の有効成分からなる低分子化合物と比較すると、バイオ医薬品ははるかに複雑で、多数の亜種から構成されています。その異質性と高いプロセス感受性のため、先発バイオ医薬品と後続バイオシミラーは、時間の経過とともに特定の変異体に変動が見られます。先発バイオ医薬品とバイオシミラーバイオ医薬品の安全性と臨床性能は、ライフサイクル全体を通じて同等である必要があります。[18] [19]プロセスの変動は、最新の分析ツール（液体クロマトグラフィー、免疫測定法、質量分析法など）によって監視され、各バイオ医薬品に固有の設計空間を表します。[要出典]

バイオシミラーは、低分子ジェネリック医薬品とは異なる規制枠組みを必要とします。21世紀の法律では、バイオシミラーの中間的な試験要件を認めることで、この問題に対処しています。申請手続きでは、低分子ジェネリック医薬品よりも多くの試験が必要ですが、全く新しい治療薬の承認申請よりも少ない試験が必要です。[20]

2003年、欧州医薬品庁は、バイオシミラーのための適応型承認手続き「類似生物学的医薬品」を導入しました。この手続きは、既存の承認済み製品との製品比較を徹底的に検証することを前提としています。[21]米国では、 2010年患者保護・医療費負担適正化法により、FDA認可の参照生物学的製剤とバイオシミラーまたは互換性があることが示された生物学的製剤に対する簡略化された承認手続きが確立されました。[20] [22]研究者たちは、バイオシミラーの導入によって患者と医療制度の医療費が削減されると楽観視しています。[17]

商業化

新しいバイオ医薬品が開発されると、企業は通常、独占的製造権の付与である特許を申請する。これは、医薬品開発者がバイオ医薬品の開発投資コストを回収できる主な手段である。米国と欧州の特許法は、特許の要件に関して若干異なり、欧州の要件は満たすのがより困難であると認識されている。バイオ医薬品に付与された特許の総数は、1970年代以降大幅に増加している。1978年に付与された特許の総数は30件だった。これは1995年には15,600件に上り、2001年までに34,527件の特許出願があった。[23] 2012年、米国はバイオ医薬品業界内で最も多くのIP（知的財産）を生み出し、世界で付与された特許の総数の37％を生み出したが、業界内にはまだ成長と革新の余地が大きく残されている。米国でも、研究開発投資の信頼性を高めるための現行の知的財産制度の見直しが重要な議論の的となっている。[24]血液製剤や母乳などのヒト由来の生物学的製剤は、規制が厳しく、あるいはアクセスが非常に困難な市場であるため、顧客は一般的にこれらの製品の供給不足に直面している。これらの生物学的製剤を保管する施設（「バンク」と呼ばれる）は、製品を顧客に効果的に流通させることができないことが多い。[25]一方、生殖細胞バンクは、精子や卵子が不妊治療に容易に利用できることから、はるかに広く普及しており、利用しやすい。 [26]

大規模生産

生産工場向けステンレス製バイオリアクター
生産工場向けステンレス製バイオリアクター

バイオ医薬品は、微生物細胞（例えば、組換え大腸菌または酵母培養物）、哺乳類細胞株（細胞培養を参照）、植物細胞培養（植物組織培養を参照）、およびコケ植物から、光バイオリアクターを含む様々な構成のバイオリアクターを用いて製造することができる。[27]重要な懸念事項は、製造コスト（少量で高純度の製品が望ましい）と微生物汚染（細菌、ウイルス、マイコプラズマによる）である。現在試験されている代替製造プラットフォームには、植物全体（植物由来医薬品）が含まれる。

トランスジェニック

バイオ医薬品の生産方法において、潜在的に議論の的となる可能性がある方法として、遺伝子組み換え生物、特に医薬品生産のために遺伝子組み換えされた植物や動物が挙げられます。この生産は、生産の失敗や、リスクや倫理的問題に基づく規制当局からの監視により、投資家にとって大きなリスクとなります。また、バイオ医薬品作物は、非遺伝子組み換え作物、つまり医療目的以外で遺伝子組み換えされた作物との交差汚染のリスクも伴います。

この技術への潜在的なアプローチの一つは、乳汁、血液、または尿中にバイオ医薬品を産生できるトランスジェニック哺乳動物の作製です。通常は前核マイクロインジェクション法を用いて動物を作製した後、クローニング技術を用いて、好ましい改変ゲノムを持つ子孫を作製することが効果的になります。[28]遺伝子組み換えヤギの乳汁から製造された最初の医薬品はATrynでしたが、 2006年2月に欧州医薬品庁によって販売許可が阻止されました。[29]この決定は2006年6月に覆され、2006年8月に承認されました。[30]

規制

欧州連合

欧州連合（EU）において、生物学的医薬品[31]とは、生物系から生産または抽出された有効成分の一つであり、物理化学的試験に加えて、完全な特性評価のための生物学的試験が必要となる。生物学的医薬品の特性評価は、有効成分と最終医薬品の試験に加え、製造工程とその管理に関する試験を組み合わせたものである。例えば、

アメリカ合衆国

米国では、生物製剤は生物製剤承認申請（BLA）を通じて認可され、その後、FDAの生物製剤評価研究センター（CBER）に提出され、同センターの規制を受けます。一方、医薬品は医薬品評価研究センター（CER）によって規制されます。承認には、ヒトボランティアを対象とした試験を含む、数年にわたる臨床試験が必要となる場合があります。医薬品が発売された後も、性能と安全性のリスクについて監視が続けられます。製造工程はFDAの「適正製造基準（GMP）」を満たす必要があり、通常、医薬品の有効性に影響を与える可能性のある浮遊粒子やその他の微生物汚染物質の量を厳しく制限したクリーンルーム環境で製造されます。 [32]

カナダ

カナダでは、生物製剤（および放射性医薬品）は、カナダ保健省内の生物製剤および遺伝子治療局を通じて審査されます。[33]

参照

参考文献

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