コピー数多型

この遺伝子重複によりコピー数多型が生じました。染色体上のこのDNA領域は、1つではなく2つになりました

コピー数多型（CNV）は、ゲノムの一部が繰り返され、その繰り返し数が個人間で異なる現象である。[ 1 ]コピー数多型は構造変異の一種であり、具体的には、かなりの数の塩基対に影響を及ぼす重複または欠失の一種である。 [ 2 ]ヒトゲノム全体の約3分の2は繰り返しで構成されていると考えられており[ 3 ]、ヒトゲノムの4.8～9.5％はコピー数多型に分類できる。[ 4 ]哺乳類では、コピー数多型は集団内および疾患表現型における必要な変異の生成に重要な役割を果たしている。[ 1 ]

コピー数多型は、一般的に短い反復と長い反復の2つの主要なグループに分類されます。しかし、この2つのグループの間に明確な境界はなく、分類は対象となる遺伝子座の性質によって異なります。短い反復には、主にジヌクレオチド反復（2つのヌクレオチドの繰り返し、例：ACACAC...）とトリヌクレオチド反復が含まれます。長い反復には、遺伝子全体の反復が含まれます。反復のサイズに基づくこの分類は、反復の発生原因となるメカニズムの種類を検討する上でサイズが重要な要素となるため、最も明確な分類法です。[ 5 ]したがって、これらの反復が表現型に与える影響も考慮する必要があります。

種類と染色体再編成

短いコピー数変異の最もよく知られた例の 1 つは、神経疾患であるハンチントン病の原因となるハンチントン遺伝子の CAG 塩基対の 3 ヌクレオチド繰り返しです。[ 6 ]この特定のケースでは、CAG トリヌクレオチドが3 ヌクレオチド繰り返し拡張で 36 回以上繰り返されると、個人でハンチントン病を発症する可能性が高く、子孫に遺伝する可能性も高くなります。[ 6 ] CAG トリヌクレオチドの繰り返し数は、ハンチントン病の発症年齢と逆相関しています。 [ 7 ]これらのタイプの短い繰り返しは、後で詳しく説明するポリメラーゼ スリッページ、テンプレート スイッチング、フォーク スイッチングなど、複製中のポリメラーゼ活性のエラーが原因であると考えられることがよくあります。これらのコピー数変異の短い繰り返しサイズは、これらの繰り返し領域がポリメラーゼによって誤認識されやすく、複製された領域が再度複製されて繰り返しの余分なコピーにつながる可能性があるため、ポリメラーゼでエラーが発生しやすくなります。[ 8 ]さらに、これらのトリヌクレオチドの繰り返しが遺伝子のコーディング部分の同じ読み枠内にある場合、同じアミノ酸の長い鎖となり、細胞内にタンパク質凝集体を形成する可能性があります。 [ 7 ]また、これらの短い繰り返しが遺伝子の非コーディング部分内にある場合、遺伝子発現や調節に影響を及ぼす可能性があります。 一方、遺伝子全体の可変数の繰り返しは、ゲノム内ではあまり一般的ではありません。遺伝子全体の繰り返しの一例としては、異なる食生活を送る異なる集団間でコピー数に大きな変動があるアルファアミラーゼをコードするアルファアミラーゼ1 遺伝子 ( AMY1 ) があります。 [ 9 ] AMY1遺伝子のコピー数を増減させる特定のメカニズムはまだ議論の余地がありますが、非相同末端結合またはマイクロホモロジーを介した末端結合がこれらの遺伝子全体の繰り返しの原因である可能性が高いことを示唆する仮説もあります。[ 9 ]遺伝子全体の繰り返しは、その特定の遺伝子の発現に直接的な影響を及ぼし、 AMY1のコピー数変異が遺伝子が食生活と関連していることは、近年の人類の進化適応の顕著な例である。[ 9 ]これらはコピー数変異が分類される一般的なグループであるが、コピー数変異が影響を与える塩基対の正確な数は、対象となる特定の遺伝子座によって異なる。現在、報告されているすべてのコピー数変異のデータを用いたところ、コピー数変異の平均サイズは約118kb、中央値は約18kbである。[ 10 ]

コピー数多型の構造的アーキテクチャに関しては、研究により、コピー数多型が 4 倍多く含まれるゲノムのホットスポット領域が示唆され、定義されています。[ 2 ]これらのホットスポット領域は、90～100% 類似した長い繰り返し（タンデムまたは散在した分節重複として知られる）を含む領域として定義され、最も重要なことは、これらのホットスポット領域では染色体再編成の率が上昇していることです。[ 2 ]これらの大規模な染色体再編成により、コピー数多型などの正常変異や遺伝性疾患が発生すると考えられていました。 [ 1 ]さらに、これらのコピー数多型ホットスポットは、異なる大陸の多くの集団で一貫しており、これは、これらのホットスポットがすべての集団によって独立して獲得されて世代を超えて受け継がれたか、集団が分岐する前の初期の人類進化で獲得されたことを意味しており、後者の可能性が高いと思われます。[ 1 ]最後に、コピー数変異が最も密に分布している場所の空間的な偏りは、ゲノム内で発生していないようです。[ 1 ]当初、蛍光 in situ ハイブリダイゼーションとマイクロサテライト解析によって、コピー数反復はテロメア、セントロメア、ヘテロクロマチンなどの反復性の高い領域に局在することが検出されましたが、[ 11 ]最近のゲノム全体の研究では、異なる結論が出ています。[ 2 ]つまり、サブテロメア領域とセントロメア周辺領域には、ほとんどの染色体再編成ホットスポットが見つかり、その領域でコピー数変異が大幅に増加しているわけではありません。[ 2 ]さらに、これらの染色体再編成ホットスポット領域では遺伝子数が減少せず、これもまた、コピー数変異のゲノム上の位置の空間的な偏りが最小限であることを示唆しています。[ 2 ]

検出と識別

コピー数多型は当初、細胞遺伝学的観察を通じて、ゲノムの極めて小さく無視できる部分を占めると考えられていました。 [ 12 ]コピー数多型は一般的に小さなタンデムリピート配列または特定の遺伝性疾患にのみ関連していたため、[ 13 ]コピー数多型は当初特定の遺伝子座についてのみ検討されていました。しかし、技術の進歩により、コピー数多型を同定および研究するための非常に正確な方法が増えてきました。コピー数多型は当初、染色体の物理的構造を観察できる細胞遺伝学的手法によって研究されていました。[ 12 ]これらの手法の1つに蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）があり、これは結合にゲノム内で高度な相補性を必要とする蛍光プローブを挿入するものです。 [ 10 ]比較ゲノムハイブリダイゼーションも、蛍光色素で可視化し染色体の長さを比較することでコピー数多型を検出するために一般的に使用されていました。 [ 10 ]

最近のゲノミクス技術の進歩によって、極めて高いゲノム解像度を持つ多くの重要な方法が生まれ、その結果、ゲノム内のコピー数多型が増加していることが報告されています。[ 10 ]当初、これらの進歩には、遺伝子全体にわたって約 1 メガベースの間隔を持つ細菌人工染色体(BAC) アレイの使用が含まれていました。 [ 14 ] BAC は、再編成ホットスポットのコピー数多型も検出できるため、119 の新規コピー数多型の検出が可能です。[ 2 ]ハイスループットゲノムシーケンシングは、ヒトゲノミクスの分野に大変革をもたらし、ゲノム内のコピー数多型を検出するためのin silico研究が行われています。 [ 2 ]フォスミドクローンを 40kb に厳密に制御することにより、フォスミドを使用して参照配列を他の対象の配列と比較しています。 [ 15 ]末端リードをシーケンシングすることで、参照配列を目的の配列にアラインメントするのに十分な情報が得られ、ミスアラインメントは容易に検出できるため、クローンのその領域内のコピー数変異であると結論付けられます。[ 15 ]このタイプの検出技術は、高いゲノム解像度とゲノム内の反復の正確な位置を提供し、また、逆位などの他のタイプの構造変異も検出できます。[ 10 ]

さらに、コピー数多型を検出する別の方法は、一塩基多型（SNP）を使用することです。[ 10 ]ヒトSNPデータの豊富さにより、コピー数多型検出の方向性はこれらのSNPを活用する方向に変化しました。[ 16 ]ヒトの組み換えは比較的まれであり、多くの組み換えイベントが組み換えホットスポットとして知られるゲノムの特定の領域で発生するという事実に依拠して、連鎖不平衡を使用してコピー数多型を特定することができます。[ 16 ]連鎖不平衡を解析することにより、コピー数多型と特定のハプロタイプSNPを関連付ける取り組みが行われており、これらの関連付けを使用することで、SNPをマーカーとしてゲノム内のコピー数多型を認識することができます。ショートリードシーケンシングとロングリードシーケンシングを含む次世代シーケンシング技術は現在ますます使用されており、コピー数多型を検出するためのアレイベースの技術に取って代わり始めています。[ 17 ] [ 18 ]

分子メカニズム

コピー数多型の形成には、主に相同性に基づくものと非相同性に基づくものの2つの分子メカニズムが存在します。[ 5 ]多くの提唱がなされていますが、これらの理論のほとんどは推測や憶測に過ぎません。特定のコピー数多型と特定のメカニズムを関連付ける決定的な証拠は存在しません。

非対立遺伝子相同組換えの図解。ここで、遺伝子Xは目的の遺伝子、黒線は染色体を表す。2つの相同染色体の配列がずれて組換えが起こると、遺伝子の重複が生じる可能性がある。

コピー数多型、欠失、逆位を引き起こす最もよく知られた理論の 1 つは、非対立遺伝子相同組み換えです。[ 19 ]減数分裂組み換えの際、相同染色体は対になって 2 つの末端二本鎖切断を形成し、ホリデイジャンクションが形成されます。しかし、異常なメカニズムでは、ホリデイジャンクションの形成中に二本鎖切断がずれ、同じ染色体上の非対立遺伝子の位置に交差が生じます。ホリデイジャンクションが解決されると、不等交差イベントによって 2 つの相同染色体間で遺伝物質の移動が可能になり、その結果、両方の相同染色体の DNA の一部が繰り返されます。[ 19 ]繰り返された領域は独立して分離しなくなるため、染色体の重複領域は継承されます。コピー数多型につながる相同組み換えに基づく別のタイプのメカニズムは、切断誘導複製として知られています。[ 20 ]ゲノムで予期せず二本鎖切断が発生すると、細胞は切断の修復を媒介する経路を活性化します。[ 20 ]切断の修復エラーは、非対立遺伝子相同組み換えと同様に、ゲノムの特定領域のコピー数の増加につながる可能性があります。二本鎖切断の修復中に、切断された末端は元の鎖に再結合する代わりに、相同染色体に侵入する可能性があります。[ 20 ]非対立遺伝子相同組み換えメカニズムと同様に、特定領域の余分なコピーが別の染色体に移行し、重複イベントを引き起こします。さらに、コヒーシンタンパク質は、2つの末端を近接して挟み込み、末端の染色体間侵入を防ぐことで、二本鎖切断の修復システムを補助することがわかっています。[ 21 ]リボソームRNAの活性化など何らかの理由でコヒーシンの活性が影響を受けると、二本鎖切断修復エラーが局所的に増加する可能性がある。[ 21 ]

コピー数多型につながると仮説されているもう一つのメカニズムは、非相同性に基づくものです。このメカニズムと相同性に基づくメカニズムを区別するには、相同性の概念を理解する必要があります。染色体の相同対合は、互いに非常に類似した（約97%）DNA鎖を用いて行われます。そして、短いながらも非常に類似した対合を避けるために、これらの鎖は一定の長さ以上である必要があります。[ 5 ]一方、非相同性対合は、2つの鎖間のわずか数塩基対の類似性に依存するため、非相同性に基づく二本鎖修復の過程で遺伝物質が交換または複製される可能性があります。[ 5 ]

非相同性に基づくメカニズムの 1 つのタイプは、非相同末端結合またはマイクロ相同末端結合メカニズムです。[ 22 ]これらのメカニズムは二本鎖切断の修復にも関与していますが、相同性は不要、またはマイクロ相同性が限られている必要があります。[ 5 ]これらの鎖が修復されると、修復された鎖に小さな欠失または挿入が追加されることがよくあります。この修復システムを介して、レトロトランスポゾンがゲノムに挿入される可能性があります。[ 22 ]レトロトランスポゾンが染色体上の非対立遺伝子位置に挿入されると、減数分裂組換えによって、挿入が同じ領域の既存のコピーと同じ鎖に組み換えられる可能性があります。もう 1 つのメカニズムは、二本鎖切断によりテロメア領域を失った姉妹染色分体が関与する切断-融合-架橋サイクルです。 [ 23 ]これらの姉妹染色分体は融合して 1 つの二動原体染色体を形成し、その後 2 つの異なる核に分離すると提案されています。[ 23 ]二動原体染色体を引き離すと二本鎖切断が起こるため、末端領域が他の二本鎖切断と融合してサイクルを繰り返すことができます。[ 23 ] 2 つの姉妹染色分体の融合により逆位重複が起こる可能性があり、これらのイベントがサイクル全体で繰り返されると、逆位領域が繰り返されてコピー数の増加につながります。[ 23 ]コピー数変異につながる最後のメカニズムはポリメラーゼの滑りであり、これはテンプレートスイッチングとしても知られています。[ 24 ]通常の DNA 複製中、ラギング鎖上のポリメラーゼは複製領域を継続的にクランプ解除および再クランプする必要があります。[ 24 ] DNA配列に小規模な繰り返しがすでに存在する場合、ポリメラーゼは複製を継続するために再度クランプするときに「混乱」し、正しい塩基対にクランプする代わりに、いくつかの塩基対をシフトして繰り返し領域の一部を再度複製する可能性があります。[ 24 ]これは実験的に観察されており、広く受け入れられているメカニズムであるものの、このエラーを引き起こした分子相互作用は未だ解明されていないことに留意すべきである。さらに、この種のメカニズムではポリメラーゼがDNA鎖上を飛び回る必要があり、数キロベース離れた別の遺伝子座でポリメラーゼが再びクランプする可能性は低いため、このメカニズムはジヌクレオチド反復やトリヌクレオチド反復といった短い反復により適用可能であると考えられる。[ 25 ]

アルファアミラーゼ遺伝子

後期旧石器時代、中石器時代、新石器時代における人類の食生活の変化のタイムライン。ご覧のとおり、AMY1二倍体遺伝子の数が増加したと推定される約2万年前には、デンプン質を豊富に含む根菜類が消費されていました

アミラーゼは唾液中に含まれる酵素で、デンプンを単糖類に分解する役割を担っています。アミラーゼの一種は、アルファアミラーゼ遺伝子（AMY1）によってコードされています。[ 9 ] AMY1遺伝子座は、アミラーゼ酵素と同様に、ヒトゲノムの中で最も広範に研究され、配列が決定されている遺伝子の一つです。その相同遺伝子は他の霊長類にも見られるため、霊長類のAMY1遺伝子はヒトのAMY1遺伝子の祖先であり、霊長類の進化の初期に適応したと考えられます。[ 9 ] AMY1は最もよく研​​究されている遺伝子の一つで、様々なヒト集団で広範囲にわたる多様なコピー数を持っています。[ 9 ] AMY1遺伝子は、タンパク質機能とコピー数との相関関係を示す説得力のある証拠が研究されてきた数少ない遺伝子の一つでもあります。[ 9 ]コピー数は特定の遺伝子の転写と翻訳レベルを変化させることが知られていますが、研究によりタンパク質レベルとコピー数の関係は可変であることが示されています。 [ 26 ]ヨーロッパ系アメリカ人のAMY1遺伝子では、唾液アミラーゼの濃度がAMY1遺伝子のコピー数と密接に相関していることがわかっています。[ 9 ]その結果、AMY1遺伝子のコピー数はデンプンを消化するというそのタンパク質機能と密接に相関しているという仮説が立てられました。[ 9 ]

AMY1遺伝子のコピー数は、異なる集団の食事中の異なるデンプンレベルと相関していることがわかっています。[ 9 ]異なる大陸の8つの集団を高デンプン食と低デンプン食に分類し、高解像度FISHとqPCRを使用してAMY1遺伝子のコピー数を視覚化しました。[ 9 ]日本人、ハッザ人、ヨーロッパ系アメリカ人の集団で構成される高デンプン食集団の平均AMY1コピー数は、ビアカ人、ムブティ人、ダトグ人、ヤクート人を含む低デンプン食集団よりも有意に高い（2倍高い）ことがわかりました。[ 9 ] AMY1の基質である通常の食事中のデンプンレベルは、 AMY1遺伝子のコピー数に直接影響を与える可能性があるという仮説が立てられました。[ 9 ] AMY1 遺伝子のコピー数は唾液アミラーゼと直接相関していると結論付けられたため、[ 9 ]集団の日常の食事に含まれるデンプンが多いほど、AMY1遺伝子の複数のコピーを持つことが進化的に有利になります。AMY1 遺伝子は、分子遺伝学的レベルでの進化の強力な証拠を提供した最初の遺伝子でした。[ 26 ]さらに、比較ゲノムハイブリダイゼーションを使用して、日本人集団の全ゲノムのコピー数変異がヤクート集団のそれと比較されました。[ 9 ] AMY1遺伝子のコピー数変異は、ゲノムの他の遺伝子または領域のコピー数変異と有意に異なることが判明し、 AMY1遺伝子は他のコピー数変異にほとんど影響を与えない、または全く影響を与えない強い選択圧下にあることを示唆しました。[ 9 ]最後に、2 つの集団間の 783 個のマイクロサテライトの長さの変動が、AMY1遺伝子のコピー数変動と比較されました。AMY1遺伝子のコピー数範囲は、調査したマイクロサテライトの97%以上よりも大きかったことが判明した。 [ 9 ]これは、自然選択がこれら2つの集団におけるAMY1遺伝子の平均数の形成に大きな役割を果たしたことを示唆している。[ 9 ]しかし、研究対象となったのは 6 つの集団のみであったため、デンプン以外の AMY1コピー数に影響を与える食生活や文化の要因が存在する可能性を考慮することが重要です。

大型類人猿系統の簡略化された系統樹と、各種が持つ二倍体AMY1遺伝子の数。AMY1遺伝子の数は、チンパンジー系統との分岐後に増加していることが示されています。

AMY1遺伝子のコピー数がいつから増加し始めたかは不明ですが、 AMY1遺伝子は初期の霊長類に存在していたことがわかっており、確認されています。進化上ヒトに最も近いチンパンジーは、ヒトのAMY1遺伝子と同じ長さのAMY1遺伝子の2倍体コピーを2つ持つことがわかっており、 [ 9 ]これはヒトよりも大幅に短いです。一方、同じく現代人の近い親戚であるボノボは、 AMY1遺伝子の2倍体コピーを3つ以上持つことがわかっています。[ 9 ]それにもかかわらず、ボノボのAMY1遺伝子が配列決定され分析された結果、 AMY1遺伝子のコーディング配列が破壊されており、機能不全の唾液アミラーゼの生成につながる可能性があることがわかりました。[ 9 ]この結果から、ボノボのAMY1コピー数の増加は、食事中のデンプンの量とは相関していない可能性が高いと推測できます。さらに、機能的なタンパク質を生成するAMY1遺伝子のコピーを 2 つ以上持つ大型類人猿はいなかったことから、コピー数の増加は初期の人類進化の過程で最近始まったという仮説が立てられました。 [ 9 ]また、AMY1コピー数の増加は、人類が狩猟採集生活から農耕社会に移行した約 2 万年前に始まったと推測され、このとき人類はでんぷん質を多く含む根菜類に大きく依存していました。[ 9 ]この仮説は論理的ではありますが、でんぷん質を多く含む根菜類は直接観察または検査できないため、人類の食生活の変化に関する情報収集が困難であり、実験的証拠を欠いています。 DNA シーケンシングの最近の進歩により、研究者はネアンデルタール人などの古い DNA をある程度の精度でシーケンシングできるようになりました。おそらく、ネアンデルタール人の DNA をシーケンシングすることで、AMY1遺伝子のコピー数が増加した時期のタイムマーカーが提供され、人類の食生活と遺伝子の進化に対する洞察が得られる可能性があります。

現在、アミラーゼ遺伝子の最初の重複を引き起こしたメカニズムは不明であり、レトロウイルス配列の挿入が非相同末端結合によるものであり、それがAMY1遺伝子の重複を引き起こした可能性を示唆している。[ 27 ]しかし、この理論を裏付ける証拠は現在までにないため、この仮説は推測の域を出ない。AMY1遺伝子の多重コピーが最近発見されたことは、環境に依存して、AMY1遺伝子のコピー数が、環境と直接相互作用しない遺伝子に比べて非常に急速に増減することを示唆している。[ 26 ] AMY1遺伝子は、遺伝子量が特定の環境における生物の生存にどのように影響するかを示す好例である。AMY1遺伝子の多重コピーは、高デンプン食への依存度が高い個体に進化上の利点を与え、そのため、遺伝子の高コピー数は集団内で持続する。[ 26 ]

脳細胞

ヒトの脳のニューロンには、体細胞由来のコピー数変異が頻繁に見られます。[ 28 ]コピー数変異は幅広い変動を示します（異なる研究で脳ニューロンの9～100%）。ほとんどの変異は2～10Mbのサイズで、欠失は増幅をはるかに上回っています。[ 28 ]

遺伝子の重複や三重化は、点突然変異よりも一般的ではあるものの、パーキンソン病のまれな原因であると思われる。 [ 29 ]

RCL1遺伝子のコピー数変異は、小児の様々な神経精神病的表現型と関連している。 [ 30 ]

遺伝子ファミリーと自然選択

遺伝子の多重コピーが、自然選択によって長年かけてタンパク質ファミリーを形成するメカニズムの推定例。ここで、遺伝子Xは重複した注目遺伝子であり、遺伝子X1と遺伝子X2は変異を獲得し、遺伝子Xとは機能的に異なる遺伝子である。

最近、コピー数多型と遺伝子ファミリーを関連付ける議論がありました。遺伝子ファミリーは、類似の機能を果たすが時間的または空間的な違いがわずかで、これらの遺伝子が 1 つの祖先遺伝子に由来する可能性が高い一連の遺伝子として定義されます。[ 26 ]コピー数多型が遺伝子ファミリーに関連付けられる主な理由は、ファミリー内の遺伝子が 1 つの祖先遺伝子から派生し、それが異なるコピーに複製された可能性があるためです。[ 26 ]突然変異は時間とともに遺伝子に蓄積され、遺伝子に自然選択が作用すると、一部の突然変異は環境上の利点につながり、それらの遺伝子が継承され、最終的に明確な遺伝子ファミリーが分離されます。コピー数多型により作成された可能性のある遺伝子ファミリーの例としては、グロビン遺伝子ファミリーがあります。グロビン遺伝子ファミリーは、胚と成人の両方で発現する遺伝子や偽遺伝子を含むアルファグロビン遺伝子とベータグロビン遺伝子で構成される精巧な遺伝子ネットワークです。[ 31 ]グロビンファミリーのこれらのグロビン遺伝子はすべてよく保存されており、遺伝子の小さな部分のみが異なっており、おそらく最初のグロビン遺伝子の重複により、共通の祖先遺伝子から派生したことを示している。[ 31 ]

研究によると、コピー数変異は、基本的な細胞活動に関与するタンパク質よりも、環境と直接相互作用するタンパク質をコードする遺伝子において有意に多くみられることが示されている。[ 32 ]コピー数変異に伴う遺伝子量効果は、重要な細胞機能が阻害された場合に有害な影響をもたらす可能性があるため、細胞経路に関与するタンパク質は強い浄化選択を受けると示唆されている。[ 32 ]さらに、タンパク質は互いに連携して機能し、他の経路のタンパク質と相互作用するため、個々のタンパク質ではなく、生体分子経路に対する自然選択の影響を考察することが重要となる。とはいえ、経路の周辺にあるタンパク質はコピー数変異に富んでいるのに対し、経路の中心にあるタンパク質はコピー数変異が少ないことが明らかになった。[ 33 ]経路の周辺にあるタンパク質は相互作用するタンパク質が少ないため、コピー数の変化によって影響を受けるタンパク質量の変化は、細胞経路全体の結果に及ぼす影響が小さい可能性があると説明されている。[ 33 ]

参照

参考文献

  1. ^ a b c d e McCarroll SA, Altshuler DM (2007年7月). 「コピー数変異とヒト疾患の関連研究」. Nature Genetics . 39 (7 Suppl): S37-42. doi : 10.1038/ ng2080 . PMID  17597780. S2CID  8521333
  2. ^ a b c d e f g h Sharp AJ, Locke DP, McGrath SD, Cheng Z, Bailey JA, Vallente RU, et al. (2005年7月). 「ヒトゲノムにおける分節重複とコピー数変異」. American Journal of Human Genetics . 77 (1): 78– 88. doi : 10.1086/431652 . PMC 1226196. PMID 15918152 .  
  3. ^ de Koning AP, Gu W, Castoe TA, Batzer MA, Pollock DD (2011年12月). 「反復配列はヒトゲノムの3分の2以上を占める可能性がある」 . PLOS Genetics . 7 (12) e1002384. doi : 10.1371/journal.pgen.1002384 . PMC 3228813. PMID 22144907 .  
  4. ^ Zarrei M, MacDonald JR, Merico D, Scherer SW (2015年3月). 「ヒトゲノムのコピー数変異マップ」. Nature Reviews Genetics . 16 (3): 172– 83. doi : 10.1038/nrg3871 . hdl : 2027.42/146425 . PMID 25645873. S2CID 19697843 .  
  5. ^ a b c d e Hastings PJ, Lupski JR, Rosenberg SM, Ira G (2009年8月). 「遺伝子コピー数の変化のメカニズム」 . Nature Reviews. Genetics . 10 (8): 551– 64. doi : 10.1038/nrg2593 . PMC 2864001. PMID 19597530 .  
  6. ^ a b「ハンチントン病染色体上で拡大し不安定なトリヌクレオチド反復配列を含む新規遺伝子。ハンチントン病共同研究グループ」（PDF） . Cell . 72 (6): 971– 83. 1993年3月. doi : 10.1016 /0092-8674(93)90585-e . hdl : 2027.42/30901 . PMID 8458085. S2CID 802885 .  
  7. ^ a b Myers RH (2004年4月). 「ハンチントン病の遺伝学」 . NeuroRx . 1 (2): 255–62 . doi : 10.1602/neurorx.1.2.255 . PMC 534940. PMID 15717026 .  
  8. ^ Albertini AM, Hofer M, Calos MP, Miller JH (1982年6月). 「自発的欠失の形成について：大規模欠失の発生における短い配列相同性の重要性」. Cell . 29 ( 2): 319–28 . doi : 10.1016/0092-8674(82)90148-9 . PMID 6288254. S2CID 36657944 .  
  9. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w Perry GH, Dominy NJ, Claw KG, Lee AS, Fiegler H, Redon R, et al. (2007年10月). 「食事とヒトアミラーゼ遺伝子のコピー数変異の進化」 . Nature Genetics . 39 (10): 1256–60 . doi : 10.1038/ng2123 . PMC 2377015. PMID 17828263 .  
  10. ^ a b c d e f Freeman JL, Perry GH, Feuk L, Redon R, McCarroll SA, Altshuler DM, et al. (2006年8月). 「コピー数変異：ゲノム多様性への新たな洞察」 . Genome Research . 16 (8): 949–61 . doi : 10.1101/gr.3677206 . PMID 16809666 . 
  11. ^ Bailey JA, Gu Z, Clark RA, Reinert K, Samonte RV, Schwartz S, et al. (2002年8月). 「ヒトゲノムにおける最近の分節重複」. Science . 297 ( 5583): 1003–7 . Bibcode : 2002Sci...297.1003B . doi : 10.1126/science.1072047 . PMID 12169732. S2CID 16501865 .  
  12. ^ a b Jacobs PA, Browne C, Gregson N, Joyce C, White H (1992年2月). 「中程度の染色体バンディングを用いた無作為新生児における染色体異常検出頻度の推定」 . Journal of Medical Genetics . 29 (2): 103–8 . doi : 10.1136/jmg.29.2.103 . PMC 1015848. PMID 1613759 .  
  13. ^ Inoue K, Lupski JR (2002). 「ゲノム疾患の分子メカニズム」 . Annual Review of Genomics and Human Genetics . 3 : 199–242 . doi : 10.1146/annurev.genom.3.032802.120023 . PMID 12142364 . 
  14. ^ Iafrate AJ, Feuk L, Rivera MN, Listewnik ML, Donahoe PK, Qi Y, et al. (2004年9月). 「ヒトゲノムにおける大規模変異の検出」 . Nature Genetics . 36 (9): 949–51 . doi : 10.1038/ng1416 . PMID 15286789 . 
  15. ^ a b Tuzun E, Sharp AJ, Bailey JA, Kaul R, Morrison VA, Pertz LM, et al. (2005年7月). 「ヒトゲノムの微細構造変異」. Nature Genetics . 37 (7): 727–32 . doi : 10.1038/ng1562 . PMID 15895083. S2CID 14162962 .  
  16. ^ a b Conrad B, Antonarakis SE (2007). 「遺伝子重複：表現型の多様性の原動力とヒト疾患の原因」Annual Review of Genomics and Human Genetics . 8 : 17–35 . doi : 10.1146/annurev.genom.8.021307.110233 . PMID 17386002 . 
  17. ^ Alkan C , Coe BP, Eichler EE (2011年5月). 「ゲノム構造変異の発見とジェノタイピング」 . Nature Reviews. Genetics . 12 (5): 363–76 . doi : 10.1038/nrg2958 . PMC 4108431. PMID 21358748 .  
  18. ^ Sudmant PH, Rausch T, Gardner EJ, Handsaker RE, Abyzov A, Huddleston J, 他 (2015年10月). 「2,504ヒトゲノムの構造変異の統合マップ」 . Nature . 526 (7571): 75– 81. Bibcode : 2015Natur.526 ... 75 . doi : 10.1038/nature15394 . PMC 4617611. PMID 26432246 .  
  19. ^ a b Pâques F, Haber JE (1999年6月). 「Saccharomyces cerevisiaeにおける二本鎖切断によって誘導される複数の組換え経路」 . Microbiology and Molecular Biology Reviews . 63 (2): 349– 404. doi : 10.1128/MMBR.63.2.349-404.1999 . PMC 98970. PMID 10357855 .  
  20. ^ a b c Bauters M, Van Esch H, Friez MJ, Boespflug-Tanguy O, Zenker M, Vianna-Morgante AM, et al. (2008年6月). 「ゲノム構造主導のDNA切断と切断誘導性複製修復を介した非反復性MECP2重複」 . Genome Research . 18 (6): 847–58 . doi : 10.1101/ gr.075903.107 . PMC 2413152. PMID 18385275 .  
  21. ^ a b Kobayashi T, Ganley AR (2005年9月). 「rDNAリピートにおける転写誘導性コヒーシン解離による組換え制御」. Science . 309 ( 5740): 1581–4 . Bibcode : 2005Sci...309.1581K . doi : 10.1126/science.11 ​​16102. PMID 16141077. S2CID 21547462 .  
  22. ^ a b Lieber MR (2008年1月). 「ヒト非相同DNA末端結合のメカニズム」 . The Journal of Biological Chemistry . 283 (1): 1– 5. doi : 10.1074/jbc.R700039200 . PMID 17999957 . 
  23. ^ a b c d McCLINTOCK B (1951). 「染色体構成と遺伝子発現」. Cold Spring Harbor Symposia on Quantitative Biology . 16 : 13–47 . doi : 10.1101/sqb.1951.016.01.004 . PMID 14942727 . 
  24. ^ a b c Smith CE, Llorente B, Symington LS (2007年5月). 「切断誘導複製中のテンプレートスイッチング」. Nature . 447 ( 7140): 102–5 . Bibcode : 2007Natur.447..102S . doi : 10.1038/nature05723 . PMID 17410126. S2CID 7427921 .  
  25. ^ Bi X, Liu LF (1994年1月). 「recA非依存性およびrecA依存性の分子内プラスミド組換え。相同性要件の差異と距離効果」 . Journal of Molecular Biology . 235 (2): 414–23 . doi : 10.1006/jmbi.1994.1002 . PMID 8289271 . 
  26. ^ a b c d e f Korbel JO, Kim PM, Chen X, Urban AE, Weissman S, Snyder M, Gerstein MB (2008年6月). 「コピー数変異に関する最近の注目点：遺伝子重複およびタンパク質ファミリーとの関連」 Current Opinion in Structural Biology . 18 (3): 366– 74. doi : 10.1016/j.sbi.2008.02.005 . PMC 2577873 . PMID 18511261 .  
  27. ^ Samuelson LC, Wiebauer K, Snow CM, Meisler MH (1990年6月). 「レトロウイルスおよび偽遺伝子挿入部位は、霊長類の進化における単一遺伝子からのヒト唾液アミラーゼ遺伝子および膵アミラーゼ遺伝子の系統を明らかにする」 . Molecular and Cellular Biology . 10 (6): 2513–20 . doi : 10.1128/mcb.10.6.2513 . PMC 360608. PMID 1692956 .  
  28. ^ a b Rohrback S, Siddoway B, Liu CS, Chun J (2018年11月). 「発達期および成人の脳におけるゲノムモザイク」 .発達神経生物学. 78 ( 11): 1026– 1048. doi : 10.1002/dneu.22626 . PMC 6214721. PMID 30027562 .  
  29. ^ Singleton AB, Farrer M, Johnson J, Singleton A, Hague S, Kachergus J, et al. (2003年10月). 「α-シヌクレイン遺伝子座の三重化がパーキンソン病を引き起こす」 . Science . 302 ( 5646): 841. doi : 10.1126/science.1090278 . PMID 14593171. S2CID 85938327 .  
  30. ^カリフォルニア州ブラウンスタイン;スミス、RS;ロダン、LH。ゴーマン議員。マサチューセッツ州ホジロ。 EA、ガーベイ。リー、J;カブラル、K;ボーウェン、JJ。アスファルト州ラオ。カリフォルニア州ジェネッティ。キャロル、D; EA、デアソ。アグラワル、PB;ローゼンフェルド、JA;ビ、W;ハウ、J;スタブロプロス、DJ。ハンセン、AW、浜田、HM。ピナール、F;カラカンシ、A;カリフォルニア州ウォルシュ。ディアンジェロ、EJ。ベッグス、ああ。ザレイ、M;ギブス、RA;サウスウェールズ州シェーラー。グラン、ワシントンDC;ゴンザレス＝ハイドリヒ、J（2021年2月17日）。「RCL1 コピー数変異は、さまざまな神経精神医学的表現型と関連しています。 」分子精神医学。26 (5): 1706– 1718. doi : 10.1038/s41380-021-01035-y . PMC 8159744 . PMID 33597717 .  
  31. ^ a b Goodman M, Koop BF, Czelusniak J, Weiss ML (1984年12月). 「イータグロビン遺伝子。哺乳類のベータグロビン遺伝子ファミリーにおけるその長い進化史」. Journal of Molecular Biology . 180 (4): 803–23 . doi : 10.1016/0022-2836(84)90258-4 . PMID 6527390 . 
  32. ^ a b Redon R, Ishikawa S, Fitch KR, Feuk L, Perry GH, Andrews TD, et al. (2006年11月). 「ヒトゲノムにおけるコピー数の世界的変動」 . Nature . 444 (7118): 444–54 . Bibcode : 2006Natur.444..444R . doi : 10.1038/ nature05329 . PMC 2669898. PMID 17122850 .  
  33. ^ a b Kim PM, Korbel JO, Gerstein MB (2007年12月). 「タンパク質ネットワーク周辺における正の選択：構造的制約と細胞内コンテキストの観点からの評価」 . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 104 (51): 20274–9 . Bibcode : 2007PNAS..10420274K . doi : 10.1073/pnas.0710183104 . PMC 2154421. PMID 18077332 .  

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