エプシン

エプシンは、膜の曲率形成に重要な役割を果たす、高度に保存された膜タンパク質ファミリーです。エプシンは、エンドサイトーシスなどの膜変形に寄与し、有糸分裂中の小胞形成を阻害します。[ 1 ]

ドブネズミEpsin1のENTHドメインの結晶構造

構造

エプシンには、機能を助ける様々なタンパク質ドメインが含まれています。N末端から始まるのがENTHドメインです。ENTHはエプシンN末端ホモログの略です。ENTHドメインは約150アミノ酸残基から成り、種を超えて高度に保存されています。[ 1 ] 7つのαヘリックスと、スーパーヘリックスを構成する7つのヘリックスとは一直線に並んでいない8番目のヘリックスで構成されています。[ 1 ] ENTHドメインの役割は膜脂質に結合することで、これは現在、細胞膜の陥入を助け、クラスリン被覆小胞を形成すると考えられています。さらに、ENTHドメインのC末端側には、ユビキチン依存性のリクルートメントを助ける2～3個のユビキチン相互作用モチーフがあります。[ 1 ]

ENTHドメインに続く構造は、種間でそれほど保存されていません。しかし、高等真核生物では、クラスリン重鎖に結合するクラスリン結合モチーフなど、いくつかの保存されたモチーフが存在します。これらのモチーフは、AP2に結合する最大8つのDPリピートのクラスターを挟んでいます。

関数

一般的に、ほとんどの脊椎動物は少なくとも2つのエプシンパラログを有しています。2つのパラログ、エプシン-1とエプシン-2は、クラスリン被覆エンドサイトーシス機構に寄与するメンバーであり、細胞膜に局在しています。[ 1 ]哺乳類では、2つの主要なエプシンクラスが組織全体に発現していますが、脳で最も高い発現を示し、3つ目のエプシンは表皮と胃で高い発現を示します。[ 2 ]

クラスリン被覆小胞の形成

エプシンは、エンドサイトーシスに関わる様々なタンパク質と相互作用するための多様なドメインを有しています。N末端には、ホスファチジルイノシトール（4,5）ビスリン酸に結合するENTHドメインがあり、これはエプシンが生体膜の脂質に結合することを意味します。また、ここはカーゴ結合部位であると考えられています。エプシン配列の中央には、2つのUIM（ユビキチン相互作用モチーフ）があります。C末端には、例えばクラスリンやAP2アダプターなどのための複数の結合部位があります。このように、エプシンは特定のカーゴを持つ膜に結合し、それらをエンドサイトーシス機構に接続することができます。そのため、エプシンはエンドサイトーシス用のスイスアーミーナイフのようなものだと理解することもできます。

エプシンは、多くのクラスリン被覆小胞の出芽過程において、膜の曲率を制御する主要なタンパク質であると考えられる。エンドサイトーシスアダプターとしての主要な役割に加えて、エプシンがGTPase活性を制御する役割を担っているという証拠があり、これは細胞極性と遊走におけるエプシンの役割に代わるメカニズムとなる。[ 2 ]

さらに、エプシンは正常な胚発生に重要なノッチシグナル伝達経路において役割を果たしていると考えられています。ノッチシグナル伝達は、ノッチ受容体細胞内ドメインのタンパク質分解による切断に依存しています。ノッチシグナル伝達におけるエプシンの役割は、ノッチがリガンドエンドサイトーシスに依存してノッチ細胞内ドメインを放出することによるものです。これは、エプシンUIMドメインのドッキング場所を提供するD114ノッチリガンドのユビキチン化を介して起こります。現在の研究では、このカーゴ物質の方向付けがノッチシグナル伝達のリサイクルにも役立っていることが示唆されています。マウスでノックアウトしたエプシン1と2の研究では、 10日目に胚が死亡しました。さらに調査したところ、ノッチシグナル伝達の喪失の特徴である胚本体、胎盤、卵黄嚢の血管異常が示されました。 [ 3 ]

家族

エプシンファミリーのメンバーをコードするヒト遺伝子は、 EPN1、EPN2、EPN3、EPN4の 4 つあります。

C. elegansのエプシンホモログはEPN-1です。EPN-1はUIM、ENTHドメイン、およびクラスリン結合モチーフを保持しています。

キイロショウジョウバエのエプシン相同体は液体ファセットであり、ハエの眼のパターン形成における役割から初めて特定されました。

シロイヌナズナには、エプシンファミリーのメンバーをコードする3つの遺伝子、Epsin1、Epsin2、Epsin3があり、分子量とC末端ドメインが異なります。 [ 4 ] Epsin1は子葉と花で最もよく発現しますが、Epsin2とEpsin3の発現は現在のところ不明です。[ 5 ]植物のエプシンがクラスリン被覆小胞の形成にどのような役割を果たしているかはほとんどわかっていません。

臨床的意義

エプシンは腫瘍の血管新生に関与すると考えられており、抗がん剤の標的となる可能性があります。前立腺がん、乳がん、肺がん、皮膚がんなど、いくつかのがんにおいてエプシンの発現が上昇しています。研究によると、過剰発現はノッチ経路の異常を介して腫瘍の血管新生制御に影響を与える可能性があります。[ 2 ]また、エプシンはWntエフェクターであるdishevelledの安定性を低下させることでWntシグナル伝達を阻害し、大腸がんを引き起こす可能性があるという証拠もあり、エプシンは医薬品の標的となる可能性があります。[ 6 ]

タンパク質エントプロチンをコードするエプシン4は現在ではクラスリン相互作用因子1（CLINT1）として知られていますが、4つの独立した研究において統合失調症との関連性について研究されてきましたが、統合失調症と関連していると考えられるSNP（rs1186922、rs254664、rs10046055）の解析では決定的な証拠は見つかっていません。[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] CLINT1の遺伝子異常は統合失調症患者の脳内で神経伝達物質受容体の内在化が起こる方法を変えると考えられています。

参考文献

  1. ^ a b c d e Sen A, Madhivanan K, Mukherjee D, Aguilar RC (2012年4月). 「エプシンタンパク質ファミリー：エンドサイトーシスとシグナル伝達のコーディネーター」 . Biomolecular Concepts . 3 (2): 117– 126. doi : 10.1515/bmc-2011-0060 . PMC  3431554. PMID  22942912 .
  2. ^ a b c Tessneer, KL; Cai, X; Pasula, S; Dong, Y; Liu, X; Chang, B; McManus, J; Hahn, S; Yu, L; Chen, H (2013年7月1日). 「がん進行の発がん制御因子としてのエンドサイトーシスアダプタータンパク質のエプシンファミリー」 . Journal of Cancer Research Updates . 2 (3): 144– 150. doi : 10.6000/1929-2279.2013.02.03.2 . PMC 3911794. PMID 24501612 .  
  3. ^ Musse, AA; Meloty-Kapella, L; Weinmaster, G (2012年6月). 「Notchリガンドエンドサイトーシス：シグナル伝達活性のメカニズム」 . Seminars in Cell & Developmental Biology . 23 (4): 429–36 . doi : 10.1016/j.semcdb.2012.01.011 . PMC 3507467. PMID 22306180 .  
  4. ^ Holstein, Susanne EH; Oliviusson, Peter (2005年10月20日). 「シロイヌナズナE/ANTHドメイン含有タンパク質の配列解析：クラスリン依存性小胞出芽機構の膜鎖」. Protoplasma . 226 ( 1–2 ): 13–21 . doi : 10.1007/s00709-005-0105-7 .
  5. ^ Song, J. (2006年9月1日). 「シロイヌナズナEPSIN1は、クラスリン、AP-1、VTI11、およびVSR1との相互作用を介して、植物細胞における可溶性貨物タンパク質の液胞輸送において重要な役割を果たす」 . The Plant Cell Online . 18 (9): 2258– 2274. doi : 10.1105/tpc.105.039123 . PMC 1560928. PMID 16905657 .  
  6. ^ Chang, Baojun; Tessneer, Kandice L.; McManus, John; Liu, Xiaolei; Hahn, Scott; Pasula, Satish; Wu, Hao; Song, Hoogeun; Chen, Yiyuan; Cai, Xiaofeng; Dong, Yunzhou; Brophy, Megan L.; Rahman, Ruby; Ma, Jian-Xing; Xia, Lijun; Chen, Hong (2015年3月16日). 「エプシンは、大腸癌の発症におけるDishevelledの安定性とWntシグナル伝達の活性化に必要である」 . Nature Communications . 6 : 6380. doi : 10.1038/ncomms7380 . PMC 4397653. PMID 25871009 .  
  7. ^ Pimm J, McQuillin A, Thirumalai S, Lawrence J, Quested D, Bass N, Lamb G, Moorey H, Datta SR, Kalsi G, Badacsonyi A, Kelly K, Morgan J, Punukollu B, Curtis D, Gurling H (2005年5月). 「クラスリン関連タンパク質エンソプロチンをコードする5番染色体長腕上のエプシン4遺伝子は、統合失調症の遺伝的感受性に関与している」 . American Journal of Human Genetics . 76 (5 ) : 902–7 . doi : 10.1086/430095 . PMC 1199380. PMID 15793701 .  
  8. ^ Tang RQ, Zhao XZ, Shi YY, Tang W, Gu NF, Feng GY, Xing YL, Zhu SM, Sang H, Liang PJ, He L (2006年4月). 「エプシン4と統合失調症の家族関連研究」.分子精神医学. 11 (4): 395–9 . doi : 10.1038/sj.mp.4001780 . PMID 16402136 . 
  9. ^ Liou YJ, Lai IC, Wang YC, Bai YM, Lin CC, Lin CY, Chen TT, Chen JY (2006年6月). 「ヒトENTH（エプシン4）遺伝子の遺伝子解析と統合失調症」. 統合失調症研究. 84 ( 2–3 ): 236–43 . doi : 10.1016/j.schres.2006.02.021 . PMID 16616458 . 
  10. ^ Gurling H, Pimm J, McQuillin A (2007年1月). 「2つの漢民族サンプルにおけるEpsin 4遺伝子座位マーカーと統合失調症との遺伝的関連研究の再現」. 統合失調症研究. 89 ( 1–3 ): 357–9 . doi : 10.1016/j.schres.2006.08.024 . PMID 17070672 . 
  11. ^ Escamilla M, Lee BD, Ontiveros A, Raventos H, Nicolini H, Mendoza R, Jerez A, Munoz R, Medina R, Figueroa A, Walss-Bass C, Armas R, Contreras S, Ramirez ME, Dassori A (2008年12月). 「エプシン4遺伝子はラテンアメリカ系家族における精神病性障害と関連している」.統合失調症研究. 106 ( 2–3 ): 253–7 . doi : 10.1016/j.schres.2008.09.005 . hdl : 10669/9242 . PMID 18929466 . 

さらに読む

  • Horvath CA, Vanden Broeck D, Boulet GA, Bogers J, De Wolf MJ (2007). 「エプシン：膜の湾曲の誘導」.国際生化学・細胞生物学誌. 39 (10): 1765–70 . doi : 10.1016/j.biocel.2006.12.004 . PMID  17276129 .
  • Chen H, Fre S, Slepnev VI, Capua MR, Takei K, Butler MH, Di Fiore PP, De Camilli P (1998年8月). 「エプシンはクラスリンを介したエンドサイトーシスに関与するEHドメイン結合タンパク質である」. Nature . 394 (6695): 793–7 . doi : 10.1038/29555 . PMID  9723620 .
  • Chen X, Irani NG, Firml, J (2011). 「クラスリンを介したエンドサイトーシス：植物細胞への入り口」Current Opinion in Plant Biology . 14 (6): 674– 682. doi : 10.1016/j.pbi.2011.08.006 . PMID  21945181 .
  • Cai X, Pasula S, Chang B, Hahn S, McManus J, Chen H (2013年4月). 「乳がんにおけるエプシンの上方制御と、エプシンががんの増殖および転移を促進する上で重要な役割」. Cancer Research . 73 : 5128. doi : 10.1158/1538-7445.AM2013-5128 .
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