エストロゲン

エストロゲン
薬物クラス
エストラジオールは、人間の主要なエストロゲン性ホルモンであり、広く使用されている薬剤である。
クラス識別子
使用避妊、更年期障害、性腺機能低下症、トランスジェンダー女性、前立腺がん、乳がん、その他
ATCコードG03C
生物学的標的エストロゲン受容体（ERα、ERβ、mER（例：GPER、その他））
外部リンク
メッシュD004967
法的地位
ウィキデータ

エストロゲン（イギリス英語ではoestrogenとも綴られる。綴りの違いを参照）は、女性の生殖器系の発達と調節、および第二次性徴を担う性ホルモンの一種である。[1] [2]エストロゲン様ホルモン活性を持つ内因性エストロゲンには、エストロン（E1）、エストラジオール（E2）、エストリオール（E3）の3種類がある。 [1] [3]エストランの一種であるエストラジオールは、最も強力で広く存在する。[1]エステロール（E4）と呼ばれる別のエストロゲンは、妊娠中にのみ生成される。

エストロゲンは全ての脊椎動物[4]と一部の昆虫[5]で合成されます。量的には、男性と女性の両方において、エストロゲンはアンドロゲンよりも低いレベルで循環しています。 [6]男性のエストロゲンレベルは女性よりも著しく低いですが、それでもエストロゲンは男性において重要な生理学的役割を果たしています。[7]

他のステロイドホルモンと同様に、エストロゲンは細胞膜を容易に透過します。細胞内に入ると、エストロゲン受容体（ER）に結合して活性化し、多くの遺伝子の発現を調節します。[8]さらに、エストロゲンはGPER （GPR30）などの迅速シグナル伝達膜エストロゲン受容体（mER）にも結合して活性化します。[9] [10] [11]

天然ホルモンとしての役割に加えて、エストロゲンは医薬品としても使用され、例えば、更年期ホルモン療法、ホルモン避妊、トランスジェンダー女性、インターセックスの人々、ノンバイナリーの人々に対する女性化ホルモン療法などに使用されています。

合成エストロゲンおよび天然エストロゲンは環境中に存在することが確認されており、ゼノエストロゲンと呼ばれています。エストロゲンは内分泌かく乱物質の一種であり、野生生物と人間の両方に健康問題や生殖機能障害を引き起こす可能性があります。[12] [13]

種類と例

主要な内因性エストロゲンの構造
主要な内因性エストロゲンの化学構造
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ヒドロキシル(–OH)グループに注意してください。エストロン (E1) には 1 つ、エストラジオール (E2) には 2 つ、エストリオール (E3) には 3 つ、エステロール (E4) には 4 つあります。

女性の体内で自然に発生する4つの主要なエストロゲンは、エストロン（E1）、エストラジオール（E2）、エストリオール（E3）、エステロール（E4）です。エストラジオール（E2）は、絶対血清レベルとエストロゲン活性の両方において、生殖年齢における優勢なエストロゲンです。閉経期にはエストロンが、妊娠中はエストリオールが、血清レベルの点で優勢な循環エストロゲンです。マウスに皮下注射した場合、エストラジオールはエストロンの約10倍、エストリオールの約100倍の効力があります。[14]そのため、初経から閉経期までの非妊娠女性では、エストラジオールが最も重要なエストロゲンです。しかし、妊娠中はこの役割がエストリオールに変化し、閉経後女性ではエストロンが体内のエストロゲンの主な形態となります。エステトロール（E4）と呼ばれる別の種類のエストロゲンは、妊娠中にのみ産生されます。様々な形態のエストロゲンはすべて、アンドロゲン、具体的にはテストステロンとアンドロステンジオンから、酵素 アロマターゼによって合成されます。[要出典]

生合成にアロマターゼが関与しないマイナーな内因性エストロゲンには、 27-ヒドロキシコレステロール、デヒドロエピアンドロステロン（DHEA）、7-オキソ-DHEA、7α-ヒドロキシ-DHEA、16α-ヒドロキシ-DHEA、7β-ヒドロキシエピアンドロステロン、アンドロステンジオン（A4）、アンドロステンジオール（A5）、3α-アンドロスタンジオール、および3β-アンドロスタンジオールがある。[15] [16]カテコールエストロゲンの 2-ヒドロキシエストラジオール、2-ヒドロキシエストロン、4-ヒドロキシエストラジオール、および4-ヒドロキシエストロン、ならびに16α-ヒドロキシエストロンなどの一部のエストロゲン代謝物も、さまざまな程度の活性を持つエストロゲンである。[17]これらの微量エストロゲンの生物学的重要性は完全には明らかではない。

生物学的機能

月経周期中のエストロゲンの主要成分であるエストラジオールの血中濃度の基準範囲[18]

エストロゲンの作用は、DNAに結合して遺伝子発現を制御する二量体核タンパク質であるエストロゲン受容体（ER）によって媒介されます。他のステロイドホルモンと同様に、エストロゲンは受動的に細胞内に侵入し、そこでエストロゲン受容体に結合して活性化します。エストロゲン：ER複合体は、ホルモン応答エレメントと呼ばれる特定のDNA配列に結合し、標的遺伝子の転写を活性化します（エストロゲン依存性乳がん細胞株をモデルとした研究では、89個のそのような遺伝子が特定されました）。[19]エストロゲンはすべての細胞に侵入するため、その作用は細胞内のERの存在に依存します。ERは、卵巣、子宮、乳房などの特定の組織で発現しています。閉経後女性におけるエストロゲンの代謝効果は、ERの遺伝子多型に関連付けられています。[20]

エストロゲンは男女ともに存在しますが、生殖年齢の生物学的女性では通常、有意に高いレベルに存在します。エストロゲンは、乳房の発育、乳首の黒ずみや肥大化[21] 、子宮内膜の肥厚、その他月経周期の調節といった女性の二次性徴の発達を促進します。男性においては、エストロゲンは精子の成熟に重要な生殖器系の特定の機能を調節し[ 22 ] [ 23 ] [24 ] 、健康的な性欲の維持に必要であると考えられます[25]。

エストロゲン受容体リガンドのERαおよびERβに対する親和性
リガンドその他の名前相対結合親和性（RBA、％）a絶対結合親和性（K i、nM）aアクション
ERαERβERαERβ
エストラジオールE2; 17β-エストラジオール1001000.115 (0.04–0.24)0.15 (0.10–2.08)エストロゲン
エストロンE1; 17-ケトエストラジオール16.39 (0.7–60)6.5 (1.36–52)0.445 (0.3–1.01)1.75 (0.35–9.24)エストロゲン
エストリオールE3; 16α-OH-17β-E212.65 (4.03–56)26 (14.0–44.6)0.45 (0.35–1.4)0.7 (0.63–0.7)エストロゲン
エステトロールE4; 15α,16α-ジ-OH-17β-E24.03.04.919エストロゲン
アルファトラジオール17α-エストラジオール20.5（7～80.1）8.195 (2–42)0.2～0.520.43～1.2代謝物
16-エピエストリオール16β-ヒドロキシ-17β-エストラジオール7.795 (4.94–63)50??代謝物
17-エピエストリオール16α-ヒドロキシ-17α-エストラジオール55.45 (29–103)79～80??代謝物
16,17-エピエストリオール16β-ヒドロキシ-17α-エストラジオール1.013??代謝物
2-ヒドロキシエストラジオール2-OH-E222 (7–81)11～352.51.3代謝物
2-メトキシエストラジオール2-MeO-E20.0027～2.01.0??代謝物
4-ヒドロキシエストラジオール4-OH-E213 (8–70)7～561.01.9代謝物
4-メトキシエストラジオール4-MeO-E22.01.0??代謝物
2-ヒドロキシエストロン2-OH-E12.0～4.00.2～0.4??代謝物
2-メトキシエストロン2-MeO-E1<0.001～<1<1??代謝物
4-ヒドロキシエストロン4-OH-E11.0～2.01.0??代謝物
4-メトキシエストロン4-MeO-E1<1<1??代謝物
16α-ヒドロキシエストロン16α-OH-E1; 17-ケトエストリオール2.0～6.535??代謝物
2-ヒドロキシエストリオール2-OH-E32.01.0??代謝物
4-メトキシエストリオール4-MeO-E31.01.0??代謝物
エストラジオール硫酸塩E2S; エストラジオール3硫酸塩<1<1??代謝物
エストラジオール二硫酸塩エストラジオール3,17β-二硫酸塩0.0004???代謝物
エストラジオール3-グルクロン酸抱合体E2-3G0.0079???代謝物
エストラジオール17β-グルクロニドE2-17G0.0015???代謝物
エストラジオール3-グルコ-17β-硫酸塩E2-3G-17S0.0001???代謝物
エストロン硫酸塩E1S; エストロン3硫酸塩<1<1>10>10代謝物
安息香酸エストラジオールEB; エストラジオール3-ベンゾエート10???エストロゲン
エストラジオール17β-ベンゾエートE2-17B11.332.6??エストロゲン
エストロンメチルエーテルエストロン3-メチルエーテル0.145???エストロゲン
ent -エストラジオール1-エストラジオール1.31～12.349.44～80.07??エストロゲン
エキリン7-デヒドロエストロン13 (4.0–28.9)13.0～490.790.36エストロゲン
エキレニン6,8-ジデヒドロエストロン2.0～157.0～200.640.62エストロゲン
17β-ジヒドロエキリン7-デヒドロ-17β-エストラジオール7.9～1137.9～1080.090.17エストロゲン
17α-ジヒドロエキリン7-デヒドロ-17α-エストラジオール18.6 (18～41)14～320.240.57エストロゲン
17β-ジヒドロエキレニン6,8-ジデヒドロ-17β-エストラジオール35～68歳90～1000.150.20エストロゲン
17α-ジヒドロエキレニン6,8-ジデヒドロ-17α-エストラジオール20490.500.37エストロゲン
Δ8-エストラジオール​8,9-デヒドロ-17β-エストラジオール68720.150.25エストロゲン
Δ 8 -エストロン8,9-デヒドロエストロン19320.520.57エストロゲン
エチニルエストラジオールEE; 17α-エチニル-17β-E2120.9 (68.8–480)44.4 (2.0–144)0.02～0.050.29～0.81エストロゲン
メストラノールEE 3-メチルエーテル?2.5??エストロゲン
モキセストロールRU-2858; 11β-メトキシ-EE35～435～200.52.6エストロゲン
メチルエストラジオール17α-メチル-17β-エストラジオール7044??エストロゲン
ジエチルスチルベストロールDES; スティルベストロール129.5 (89.1–468)219.63 (61.2–295)0.040.05エストロゲン
ヘキセストロールジヒドロジエチルスチルベストロール153.6 (31–302)60～2340.060.06エストロゲン
ジエネストロールデヒドロスチルベストロール37 (20.4–223)56～4040.050.03エストロゲン
ベンゼストロール（B2）–114???エストロゲン
クロロトリアニセンタセ1.74?15時30分?エストロゲン
トリフェニルエチレンTPE0.074???エストロゲン
トリフェニルブロモエチレンTPBE2.69???エストロゲン
タモキシフェンICI-46,4743 (0.1–47)3.33 (0.28–6)3.4～9.692.5SERM
アフィモキシフェン4-ヒドロキシタモキシフェン; 4-OHT100.1 (1.7–257)10 (0.98–339)2.3 (0.1–3.61)0.04～4.8SERM
トレミフェン4-クロロタモキシフェン; 4-CT??7.14～20.315.4SERM
クロミフェンMRL-4125 (19.2–37.2)120.91.2SERM
シクロフェニルF-6066; セクソビッド151～152243??SERM
ナフォキシジンU-11,000A30.9～44160.30.8SERM
ラロキシフェン–41.2 (7.8–69)5.34 (0.54–16)0.188～0.5220.2SERM
アルゾキシフェンLY-353,381??0.179?SERM
ラソフォキシフェンCP-336,15610.2–16619.00.229?SERM
オルメロキシフェンセントクロマン??0.313?SERM
レボルメロキシフェン6720-CDRI; NNC-460,0201.551.88??SERM
オスペミフェンデアミノヒドロキシトレミフェン0.82～2.630.59～1.22??SERM
バゼドキシフェン–??0.053?SERM
エタクスティルGW-56384.3011.5??SERM
ICI-164,384–63.5 (3.70–97.7)1660.20.08抗エストロゲン
フルベストラントICI-182,78043.5 (9.4–325)21.65 (2.05–40.5)0.421.3抗エストロゲン
プロピルピラゾールトリオールパワーポイント49 (10.0–89.1)0.120.4092.8ERαアゴニスト
16α-LE216α-ラクトン-17β-エストラジオール14.6–570.0890.27131ERαアゴニスト
16α-ヨード-E216α-ヨード-17β-エストラジオール30.22.30??ERαアゴニスト
メチルピペリジノピラゾールMPP110.05??ERα拮抗薬
ジアリールプロピオニトリルDPN0.12～0.256.6～1832.41.7ERβアゴニスト
8β-VE28β-ビニル-17β-エストラジオール0.3522.0～8312.90.50ERβアゴニスト
プリナベレルERB-041; WAY-202,0410.2767～72??ERβアゴニスト
ERB-196WAY-202,196?180??ERβアゴニスト
エルテベレルセルバ-1; LY-500,307??2.680.19ERβアゴニスト
セルバ2–??14.51.54ERβアゴニスト
クメストロール–9.225 (0.0117–94)64.125 (0.41–185)0.14～80.00.07～27.0ゼノエストロゲン
ゲニステイン–0.445 (0.0012–16)33.42 (0.86–87)2.6～1260.3～12.8ゼノエストロゲン
エクオール–0.2～0.2870.85 (0.10–2.85)??ゼノエストロゲン
ダイゼイン–0.07 (0.0018–9.3)0.7865 (0.04–17.1)2.085.3ゼノエストロゲン
ビオカニンA–0.04 (0.022–0.15)0.6225 (0.010–1.2)1748.9ゼノエストロゲン
ケンフェロール–0.07 (0.029–0.10)2.2 (0.002–3.00)??ゼノエストロゲン
ナリンゲニン–0.0054 (<0.001–0.01)0.15 (0.11–0.33)??ゼノエストロゲン
8-プレニルナリンゲニン8-PN4.4???ゼノエストロゲン
ケルセチン–<0.001～0.010.002～0.040??ゼノエストロゲン
イプリフラボン–<0.01<0.01??ゼノエストロゲン
ミロエストロール–0.39???ゼノエストロゲン
デオキシミロエストロール–2.0???ゼノエストロゲン
β-シトステロール–<0.001～0.0875<0.001～0.016??ゼノエストロゲン
レスベラトロール–<0.001～0.0032???ゼノエストロゲン
α-ゼアラレノール–48 (13–52.5)???ゼノエストロゲン
β-ゼアラレノール–0.6 (0.032–13)???ゼノエストロゲン
ゼラノールα-ゼアララノール48～111???ゼノエストロゲン
タレラノールβ-ゼアララノール16 (13–17.8)140.80.9ゼノエストロゲン
ゼアラレノン禅7.68 (2.04–28)9.45 (2.43–31.5)??ゼノエストロゲン
ゼアララノンザン0.51???ゼノエストロゲン
ビスフェノールABPA0.0315 (0.008–1.0)0.135 (0.002–4.23)19535ゼノエストロゲン
エンドスルファンEDS<0.001～<0.01<0.01??ゼノエストロゲン
ケポネクロルデコン0.0069～0.2???ゼノエストロゲン
o,p' -DDT–0.0073～0.4???ゼノエストロゲン
p,p' -DDT–0.03???ゼノエストロゲン
メトキシクロルp,p'-ジメトキシ-DDT0.01 (<0.001–0.02)0.01～0.13??ゼノエストロゲン
HPTEヒドロキシクロール; p,p' -OH-DDT1.2～1.7???ゼノエストロゲン
テストステロンT; 4-アンドロステノロン<0.0001～<0.01<0.002～0.040>5000>5000アンドロゲン
ジヒドロテストステロンDHT; 5α-アンドロスタノロン0.01 (<0.001–0.05)0.0059～0.17221–>500073–1688アンドロゲン
ナンドロロン19-ノルテストステロン; 19-NT0.010.2376553アンドロゲン
デヒドロエピアンドロステロンDHEA; プラステロン0.038 (<0.001–0.04)0.019～0.07245–1053163～515アンドロゲン
5-アンドロステンジオールA5; アンドロステンジオール6173.60.9アンドロゲン
4-アンドロステンジオール–0.50.62319アンドロゲン
4-アンドロステンジオンA4; アンドロステンジオン<0.01<0.01>10000>10000アンドロゲン
3α-アンドロスタンジオール3α-アジオール0.070.326048アンドロゲン
3β-アンドロスタンジオール3β-アジオール3762アンドロゲン
アンドロスタンジオン5α-アンドロスタンジオン<0.01<0.01>10000>10000アンドロゲン
エチオコラネジオン5β-アンドロスタンジオン<0.01<0.01>10000>10000アンドロゲン
メチルテストステロン17α-メチルテストステロン<0.0001???アンドロゲン
エチニル-3α-アンドロスタンジオール17α-エチニル-3α-アジオール4.0<0.07??エストロゲン
エチニル-3β-アンドロスタンジオール17α-エチニル-3β-アジオール505.6??エストロゲン
プロゲステロンP4; 4-プレグネジオン<0.001～0.6<0.001～0.010??プロゲストーゲン
ノルエチステロンNET; 17α-エチニル-19-NT0.085 (0.0015–<0.1)0.1 (0.01–0.3)1521084プロゲストーゲン
ノルエチノドレル5(10)-ノルエチステロン0.5 (0.3–0.7)<0.1～0.221453プロゲストーゲン
チボロン7α-メチルノルエチノドレル0.5 (0.45–2.0)0.2～0.076??プロゲストーゲン
Δ4-チボロン​7α-メチルノルエチステロン0.069～<0.10.027～<0.1??プロゲストーゲン
3α-ヒドロキシチボロン–2.5 (1.06–5.0)0.6～0.8??プロゲストーゲン
3β-ヒドロキシチボロン–1.6 (0.75–1.9)0.070～0.1??プロゲストーゲン
脚注： a = (1)結合親和性の値は、利用可能な値に応じて、「中央値（範囲）」（# (#–#)）、「範囲」 (#–#)、または「値」 (#) の形式で表されます。範囲内の値の全セットはWikiコードに記載されています。(2) 結合親和性は、標識エストラジオールとヒトERαおよびERβタンパク質を用いた様々なin vitro系における置換試験によって決定されました（Kuiper et al. (1997) のERβ値はラットERβです）。出典：テンプレートページを参照してください。
エストロゲンのステロイドホルモン受容体および血中タンパク質に対する相対的親和性
エストロゲン相対結合親和性（％）
救急外来ツールチップ エストロゲン受容体ARツールチップアンドロゲン受容体広報ツールチップ プロゲステロン受容体GRツールチップ グルココルチコイド受容体氏ツールチップ ミネラルコルチコイド受容体SHBGツールチップ 性ホルモン結合グロブリンCBGツールチップ コルチコステロイド結合グロブリン
エストラジオール1007.92.60.60.138.7～12<0.1
安息香酸エストラジオール?????<0.1～0.16<0.1
吉草酸エストラジオール2??????
エストロン11～35<1<1<1<12.7<0.1
エストロン硫酸塩22?????
エストリオール10～15歳<1<1<1<1<0.1<0.1
エキリン40?????0
アルファトラジオール15<1<1<1<1??
エピエストリオール20<1<1<1<1??
エチニルエストラジオール100～1121～315～25歳1～3<10.18<0.1
メストラノール1????<0.1<0.1
メチルエストラジオール671～33～251～3<1??
モキセストロール12<0.10.83.2<0.1<0.2<0.1
ジエチルスチルベストロール?????<0.1<0.1
注:参照リガンド(100%) はPRのプロゲステロンであった。ツールチッププロゲステロン受容体、ARのためのテストステロンツールチップアンドロゲン受容体ER用のエストラジオールツールチップのエストロゲン受容体GRに対するデキサメタゾン​ツールチップグルココルチコイド受容体MRに対するアルドステロン​ツールチップミネラルコルチコイド受容体SHBG用のジヒドロテストステロンツールチップ性ホルモン結合グロブリン、およびCBGのコルチゾールツールチップ コルチコステロイド結合グロブリン出典:テンプレートを参照してください。
エストロゲンエステルおよびエーテルのエストロゲン受容体に対する親和性とエストロゲン活性
エストロゲンその他の名前RBAツールチップ相対結合親和性（％）REP（％） b
救急外来ERαERβ
エストラジオールE2100100100
エストラジオール3硫酸塩E2S; E2-3S?0.020.04
エストラジオール3-グルクロン酸抱合体E2-3G?0.020.09
エストラジオール17β-グルクロニドE2-17G?0.0020.0002
安息香酸エストラジオールEB; エストラジオール3-ベンゾエート101.10.52
エストラジオール17β-酢酸E2-17A31～4524?
エストラジオールジアセテートEDA; エストラジオール3,17β-ジアセテート?0.79?
エストラジオールプロピオン酸エステルEP; エストラジオール17β-プロピオネート19～262.6?
吉草酸エストラジオールEV; エストラジオール17β-吉草酸エステル2～110.04～21?
エストラジオールシピオネートEC; エストラジオール17β-シピオネート? c4.0?
パルミチン酸エストラジオールエストラジオール17β-パルミチン酸0??
エストラジオールステアレートエストラジオール17β-ステアレート0??
エストロンE1; 17-ケトエストラジオール115.3–3814
エストロン硫酸塩E1S; エストロン3硫酸塩20.0040.002
エストロングルクロン酸抱合体E1G; エストロン3-グルクロン酸抱合体?<0.0010.0006
エチニルエストラジオールEE; 17α-エチニルエストラジオール10017～150129
メストラノールEE 3-メチルエーテル11.3～8.20.16
キネストロールEE 3-シクロペンチルエーテル?0.37?
脚注： a =相対的結合親和性（RBA）は、主にげっ歯類の子宮細胞質のエストロゲン受容体（ER）から標識エストラジオールをin vitroで置換することにより決定されました。これらのシステムでは、エストロゲンエステルがさまざまな程度に加水分解されてエストロゲンになり（エステル鎖長が短いほど加水分解速度が速い）、加水分解が妨げられるとエステルのER RBAは大幅に低下します。b = 相対的エストロゲン効力（REP）は、ヒトERαおよびヒトERβを発現する酵母でのin vitro β-ガラクトシダーゼ（β-gal）および緑色蛍光タンパク質（GFP）産生アッセイにより決定された半最大有効濃度（EC 50）から計算されました。哺乳類細胞および酵母は両方ともエストロゲンエステルを加水分解する能力を持っています。c =エストラジオールシピオネートのERに対する親和性は、エストラジオールバレレートやエストラジオールベンゾエートと類似している（図）。出典：テンプレートページを参照。
ラットにおける内因性エストロゲンの生物学的特性
エストロゲン救急外来ツールチップ エストロゲン受容体 RBAツールチップの相対結合親和性（％）子宮重量（％）子宮肥大左Hツールチップ 黄体形成ホルモンレベル（％）SHBGツールチップ 性ホルモン結合グロブリン RBAツールチップの相対結合親和性（％）
コントロール–100–100–
エストラジオール（E2）100506±20+++12～19歳100
エストロン（E1）11±8490±22+++?20
エストリオール（E3）10±4468±30+++8～18歳3
エステトロール（E4）0.5±0.2?非アクティブ?1
17α-エストラジオール4.2 ± 0.8????
2-ヒドロキシエストラジオール24±7285±8+ b31～6128
2-メトキシエストラジオール0.05 ± 0.04101非アクティブ?130
4-ヒドロキシエストラジオール45±12????
4-メトキシエストラジオール1.3 ± 0.2260++?9
4-フルオロエストラジオールa180±43?+++??
2-ヒドロキシエストロン1.9 ± 0.8130±9非アクティブ110～1428
2-メトキシエストロン0.01 ± 0.00103 ± 7非アクティブ95～100120
4-ヒドロキシエストロン11±4351++21～50歳35
4-メトキシエストロン0.13 ± 0.04338++65～9212
16α-ヒドロキシエストロン2.8±1.0552±42+++7～24<0.5
2-ヒドロキシエストリオール0.9 ± 0.3302+ b??
2-メトキシエストリオール0.01 ± 0.00?非アクティブ?4
注記：値は平均値±SDまたは範囲。ER RBA =ラット子宮細胞質のエストロゲン受容体に対する相対的結合親和性。子宮重量 =卵巣摘出ラットに皮下埋め込み型浸透圧ポンプを用いて1μg/時のエストロゲンを72時間持続投与した後の子宮湿重量の変化率。LH濃度 =卵巣摘出ラットに皮下埋め込み型浸透圧ポンプを用いて24～72時間持続投与した後のベースラインに対する黄体形成ホルモン濃度。脚注：a =合成（すなわち、内因性ではない）。b = 48時間以内にプラトーに達する非定型子宮肥大効果（エストラジオールの子宮肥大効果は72時間まで直線的に持続する）。出典：[26] [27] [28] [29] [30] [31] [32] [33] [34]

アクションの概要

女性の思春期の発達

エストロゲンは、思春期における女性の二次性徴の発達、すなわち乳房の発達、ヒップの拡張、女性脂肪の分布に関与します。一方、アンドロゲンは、陰毛や体毛の成長、ニキビや腋臭の原因となります。

乳房の発達

エストロゲンは、成長ホルモン（GH）およびその分泌産物であるインスリン様成長因子1（IGF-1）とともに、思春期の乳房の発達、ならびに授乳と授乳の準備としての妊娠中の乳房の成熟を媒介する上で極めて重要である。[60] [61]エストロゲンは、乳房の発達における管状成分の誘導に主に直接的に関与しており、[62] [63] [64]脂肪沈着と結合組織の成長も引き起こす。[62] [63]また、乳房におけるプロゲステロン受容体の発現を増加させることにより[62] [64] [65]およびプロラクチンの分泌を誘導することにより、小葉胞成分にも間接的に関与している。[66] [67]エストロゲンの助けにより、プロゲステロンとプロラクチンは協力して、妊娠中の小葉胞の発達を完了する。[63] [68]

テストステロンなどのアンドロゲンは、乳房内のエストロゲン受容体の発現を低下させるなど、乳房におけるエストロゲンの作用に強力に抵抗します。[69] [70]

女性の生殖器系

エストロゲンは、膣と子宮の成熟と維持に関与するだけでなく、卵胞の成熟など卵巣機能にも関与しています。さらに、エストロゲンはゴナドトロピン分泌の調節にも重要な役割を果たしています。これらの理由から、エストロゲンは女性の妊孕性に不可欠です。[要出典]

神経保護とDNA修復

脳内のエストロゲン制御DNA修復機構には神経保護効果がある。[71] エストロゲンはDNA塩基除去修復遺伝子の転写と、異なる細胞内区画間での塩基除去修復酵素の転座を制御する。

脳と行動

性欲

エストロゲンは、女性と男性の両方の性欲（性衝動）に関与しています。

認知

言語記憶スコアは、高次認知能力の指標として頻繁に用いられます。これらのスコアは、月経周期、妊娠、そして更年期を通してエストロゲンレベルに正比例して変化します。さらに、自然閉経または外科的閉経直後にエストロゲンを投与すると、言語記憶の低下を防ぐことができます。一方、閉経後数年経って初めてエストロゲンを投与した場合、言語記憶への影響はほとんどありません。 [72]エストロゲンは、認知機能の他の指標にもプラスの影響を与えます。[73]しかし、エストロゲンが認知機能に及ぼす影響は一律に好ましいわけではなく、投与時期や測定対象となる認知能力の種類によって異なります。[74]

エストロゲンの認知機能に対する保護効果は、脳内のエストロゲンの抗炎症作用によって媒介されている可能性がある。[75]また、研究では、Metアレル遺伝子とエストロゲンレベルが前頭前野依存性ワーキングメモリ課題の効率を媒介していることが示されている。[76] [77]研究者たちは、エストロゲンの役割と認知機能の改善の可能性を明らかにするためのさらなる研究を強く求めている。[78]

メンタルヘルス

エストロゲンは女性のメンタルヘルスにおいて重要な役割を果たしていると考えられています。エストロゲンの急激な減少、変動、そして低エストロゲンレベルの持続は、気分の著しい低下と相関しています。産後うつ病、閉経期うつ病、閉経後うつ病からの臨床的回復は、エストロゲンレベルが安定または回復した後に有効であることが示されています。[79] [80] [81] 月経増悪（月経精神病を含む）は、通常、低エストロゲンレベルによって引き起こされ、[82]月経前不快気分障害と間違われることがよくあります。[83]

雄の実験用マウスにおける強迫行為、例えば強迫性障害（OCD）に見られるような行為は、エストロゲン濃度の低下によって引き起こされる可能性がある。雄の実験用マウスにおいて、酵素アロマターゼの活性を高めてエストロゲン濃度を上昇させると、OCDの儀式行動は劇的に減少した。視床下部のCOMT遺伝子タンパク質レベルは、エストロゲン濃度の上昇によって増強され、OCDの儀式行動を示したマウスを正常な活動に戻すと考えられている。最終的には、ヒトにおけるエストロゲン合成に関与し、強迫性障害のヒトの治療に影響を及ぼすアロマターゼ欠損症が疑われている。[84]

ラット海馬へのエストロゲンの局所投与は、セロトニンの再取り込みを阻害することが示されている。対照的に、エストロゲンの局所投与はフルボキサミンのセロトニンクリアランスを遅らせる能力を阻害することが示されており、SSRIの有効性に関与する同じ経路が、局所エストロゲンシグナル伝達経路の構成要素によっても影響を受ける可能性があることを示唆している。[85]

子育て

研究では、父親は父親でない人に比べてコルチゾールとテストステロンのレベルが低いが、エストロゲン（エストラジオール）のレベルが高いことも明らかになっている。[86]

過食

エストロゲンは過食を抑制する役割を果たす可能性がある。エストロゲンを用いたホルモン補充療法は、雌の過食行動に対する治療法となり得る。エストロゲン補充は雌マウスにおいて過食行動を抑制することが示されている。[87]エストロゲン補充が過食様行動を抑制するメカニズムには、セロトニン（5-HT）ニューロンの補充が関与している。過食行動を示す女性では、脳における5-HTニューロンの取り込みが増加し、その結果、脳脊髄液中の神経伝達物質セロトニンが減少していることが分かっている。[88]エストロゲンは5-HTニューロンを活性化し、過食様行動の抑制につながる。[87]

女性の月経周期の様々な時期において、ホルモンレベルと摂食行動の間に相互作用があることも示唆されている。研究では、中期黄体期にプロゲステロンとエストラジオールの高レベルを特徴とするホルモン変動期に、感情的な摂食行動が増加すると予測されている。これらの変化は、月経周期を通して脳に起こる変化、おそらくホルモンのゲノム的影響によって引き起こされるのではないかと仮説が立てられている。これらの影響によって月経周期が変化し、ホルモンの分泌が促され、行動の変化、特に過食や感情的な摂食行動につながる。これらの変化は、遺伝的に過食傾向のある女性に特に顕著に現れる。[89]

過食はエストラジオールの減少とプロゲステロンの増加と関連している。[90] Klump et al. [91]プロゲステロンはエストラジオール低下の影響（例えば、摂食行動の不規則化）を緩和する可能性があるが、これは臨床的に過食エピソード（BE）と診断された女性にのみ当てはまる可能性がある。過食エピソードのある女性では、摂食行動の不規則化とこれらの卵巣ホルモンとの関連が、BEのない女性よりも強い。[91]

卵巣摘出マウスに17β-エストラジオールペレットを移植すると過食行動が著しく減少し、卵巣摘出マウスにGLP-1を注射すると過食行動が減少した。[87]

過食と月経周期、卵巣ホルモンの間には相関関係があった。[90] [92] [93]

げっ歯類の雄性化

げっ歯類では、エストロゲン（脳内でアンドロゲンから局所的に芳香化される）が、例えば縄張り行動の男性化など、精神性の分化において重要な役割を果たしている。 [94]ヒトでは同じことは当てはまらない。[95]ヒトでは、出生前アンドロゲンの行動（および骨への影響を除く他の組織）に対する男性化効果は、アンドロゲン受容体を介してのみ作用すると考えられる。[96]そのため、げっ歯類モデルがヒトの精神性の分化を研究する上での有用性は疑問視されてきた。[97]

骨格系

エストロゲンは、男女ともに、思春期の急成長（直線成長の加速）と骨端線閉鎖（身長と四肢の長さの制限）の両方に関与しています。さらに、エストロゲンは骨の成熟と生涯にわたる骨密度の維持にも関与しています。低エストロゲン症のため、更年期には骨粗鬆症のリスクが高まります。[98]

心臓血管系

女性は、動脈硬化の予防に役立つエストロゲンの血管保護作用により、心臓病の影響が少ない。[99]また、感染症との戦いと動脈の損傷からの保護との間の微妙なバランスを維持するのにも役立ち、心血管疾患のリスクを低減する。[100]妊娠中は、高レベルのエストロゲンが血液凝固を促進し、静脈血栓塞栓症のリスクを高める。エストロゲンはペプチドホルモン であるアドロピンをアップレギュレーションすることが示されている。[47]

妊娠中および産後における静脈血栓塞栓症（VTE）の絶対および相対発生率
妊娠中および産後10,000人年あたりの初回VTEの絶対発生率
スウェーデンのデータAスウェーデンのデータB英語のデータデンマークのデータ
期間北率（95%信頼区間）北率（95%信頼区間）NФВяы率（95%信頼区間）北率（95%信頼区間）
妊娠外11054.2 (4.0–4.4)10153.8 (?)14803.2 (3.0–3.3)28953.6 (3.4–3.7)
出産前99520.5 (19.2–21.8)69014.2 (13.2–15.3)1569.9 (8.5–11.6)49110.7 (9.7–11.6)
  1学期20713.6 (11.8–15.5)17211.3 (9.7–13.1)234.6 (3.1–7.0)614.1 (3.2–5.2)
  第2学期27517.4 (15.4–19.6)17811.2 (9.7–13.0)305.8 (4.1–8.3)755.7 (4.6–7.2)
  3学期51329.2 (26.8–31.9)34019.4 (17.4–21.6)10318.2 (15.0–22.1)35519.7 (17.7–21.9)
配達の前後115154.6 (128.8–185.6)79106.1 (85.1–132.3)34142.8 (102.0–199.8)
–
産後64942.3 (39.2–45.7)50933.1 (30.4–36.1)13527.4 (23.1–32.4)21817.5 (15.3–20.0)
  産後早期58475.4 (69.6–81.8)46059.3 (54.1–65.0)17746.8 (39.1–56.1)19930.4 (26.4–35.0)
  産後後期658.5（7.0～10.9）496.4 (4.9–8.5)187.3 (4.6–11.6)3193.2 (1.9–5.0)
妊娠中および産後期の初回VTEの発生率比（IRR）
スウェーデンのデータAスウェーデンのデータB英語のデータデンマークのデータ
期間IRR*（95%信頼区間）IRR*（95%信頼区間）IRR（95％CI）†IRR（95％CI）†
妊娠外
参照値（例：1.00）
出産前5.08 (4.66–5.54)3.80 (3.44–4.19)3.10 (2.63–3.66)2.95 (2.68–3.25)
  1学期3.42 (2.95–3.98)3.04 (2.58–3.56)1.46 (0.96–2.20)1.12 (0.86–1.45)
  第2学期4.31 (3.78–4.93)3.01 (2.56–3.53)1.82 (1.27–2.62)1.58 (1.24–1.99)
  3学期7.14 (6.43–7.94)5.12 (4.53–5.80)5.69 (4.66–6.95)5.48 (4.89–6.12)
配達の前後37.5 (30.9–44.45)27.97 (22.24–35.17)44.5 (31.68–62.54)
–
産後10.21 (9.27–11.25)8.72 (7.83–9.70)8.54 (7.16–10.19)4.85 (4.21–5.57)
  産後早期19.27 (16.53–20.21)15.62 (14.00–17.45)14.61 (12.10–17.67)8.44 (7.27–9.75)
  産後後期2.06 (1.60–2.64)1.69 (1.26–2.25)2.29 (1.44–3.65)0.89 (0.53–1.39)
注：スウェーデンのデータA = 確認の有無にかかわらず、VTEのコードを使用する。スウェーデンのデータB = アルゴリズムで確認されたVTEのみを使用する。産後早期 = 出産後6週間。産後後期 = 出産後6週間以上。* = 年齢と暦年で調整。† = 提供されたデータに基づいて計算された調整されていない比率。出典： [101]

免疫系

エストロゲンの免疫系への影響は、一般的には、男性ホルモンであるテストステロンの影響と同様に、Th2 を抑制するものではなく、Th2を促進するものとして説明されます。 [102]確かに、女性はワクチンや感染症によく反応し、一般的に癌を発症する可能性が低いですが、その代償として自己免疫疾患を発症する可能性が高くなります。[103] Th2へのシフトは、細胞性免疫の減少と体液性免疫 (抗体産生) の増加として現れ、細胞性免疫を下方制御し、IL-4 産生と Th2 分化を刺激して Th2 免疫応答を強化することで、細胞性免疫から体液性免疫に移行します。[102] [104] 1 型と17 型の免疫応答は下方制御されますが、これは少なくとも部分的にはTh1 を阻害するIL-4によるものと考えられます。さまざまな免疫細胞の細胞型に対するエストロゲンの影響は、その Th2 偏向と一致しています。好塩基球、好酸球、M2マクロファージの活性は亢進する一方、 NK細胞の活性は低下する。従来の樹状細胞はエストロゲンの影響下でTh2型に偏向するが、抗ウイルス防御の重要な役割を担う形質細胞様樹状細胞はIFN-γ分泌を増加させる。[104]エストロゲンはB細胞にも影響を与え、生存、増殖、分化、機能を高める。これは、女性で一般的に検出される抗体およびB細胞数の増加と一致する。[105]

分子レベルでは、エストロゲンはERαおよびERβと呼ばれる細胞内受容体に作用することで、細胞に対して上記のような効果を引き起こします。これらの受容体は、連結反応によりホモ二量体またはヘテロ二量体を形成します。受容体の遺伝的標的と非遺伝的標的は、ホモ二量体とヘテロ二量体で異なります。 [106]これらの受容体は連結反応により核に移行し、DNA上のエストロゲン応答配列（ERE）に結合するか、Nf-κBやAP-1などの他の転写因子とDNAに結合することで転写因子として作用します。どちらの場合もRNAポリメラーゼのリクルートメントとさらなるクロマチンリモデリングが起こります。[106]エストロゲン刺激に対する非転写応答（膜誘導ステロイドシグナル伝達、MISSと呼ばれる）も報告されています。この経路は、細胞増殖を促進し、クロマチンリモデリングに影響を与えることが知られているERKおよびPI3K/AKT経路を刺激します。[106]

関連する症状

研究者らは、ER陽性乳がんなどのさまざまなエストロゲン依存性疾患のほか、エストロゲン不応性症候群、アロマターゼ欠損症、アロマターゼ過剰症候群など、エストロゲンシグナル伝達や代謝を伴う多くの遺伝性疾患にエストロゲンが関与していることを明らかにしている。[要出典]

高エストロゲンはストレスの多い状況でストレスホルモン反応を増幅させる可能性がある。 [107]

生化学

生合成

ステロイド生成、右下のピンクの三角形にエストロゲンを表示[108]

女性では、エストロゲンは主に卵巣で産生され、妊娠中は胎盤でも産生されます。[109] 卵胞刺激ホルモン（FSH）は、卵胞の顆粒膜細胞と黄体によるエストロゲンの産生を刺激します。一部のエストロゲンは、肝臓、膵臓、骨、副腎、皮膚、脳、脂肪組織、[110]乳房などの他の組織でも少量産生されます。[111]これらの二次的なエストロゲン源は、閉経後女性にとって特に重要です。[112]性腺外組織におけるエストロゲン生合成経路は異なります。これらの組織はC19ステロイドを合成できないため、他の組織からのC19の供給[112]とアロマターゼのレベルに依存します。[113]

女性では、エストロゲンの合成は卵巣の卵胞膜細胞でコレステロールからアンドロステンジオンの合成によって始まる。アンドロステンジオンは弱いアンドロゲン活性を持つ物質で、主にテストステロンやエストロゲンなどのより強力なアンドロゲンの前駆体として働く。この化合物は基底膜を通過して周囲の顆粒膜細胞に入り、そこで直ちにエストロンに変換されるか、またはテストステロンに変換され、さらに段階的にエストラジオールに変換される。アンドロステンジオンからテストステロンへの変換は17β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素（17β-HSD）によって触媒されるが、アンドロステンジオンとテストステロンからそれぞれエストロンとエストラジオールへの変換はアロマターゼによって触媒され、これらの酵素はともに顆粒膜細胞で発現している。対照的に、顆粒膜細胞は17α-ヒドロキシラーゼと17,20-リアーゼを欠き、一方、莢膜細胞はこれらの酵素と17β-HSDを発現するが、アロマターゼを欠く。したがって、顆粒膜細胞と莢膜細胞はともに卵巣におけるエストロゲン産生に不可欠である。[要出典]

エストロゲン濃度は月経周期を通じて変化し、排卵直前の卵胞期の終わり頃に最も高くなります。

男性の場合、FSH が FSH 受容体に結合すると、セルトリ細胞によってエストロゲンも生成されることに注意してください。

主要な性ホルモンの産生率、分泌率、クリアランス率、血中濃度
セックス性ホルモン生殖
期		血液
生産率		性腺
分泌率		代謝
クリアランス率		基準範囲（血清レベル）
モル濃度質量濃度
男性アンドロステンジオン
–
2.8 mg/日1.6 mg/日2200リットル/日2.8～7.3 nmol/L80～210 ng/dL
テストステロン
–
6.5 mg/日6.2 mg/日950リットル/日6.9～34.7 nmol/L200～1000 ng/dL
エストロン
–
150μg/日110μg/日2050リットル/日37～250ピコモル/リットル10～70 pg/mL
エストラジオール
–
60μg/日50μg/日1600リットル/日<37～210 pmol/L10～57 pg/mL
エストロン硫酸塩
–
80μg/日重要でない167リットル/日600～2500ピコモル/L200～900 pg/mL
女性アンドロステンジオン
–
3.2 mg/日2.8 mg/日2000リットル/日3.1～12.2 nmol/L89～350 ng/dL
テストステロン
–
190μg/日60μg/日500リットル/日0.7～2.8 nmol/L20～81 ng/dL
エストロン卵胞期110μg/日80μg/日2200リットル/日110～400ピコモル/リットル30～110 pg/mL
黄体期260μg/日150μg/日2200リットル/日310～660ピコモル/リットル80～180 pg/mL
閉経後40μg/日重要でない1610リットル/日22～230ピコモル/リットル6～60 pg/mL
エストラジオール卵胞期90μg/日80μg/日1200リットル/日<37～360 pmol/L10～98 pg/mL
黄体期250μg/日240μg/日1200リットル/日699～1250ピコモル/リットル190～341 pg/mL
閉経後6μg/日重要でない910リットル/日<37～140 pmol/L10～38 pg/mL
エストロン硫酸塩卵胞期100μg/日重要でない146リットル/日700～3600ピコモル/リットル250～1300 pg/mL
黄体期180μg/日重要でない146リットル/日1100～7300ピコモル/リットル400～2600 pg/mL
プロゲステロン卵胞期2mg/日1.7 mg/日2100リットル/日0.3～3 nmol/L0.1～0.9 ng/mL
黄体期25mg/日24mg/日2100リットル/日19～45 nmol/L6～14 ng/mL
注釈と出典
注記：循環血中のステロイドの濃度は、腺からの分泌速度、前駆体またはプレホルモンからステロイドへの代謝速度、そして組織によって抽出され代謝される速度によって決まります。ステロイドの分泌速度とは、単位時間あたりに腺から分泌される化合物の総量を指します。分泌速度は、経時的に腺からの静脈流出液を採取し、動脈血および末梢静脈血のホルモン濃度を差し引くことで評価されます。ステロイドの代謝クリアランス速度とは、単位時間あたりにホルモンが完全に除去された血液量と定義されます。ステロイドホルモンの産生速度とは、腺からの分泌やプロホルモンから目的のステロイドへの変換など、あらゆる供給源から血液中に化合物が流入する速度を指します。定常状態において、あらゆる供給源から血液中に流入するホルモンの量は、排出速度（代謝クリアランス速度）と血中濃度（産生速度 = 代謝クリアランス速度）の積に等しくなります。クリアランス率×濃度）。循環ステロイドプールへのプロホルモン代謝の寄与が小さい場合、生成率は分泌率に近似する。出典：テンプレートを参照。

分布

エストロゲンは、血液循環中のアルブミンおよび/または性ホルモン結合グロブリンに結合した血漿タンパク質です。

代謝

エストロゲンは、 CYP1A1やCYP3A4などのシトクロムP450酵素による水酸化、およびエストロゲン硫酸基転移酵素（硫酸化）とUDP-グルクロン酸基転移酵素（グルクロン酸抱合）による抱合を経て代謝されます。さらに、エストラジオールは17β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素によって脱水素化され、はるかに弱いエストロゲンであるエストロンになります。これらの反応は主に肝臓で起こりますが、他の組織でも起こります。[要出典]

ヒトにおけるエストロゲン代謝
ヒトにおけるエストラジオールの代謝経路の図
上の画像にはクリック可能なリンクが含まれています
説明：ヒトにおけるエストラジオールおよびその他の天然エストロゲン（例：エストロン、エストリオール）の代謝に関与する代謝経路。図に示されている代謝変換に加えて、エストラジオールおよび1つ以上の利用可能なヒドロキシル基（-OH）を有するエストラジオールの代謝物では、抱合（例：硫酸化およびグルクロン酸抱合）が起こります。出典：テンプレートページを参照。


排泄

エストロゲンは主に腎臓と肝臓で不活性化され、抱合体の形で消化管から排泄され[114]、糞便、胆汁、尿中に排泄されます。[115]

医療用途

エストロゲンは医薬品として使用され、主にホルモン避妊、ホルモン補充療法[116]、および女性化ホルモン療法の一環としてトランスジェンダー女性やその他のトランスフェミニンな人々の性別違和の治療に使用されます。 [117]

化学

エストロゲンステロイドホルモンはエストランステロイドである。[要出典]

歴史

1929年、アドルフ・ブテナントとエドワード・アデルバート・ドワシーはそれぞれ独立してエストロンを単離・精製し、これが最初のエストロゲンとして発見されました。[118]その後、エストリオールとエストラジオールはそれぞれ1930年と1933年に発見されました。これらの発見から間もなく、天然および合成のエストロゲンが医療用に導入されました。例としては、エストリオールグルクロン酸抱合体（エメニン、プロギノン）、安息香酸エストラジオール、結合型エストロゲン（プレマリン）、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオールなどが挙げられます。

エストロゲンという語は古代ギリシャ語に由来します。「oestros」（雌の哺乳類における周期的な性活動）[119]と「genos」（生殖する） [119]に由来します。この語は1920年代初頭に初めて発表され、「oestrin」（エストリン）として参照されました。[120]その後、アメリカ英語ではエストロゲンの綴りが発音に合わせて変化しました。

社会と文化

語源

エストロゲンという名前はギリシャ語の οἶστρος ( oîstros )に由来しており、文字通りには「活力」や「インスピレーション」を意味するが比喩的には性的情熱や欲望を意味し、[121]接尾辞-genは「生産者」を意味する。

環境

環境中にはエストロゲン活性を持つ様々な合成物質や天然物質が特定されており、これらはゼノエストロゲンと呼ばれています。[122]

エストロゲンは、高いエストロゲン活性を有するため、内分泌かく乱物質の一つです。内分泌かく乱物質が環境中に放出されると、野生生物やヒトの雄の生殖機能障害を引き起こす可能性があります。[12] [13]家畜から排出されたエストロゲンは淡水系に流入します。[123] [124] 生殖の発芽期には、魚類は低レベルのエストロゲンに曝露され、雄の魚に生殖機能障害を引き起こす可能性があります。[125] [126]

化粧品

市販のヘアシャンプーの中には、エストロゲンや胎盤エキスを含むものもあれば、植物性エストロゲンを含むものもあります。1998年には、思春期前のアフリカ系アメリカ人少女4人がこれらのシャンプーの使用後に乳房の発達がみられたという症例報告がありました。[127] 1993年、FDAは、市販のホルモン含有局所塗布型医薬品のすべてが、人体用として一般的に安全かつ有効であると認められているわけではなく、虚偽表示であると判断しました。付随する規則案は化粧品に関するもので、化粧品に天然エストロゲンが使用されている場合、その製品は未承認の新薬とみなされ、ラベルや成分表示に「ホルモン」という用語を使用している化粧品は暗黙の医薬品主張にあたるため、規制措置の対象となると結論付けています。[128]

胎盤エキスを含有していると主張する製品は、偽装医薬品とみなされるだけでなく、そのエキスが胎盤からホルモンやその他の生理活性物質を取り除いたもので、抽出物質が主にタンパク質で構成されている場合、偽装化粧品とみなされる可能性があります。FDAは、消費者が「胎盤エキス」という名称を何らかの生理活性物質による治療用途と関連付けているため、この物質を「胎盤エキス」以外の名称で識別し、その組成をより正確に表現することを推奨しています。[128]

参照

参考文献

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