HPG80

hPG80は、プロガストリンの細胞外および腫瘍形成性バージョンを指します。この名称は2020年1月に科学論文で初めて登場しました。[ 1 ]それまでの科学論文では「プロガストリン」という表現のみが用いられており、腫瘍病理学的設定において、それが細胞内（消化の文脈において）なのか細胞外（循環し血漿中で検出可能）なのかは必ずしも明確に示されていませんでした。

より明確にするために、この記事の残りの部分では、細胞外プロガストリンを指すのに hPG80 という名前のみを使用します。

このタンパク質と癌の関連は30年以上前から知られています。hPG80は、癌の存在を確実にするほとんどの生物学的機能に関与しています。[ 2 ]このペプチドは腫瘍細胞から分泌され、早期段階の癌患者の血漿中に見られます。[ 1 ]そして、それは消化とは独立した機能を持ち、プロガストリンとは全く異なり、ガストリンの細胞内前駆体としての唯一の役割を持っています。

用語

hPG80 という名前において、「h」はヒトという種を表します: human; 「PG」はプロガストリンタンパク質の一般的な表記であり、数字 80 はタンパク質のサイズ、つまり 80 個のアミノ酸に対応します。

hPG80という名称は、ドミニク・ジュベールとアレクサンドル・プリウールの管理下でブノワ・ユー教授が行った研究の成果として発表された論文の中で提案されたもので、その名称にもかかわらずガストリンの前駆体ではなくなった細胞内タンパク質（消化機能）と細胞外タンパク質（癌患者の場合）との間の曖昧さを排除することを目的としています。[ 1 ] 

さらに、発音上同一のペプチドであるプロガストリン放出ペプチド(proGRP) の存在により、プロガストリンという名称に関する混乱が生じやすくなり、特定の名称が必要であることが強調されました。

hPG80に関する科学的発見の年表

1990年：hPG80が膵臓癌細胞から分泌される。[ 3 ]

1993年 - 1994年: hPG80は卵巣癌細胞と大腸癌細胞から分泌される。[ 4 ] [ 5 ]

1996年 - 1997年: hPG80が大腸癌細胞の増殖と腫瘍形成に必要であることが判明した。[ 6 ]

2000年 - 2001年: GAST遺伝子はβ-カテニン/Tcf4経路の標的である。[ 7 ]大腸癌患者の血漿中にhPG80が存在することが実証された。[ 8 ]

2003年：hPG80は接着結合とタイトジャンクションの解離制御に関与している。[ 2 ] SrcはhPG80の細胞増殖に対する影響を媒介する。[ 9 ]

2005年：Rasとβ-カテニン/Tcf4経路はGAST遺伝子の相乗的活性化を誘導し、腫瘍の進行に寄与する可能性がある。[ 10 ]

2007年：hPG80の発現を阻害するとWnt /β-カテニン経路が阻害され、腸腫瘍モデルにおける増殖と腫瘍分化の減少が誘導される。[ 11 ]

2012年：p53遺伝子変異はhPG80依存性の大腸増殖および癌形成を増加させる。[ 12 ]

2014年：hPG80が新たな血管新生促進因子として同定された。[ 13 ]

2016年：hPG80の自己分泌は大腸癌における幹細胞の生存と自己複製を促進する。[ 14 ]

2017年：hPG80に対する抗体を用いてWnt経路と癌幹細胞を標的とすることが、癌の新たな治療法となる。[ 15 ]

2020年：11種類の癌患者の血漿中にhPG80が検出されました。hPG80レベルの経時的変動と抗癌治療の有効性との間に関連があることが実証されました。[ 1 ]

がんにおける役割

腫瘍の増殖と生存に不可欠な様々なメカニズムを通して、hPG80が腫瘍の発生と進行において重要な役割を果たすことが、主に大腸がんをモデルとして研究によって実証されています。バードラムは、疾患の早期段階におけるhPG80の存在を初めて仮説として提唱しました。[ 3 ]彼はゾリンジャー・エリソン症候群患者の血清中のhPG80とその成熟産物の存在を評価しました。この研究は、hPG80の測定が従来のアミ​​ドガストリン測定よりも腫瘍をより正確に反映することを示しました。実際、hPG80は大腸腫瘍においてアミドガストリンの700倍以上も存在しています。[ 16 ]

1990年代初頭、hPG80はヒト大腸癌細胞株では完全に成熟しておらず、さらに重要なことに、試験管内細胞によって分泌されることが示されました。[ 5 ]これらの観察結果から、腫瘍細胞におけるhPG80のオートクリンおよびパラクリン機能の研究が始まりました。[ 17 ]一般的に、hPG80は癌細胞、特に大腸癌では成熟酵素が存在しないか機能しないため、適切に成熟しないことが示されています。[ 4 ] [ 5 ] [ 16 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]

1996年に、 GAST遺伝子の発現がヒト大腸癌細胞の腫瘍形成に必要であることが実証されました。 [ 6 ]大腸癌の60～80％がGAST遺伝子を発現しています。

様々な実験構成において、 GAST遺伝子の改変またはhPG80の中和は、腫瘍素因（APC遺伝子の変異）を持つマウスの腫瘍数の減少をもたらしました。一方、プロガストリン過剰発現マウスに化学発癌物質であるアゾキシメタン（AOM）を投与したところ、腫瘍形成の有意な増加が観察されました。[ 7 ] [ 11 ] [ 15 ] [ 22 ] [ 23 ]

血管新生促進因子

腫瘍が発生すると、酸素と栄養素の必要性から新たな血管が作られます。このプロセスは血管新生と呼ばれます。2015年には、hPG80が血管新生促進因子であることが示されました。[ 13 ]実際、hPG80は内皮細胞の増殖と遊走を刺激し、in vitroで毛細血管様構造を形成する能力を高めます。ヌードマウスの異種移植細胞におけるhPG80の産生を阻害（ shRNAを使用）すると、腫瘍の血管新生が減少します。

抗アポトーシス因子

hPG80による腸管上皮細胞の処理は、カスパーゼ9およびカスパーゼ3の活性化の顕著な低下とDNA断片化の減少をもたらす。したがって、hPG80の細胞生存に対する効果は、増殖の増加とアポトーシスの減少の両方に起因すると考えられる。[ 24 ]

細胞接合の調節

細胞の移動は、隣接細胞から独立する能力に基づいています。細胞間接触の完全性は、電解質の取り込み調節と腫瘍転移の予防に不可欠です。2003年には、プロガストリンmRNAを標的としたアンチセンス構造によってhPG80の分泌を阻害することで、ヒト大腸癌細胞株DLD-1において、タイトジャンクションと接着ジャンクションを構成するタンパク質の膜局在を回復できることが実証されました[ 2 ] 。このように、hPG80は細胞間接触の完全性に役割を果たしています。

がん幹細胞における役割

図2 - hPG80、オンジェネティック経路の基礎

がん幹細胞（CSC）は腫瘍全体のごく一部を占め、通常は1～5%程度です。しかし、CSCは「リアクター」として機能するため、腫瘍の生存に不可欠です。Giraudらは、CSCにおいてhPG80が重要な役割を果たすことを実証しました。[ 14 ]彼らは、 CSCが濃縮された条件下で培養された大腸がん細胞において、hPG80の発現が著しく増加することを示しました。そして、hPG80がin vitroおよびin vivoにおいてCSCの頻度（生存および自己複製）を調節できることを示しました。その後、Prieurらは、細胞培養に中和抗体を添加した場合、またはヒト大腸がん細胞を移植したマウスにin vivoでそのような抗体を投与した場合、CSCの頻度が同じ割合で減少することを実証しました。[ 15 ]これら2つの科学論文は、hPG80がCSCの生存因子であることを明確に示しています。さらに、hPG80阻害はCSCの分化を誘導し、従来の抗増殖療法ではなく分化療法の可能性を開くと考えられます。hPG80の主な機能は、CSCの生存と転移形成を促進することであり、このペプチドが大腸癌における肝転移の存在を予測する潜在的なマーカーとして考えられる理由をおそらく説明していると考えられます。[ 25 ]

hPG80と発癌シグナル伝達経路

WntとK-Ras

大腸がんに至る最初の過程は、症例の80～90%において、APC（大腸腺腫症）コード遺伝子またはβ-カテニンコード遺伝子の変異によって引き起こされるWnt/β-カテニン発癌経路の恒常的活性化である。正常な腸管幹細胞への変異誘導は、腫瘍形成を誘発するのに十分である。[ 26 ] hPG80をコードするGAST遺伝子は、 Wnt発癌経路によって活性化される。これはβ-カテニン/Tcf-4シグナル伝達経路の下流標的である。[ 7 ]

hPG80と発癌経路との関連性は、K-Rasを用いて実証されている。K -Ras変異を有する細胞株および大腸癌組織では、いずれも野生型K-Rasと比較してGAST mRNAレベルが有意に高かった。[ 27 ] K-RasのGAST発現への影響は、Raf-MEK-ERKシグナル伝達経路の活性化によって生じ、最終段階ではGAST遺伝子プロモーターが活性化される。

K-Ras経路とWnt経路の両方がGAST発現を誘導するため、これら2つの経路がhPG80発現を制御するために協力している可能性があるという仮説が検討された。[ 10 ] Chakadarらは、発癌性β-カテニンとK-Rasの過剰発現の組み合わせが、GAST遺伝子プロモーターの顕著な相乗刺激（25～40倍）をもたらすことを明らかにした。GAST遺伝子プロモーターの活性化は、他のシグナル伝達シグナルにも依存することが示されており、野生型SMAD4の共発現またはSMAD4の優性負性変異体の共発現によってそれぞれ促進または抑制され、PI3Kの阻害によって阻害された。このように、大腸における腫瘍形成の開始点と考えられているWnt経路の恒常的活性化と、ヒト大腸腫瘍の50%に存在するK-Rasがん遺伝子は、腫瘍形成促進因子であるhPG80の産生を相乗的に刺激する。Wnt経路の活性化によって誘導される腫瘍形成は、部分的にhPG80に依存している。

SRC、PI3K/Akt、NF-kB、Jak/Stat

がん遺伝子pp60（c-Src）は大腸がん細胞で活性化され、hPG80の増加につながる。[ 9 ]これは、腫瘍形成の初期段階で起こるhPG80の産生が、大腸腫瘍形成の初期段階として知られるこの活性化に関与している可能性があることを意味する。[ 11 ] [ 28 ] [ 29 ]特に増殖に関与するPI3K/Akt経路もhPG80によって活性化される。NF-κBはhPG80によって制御されるもう一つの重要なシグナル伝達物質である。[ 11 ] [ 30 ] hPG80の抗アポトーシス効果に関わるメカニズムへの関与は、 in vitroの膵臓がん細胞およびin vivoのGAST遺伝子を過剰発現するマウスで実証されている。[ 31 ] [ 32 ] JAK2（ヤヌス活性化キナーゼ2）、STAT3、および細胞外シグナルによって制御されるキナーゼの増加もhGASマウスの大腸粘膜で観察されている。[ 30 ]

ノッチ

hPG80を発現しない大腸腫瘍細胞は「正常」状態に戻ることが示されています。これは、Wnt経路が不活性化されるとJAG1遺伝子が抑制され、分化細胞表現型の獲得に重要な役割を果たすNotch経路の不活性化が誘導されるためです。[ 33 ]

p-53

2012年には、P53遺伝子変異がマウスのhPG80依存性大腸細胞の増殖と大腸癌形成を増加させることが示されました。[ 12 ]

hPG80受容体

hPG80受容体の同定は、近年、多くの研究の対象となっています。しかしながら、hPG80受容体の正体は、科学界において依然として大きな課題となっています。この受容体は、直接的または間接的に複数のシグナル伝達経路を活性化することができるため、受容体としては非常に稀です。これは、この受容体の特異性、ひいては同定が困難な理由を示している可能性があります。未同定のhPG80受容体は、腫瘍形成に関与することが知られている様々な細胞内中間体を介してプロガストリンシグナルを伝達します。

組換えヒトプロガストリンヨウ素を用いて、腸管上皮細胞における高親和性結合部位が初めて記載された。[ 34 ]親和性は0.5～1 nMの範囲であり、受容体と適合する。ビオチン化プロガストリンの結合をフローサイトメトリーで評価したところ、特定の細胞株（IEC-6、IEC-18、HT-29、COLO320）へのプロガストリンの強力かつ特異的な結合も検出された。[ 35 ]結合の特異性は、非標識のhPG80との競合によって確認されたが、カルボキシ末端グリシン含有ガストリンやアミド化ガストリン-17とは確認されなかった。結合は、古典的なCCK-2受容体の存在によって影響を受けなかった。

これら2つの研究から、hPG80には、アミド化ガストリン17やカルボキシ末端にグリシン（G17-Gly）を有するガストリン17とは異なる結合部位／受容体が存在することが明らかです。この受容体と相互作用するhPG80の配列は、hPG80カルボキシ末端の最後の26アミノ酸残基に位置すると考えられており、この配列はhPG80の機能に十分であることが示されています。[ 36 ]しかし、この受容体の正体は不明です。

候補の一つはアネキシンA2であり、プロガストリンおよび派生ペプチドと結合できることが同定されている。[ 37 ]アネキシンA2は、プロガストリン/ガストリン類の作用を部分的に媒介する。特に、アネキシンA2は、マウスおよびHEK-293細胞において、プロガストリンに対するNF-κBのアップレギュレーションとβ-カテニンの発現を媒介する。 [ 38 ]さらに、アネキシンA2はプロガストリン依存性クラスリンエンドサ​​イトーシスにも関与している可能性がある。しかし、プロガストリンとアネキシンA2の親和性は、特定の受容体に期待されるものとは異なっている。また、アネキシンA2はプロガストリンの機能に関与しているものの、受容体の機能には適合しない。

もう一つの候補は、結腸幹細胞と癌細胞の両方に発現するGタンパク質共役受容体56（GPCR56）です。[ 39 ]ヒト組み換えhPG80は、野生マウス結腸オルガノイドのin vitro増殖と生存を促進する一方、GPCR56欠損マウス（GPCR56-/-）の結腸オルガノイドはhPG80に対して抵抗性を示します。しかし、hPG80がGPCR56を発現する細胞に結合することが示されているにもかかわらず、著者らはhPG80がGPCR56自体に結合するという直接的な証拠を示していません。GPCR56は良い候補ですが、それがhPG80受容体であるという証拠は今日まで確立されていません。

臨床応用

hPG80 はさまざまなメカニズムを通じて腫瘍形成の主要な促進因子であると考えられます。hPG80 は癌患者の血漿中に存在し、その中和により腫瘍の反転が誘発されます。

スクリーニング

普遍的なバイオマーカー

hPG80を発現する癌は大腸癌だけではありません。卵巣癌、肝腫瘍、膵臓腫瘍でもその発現が実証されています。[ 4 ] [ 40 ] [ 41 ]このように、いくつかの種類の腫瘍が未成熟ペプチドを発現しています。hPG80は癌患者の血液中で検出および定量化できます。大腸癌において初めて実証され、これらの患者の血漿中のhPG80と非アミドガストリンのレベルが、対照群（健常者）と比較して上昇していることが示されました。[ 8 ]さらに、腺腫性ポリープの患者でhPG80の増加が観察されています。[ 15 ]したがって、hPG80は初期段階から転移まで、腫瘍のあらゆる段階で発現しています。

多発がん検出

図3 - 代表的な患者における肝細胞癌治療（包含、寛解、進行）中のhPG80およびAFPレベルの経時的変化

hPG80は様々な腫瘍種に存在し、特定の癌細胞によってin vitroで分泌されます。ある研究では、乳がん、大腸がん、胃がん／食道がん、腎臓がん、肝臓がん、非小細胞肺がん、皮膚悪性黒色腫、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、子宮がん（子宮内膜がん／子宮頸がん）の11種類の癌患者の血液中にhPG80が存在することが示されています。[ 1 ]

残存病変の監視と治療への反応における hPG80。

大腸癌患者の術前および術後の血漿中hPG80検査では、hPG80の存在が腫瘍形成を反映していることが示されている。[ 42 ]

大腸癌を発症するリスクのある患者ではhPG80濃度が上昇していることが観察されている。[ 43 ]さらに、癌に進行した過形成ポリープでもhPG80の上昇が観察されている。[ 44 ] [ 45 ]

hPG80は大腸癌の肝転移のバイオマーカーとなる可能性もある。 [ 25 ]

さらに、Youらは、術後化学療法と細胞減量手術を受けた腹膜浸潤を伴う消化器癌の患者コホートにおいて、術後にhPG80レベルが低下することを観察した。[ 1 ]

さらに、局所療法または全身療法を受けた肝細胞癌患者コホートにおいて、補完的な血液バイオマーカーとしてhPG80値を測定すると、小さな病変の早期発見と再発のモニタリングが改善される可能性がある（図3）。[ 1 ] hPG80測定値は、臨床現場で確立された閾値であるα-フェトプロテイン（AFP）が20 ng/ml未満の患者で関連性がある。 [ 46 ]疾患管理によっては、寛解状態の患者は癌がまだ活動性の患者よりもhPG80値が低くなる。

がんと闘うための目標

抗体療法

現在までに、CSCを標的とする薬剤は存在しません。ヒト化抗hPG80抗体は、単独または化学療法との併用で、有望な治療法であると考えられます。[ 15 ]抗hPG80抗体の使用は、 KRAS遺伝子変異を有する大腸がん患者の潜在的な治療法としても議論されています。ヒト化抗hPG80抗体によるhPG80の標的化は、以下の効果を示しています。

1. 様々な起源のCSCの自己複製能力の低下。

2. T84異種移植マウス細胞の治療後のin vitroおよびin vivo化学感受性の延長および再発の遅延。

3. Wnt 誘発性腸腫瘍を発症したトランスジェニックマウスでは、腫瘍量が減少し、残存腫瘍における細胞分化が増加した。

この抗体は最近、卵巣がん、乳がん、食道がん、肝臓がん、胃がんに対して有効性が確認されており、この治療用抗体は多発がん治療薬となる可能性があります。[ 1 ]

放射線治療に対する感作

hPG80は放射線抵抗性因子であり、直腸の放射線抵抗性癌を感受性化するために標的とすることができることが示されている。 [ 47 ] hPG80の発現低下は、大腸癌細胞株における放射線に対する感受性を高め、放射線誘発性DNA損傷およびアポトーシスの増加につながる。同じ細胞株において、hPG80を標的とすることは、放射線誘発性生存経路であるAktおよびERKの阻害にもつながる。

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