がん免疫療法

がん免疫療法
リツキシマブのFABに結合したCD20のペプチドエピトープ
専門腫瘍免疫学

がん免疫療法（免疫腫瘍療法）は、がんを治療するために免疫系を刺激し、病気と闘う免疫系の自然な能力を向上させる治療法です。[ 1 ]これは、がん免疫学（免疫腫瘍学）の基礎研究の応用であり、腫瘍学の専門分野として成長しています。

がん免疫療法は、がん細胞がしばしば腫瘍抗原（抗体タンパク質またはT細胞受容体と結合して免疫系の反応を引き起こす分子）を表面上に有するという事実を利用します。腫瘍抗原は多くの場合、タンパク質またはその他の高分子（例：炭水化物）です。通常の抗体は外部病原体に結合しますが、改変された免疫療法抗体は腫瘍抗原に結合し、がん細胞を標識・識別して免疫系が阻害または殺傷できるようにします。がん免疫療法の臨床的成功は、がんの種類によって大きく異なります。例えば、胃がんの特定のサブタイプは免疫療法によく反応しますが、他のサブタイプには免疫療法は効果がありません。[ 2 ]

がん免疫療法の主なものとしては、 PD-1 / PD-L1やCTLA-4などの阻害経路を阻害することでT細胞の腫瘍に対する活性を高める免疫チェックポイント阻害剤が挙げられる。これらの治療法は、メラノーマや肺がんなどのがん治療において有効性が示されている。[ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]

キメラ抗原受容体（CAR）T細胞療法を含む養子細胞療法では、患者の免疫細胞を改変してがん特異的抗原を認識させます。これらの療法は特定の血液がんに特に有効であることが分かっています。[ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]ナチュラルキラー細胞（NK）療法やCAR-NK細胞のアプローチも研究されており、NK細胞の腫瘍細胞を標的とする生来の能力を活用しています。[ 5 ] [ 6 ]その他の戦略には、腫瘍関連抗原に対する免疫応答を誘発することを目的としたがんワクチンがあり、予防または治療のいずれかを目的としています。[ 5 ]サイトカイン（インターロイキン-2、インターフェロン-αなど）やカルメット・ゲラン菌（BCG）などの免疫調節剤は、免疫活性を高めたり、腫瘍微小環境を変えたりするために使用されます。[ 5 ]全身免疫を促進しながら癌細胞を選択的に殺すために設計されたウイルスを使用する腫瘍溶解性ウイルス療法も研究されています。 [ 3 ]

2018年、アメリカの免疫学者ジェームズ・P・アリソンと日本の免疫学者本庶佑は、負の免疫制御の阻害による癌治療法の発見によりノーベル生理学・医学賞を受賞しました。 [ 7 ]

歴史

17世紀から18世紀にかけて、がんに対する様々な免疫療法が広く普及しました。18世紀から19世紀にかけては、潰瘍性腫瘍を包む敗血症性包帯ががん治療に使用されました。手術創は感染を促進するために開放されたままにされ、化膿性の潰瘍が意図的に作られました。微生物ががんに及ぼす最もよく知られた影響の一つは、1891年にアメリカの外科医ウィリアム・コーリーが手術不能な腫瘍を持つ患者に[化膿連鎖球菌]を接種した際に報告されました。[ 8 ]「コーリーは当時入手可能な文献を徹底的に調査し、偶発的または医原性の熱性丹毒を患った癌患者の報告を38件見つけた。12人の患者では肉腫または癌が完全に消失し、その他の患者も大幅に改善した。コーリーは医原性の丹毒を治療に利用することを決意した...」[ 9 ] 「コーリーは加熱殺菌した細菌（化膿レンサ球菌とセラチア・マルセセンス）を含む毒素を開発した。1963年まで、この治療法は肉腫の治療に使用されていた。」[ 8 ]「コーリーは1000人以上の癌患者に細菌または細菌産物を注射した。」[ 10 ]手術不能な軟部肉腫を患う[コーリーの]患者の51.9%は腫瘍が完全に退縮し、5年以上生存し、患者の21.2%は治療後少なくとも20年間腫瘍の臨床的証拠が見られなかった..." [ 8 ]研究は20世紀にもマリア・オコナー・ホーナングの下で​​チューレーン医科大学で続けられた。[ 11 ] [ 12 ]

1980年代、国立がん研究所がん研究センター（CCR）の研究者たちは、患者の免疫システムを利用してがんと闘えるという、当時異端とされていた考えの探究を始めました。マイケル・ポッター、アイラ・パスタン、スティーブン・ローゼンバーグといった研究者たちは、モノクローナル抗体を用いた免疫毒素、チェックポイント阻害薬、サイトカインを用いた治療法、そして養子細胞療法といったアプローチを開発しました。[ 13 ]

種類とカテゴリー

癌の治療に使用される免疫療法にはいくつかの種類があります。[ 14 ] [ 15 ]

免疫療法は、がんに対する宿主の免疫システムの働きかけ方に基づいて、能動的免疫療法と受動的免疫療法に分類できます。[ 16 ] [ 17 ]能動免疫療法は、免疫システムを介して腫瘍細胞を特異的に標的とします。例としては、治療用癌ワクチン（治療ワクチンとも呼ばれ、[ 18 ]は癌と闘うために体の免疫システムを強化するように設計されています）、CAR-T細胞、標的抗体療法などがあります。一方、受動免疫療法は腫瘍細胞を直接標的とするのではなく、免疫システムが癌細胞を攻撃する能力を高めます。例としては、チェックポイント阻害剤やサイトカインなどがあります。

能動細胞療法は、抗原と呼ばれる明確なマーカーを認識することでがん細胞を破壊することを目的としています。がんワクチンでは、ワクチンを介してこれらの抗原に対する免疫反応を生成することが目標です。現在、承認されているワクチンは前立腺がん用のシプリューセルTのみです。CAR-T細胞療法などの細胞媒介療法では、患者から免疫細胞を抽出し、腫瘍特異的抗原を認識するように遺伝子操作して、患者に戻します。このように使用できる細胞の種類は、ナチュラルキラー（NK）細胞、リンフォカイン活性化キラー細胞、細胞傷害性T細胞、樹状細胞です。最終的に、がん細胞を認識し、免疫系による破壊の標的とする特異的抗体が開発されます。このような抗体の例には、リツキシマブ（CD-20を標的とする）、トラスツズマブ（HER-2を標的とする）、セツキシマブ（EGFRを標的とする）などがあります。

受動抗体療法は、がん細胞を特異的に標的とすることなく、免疫系の活性を高めることを目的としています。例えば、サイトカインは免疫系を直接刺激し、免疫活性を高めます。チェックポイント阻害剤は、通常は免疫反応を抑制するタンパク質（免疫チェックポイント）を標的とします。これにより、免疫系ががん細胞を攻撃する能力が強化されます。現在、免疫機能を強化するための新たな標的候補が特定されています。承認されているチェックポイント阻害剤には、イピリムマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブなどの抗体が含まれます。

細胞免疫療法

樹状細胞療法

血液細胞を体外から採取し、腫瘍抗原と培養して活性化します。成熟した樹状細胞を元のがんドナーに戻し、免疫反応を誘導します。

樹状細胞療法は、樹状細胞に腫瘍抗原をリンパ球に提示させることで抗腫瘍反応を誘発し、リンパ球を活性化して、抗原を提示する他の細胞を殺傷する準備を整えます。樹状細胞は哺乳類の免疫系における抗原提示細胞（APC）です。 [ 19 ]がん治療において、樹状細胞はがん抗原の標的化を助けます。[ 20 ]樹状細胞をベースとした唯一の承認済み細胞がん治療は、シプリューセルTです。

樹状細胞に腫瘍抗原を提示させる方法の一つは、自己腫瘍溶解物[ 21 ]または短いペプチド（癌細胞上のタンパク質抗原に対応するタンパク質の小さな部分）をワクチン接種することである。これらのペプチドは、免疫応答および抗腫瘍応答を高めるために、しばしばアジュバント（免疫原性の高い物質）と組み合わせて投与される。他のアジュバントには、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）など、樹状細胞を誘引および/または活性化するタンパク質やその他の化学物質が含まれる。悪性脳腫瘍である神経膠芽腫（GBM）の樹状細胞ワクチンに使用される最も一般的な抗原源は、全腫瘍溶解物、CMV抗原RNA、およびEGFRvIIIなどの腫瘍関連ペプチドであった。[ 22 ]

樹状細胞は、腫瘍細胞にGM-CSFを発現させることによっても、生体内で活性化することができます。これは、腫瘍細胞にGM-CSFを産生させる遺伝子工学を施すか、GM-CSFを発現する腫瘍溶解性ウイルスを腫瘍細胞に感染させることによって実現できます。

もう一つの戦略は、患者の血液から樹状細胞を採取し、体外で活性化することです。樹状細胞は腫瘍抗原の存在下で活性化されます。腫瘍抗原は、腫瘍特異的なペプチド／タンパク質、または腫瘍細胞溶解液（腫瘍細胞を分解した溶液）のいずれかです。これらの細胞（必要に応じてアジュバントを含む）を注入することで、免疫反応を誘発します。

樹状細胞療法には、樹状細胞表面の受容体に結合する抗体を用いる。抗体に抗原を添加することで、樹状細胞を成熟させ、腫瘍に対する免疫能を誘導することができる。TLR3 、TLR7、TLR8、CD40などの樹状細胞受容体が抗体の標的として用いられてきた。[ 20 ]樹状細胞とNK細胞の相互作用は免疫療法においても重要な役割を果たしている。樹状細胞をベースとした新たなワクチン戦略の設計には、NK細胞の刺激能も考慮する必要がある。抗腫瘍樹状細胞（DC）をベースとした臨床試験において、NK細胞のモニタリングをアウトカムとして体系的に組み込むことが重要である。

薬物

シプリューセルT（プロベンジ）は、無症候性または軽微な症状を示す転移性去勢抵抗性前立腺がんの治療薬として2010年に承認されました。この治療は、白血球除去療法によって血液から抗原提示細胞を除去し、 GM-CSFと前立腺特異的前立腺酸性ホスファターゼ（PAP）から作製された融合タンパク質PA2024を用いて増殖させ、再輸注することで行われます。このプロセスを3回繰り返します。[ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]

養子T細胞療法

がん特異的T細胞は、腫瘍浸潤リンパ球を断片化・分離するか、末梢血由来の細胞を遺伝子工学的に改変することによって得られます。これらの細胞は活性化・増殖させ、その後、レシピエント（腫瘍保有者）に輸血されます。

養子T細胞療法は、T細胞の輸注による受動免疫の一種です。T細胞は血液や組織中に存在し、通常は外来病原体を発見すると活性化します。活性化は、T細胞の表面受容体が外来タンパク質の一部を（表面または細胞内に）提示する細胞に遭遇することで起こります。これらの細胞は、感染細胞またはその他の抗原提示細胞（APC）のいずれかです。後者は正常組織および腫瘍組織に存在し、腫瘍浸潤リンパ球（TIL）として知られています。腫瘍抗原を提示する樹状細胞などのAPCの存在によって活性化されます。これらの細胞は腫瘍を攻撃できますが、腫瘍微小環境は免疫抑制性が強く、免疫介在性腫瘍死を阻害します。[ 27 ]

腫瘍を破壊するT細胞を作製する方法は複数開発されています。最も一般的な方法は、腫瘍抗原に特異的なT細胞を腫瘍サンプル（TIL）から採取するか、血液から濾過することです。これらのT細胞は、必要に応じて様々な方法で改変し、培養して患者に注入することも可能です。T細胞は、遺伝子工学によって改変することができ、CAR-T細胞またはTCR T細胞を作製したり、免疫抑制のない環境でT細胞を腫瘍抗原に曝露することで改変できます。腫瘍抗原は異物と認識され、攻撃方法を学習します。

もう一つのアプローチは、健康なドナーからハプロタイプ一致のγδT細胞またはナチュラルキラー細胞を移植することです。 [ 28 ]このアプローチの主な利点は、これらの細胞が移植片対宿主病を引き起こさないことです。欠点は、移植された細胞がしばしば機能障害を抱えていることです。[ 29 ]

腫瘍由来T細胞療法

最も単純な例は、腫瘍からTILを採取し、培養（改変は行わず）し、得られた結果を腫瘍に再注入するというものです。この種の最初の治療法であるリフィリューセルは、2024年2月に米国食品医薬品局（FDA）の承認を取得しました。

CAR-T細胞療法

CAR-T免疫療法の前提は、T細胞を改変してがん細胞を認識させ、標的として破壊することです。科学者はヒトからT細胞を採取し、遺伝子改変によってがん細胞を特異的に認識するキメラ抗原受容体（CAR）を付加します。そして、このCAR-T細胞を患者に注入して腫瘍を攻撃します。

キメラ抗原受容体（CAR-T）療法であるチサゲンレクロイセル（キムリア）は、急性リンパ芽球性白血病（ALL）の治療薬として2017年にFDAによって承認されました。 [ 30 ]この治療法は、CD19陽性細胞（B細胞）を体内から除去します（病変細胞だけでなく、正常な抗体産生細胞も含みます）。

アキシカブタゲンシロレウセル（イエスカルタ）は、2017年にびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）の治療薬として承認されたもう1つのCAR-T治療薬です。[ 31 ]

多機能アルギン酸スキャフォールド

T細胞工学および放出のための多機能アルギン酸スキャフォールド（MASTER）は、遺伝子組み換えT細胞のin situ工学、複製、放出技術です。これはCAR T細胞療法の進化形です。患者からT細胞を抽出し、がんを標的とする遺伝子組み換えウイルス（CAR T細胞療法と同様）と混合します。この混合物をMASTER（スキャフォールド）に加え、T細胞を吸収させます。MASTERには、T細胞を活性化する抗体と、細胞増殖を誘発するインターロイキンが含まれています。その後、MASTERを患者に移植します。活性化T細胞はウイルスと相互作用してCAR T細胞になります。インターロイキンはこれらのCAR T細胞の増殖を刺激し、CAR T細胞はMASTERから出てがん細胞を攻撃します。この技術は数週間ではなく数時間で完了します。また、細胞が若いため、体内での生存期間が長く、がんに対する効力が強く、疲弊マーカーが少なくなります。これらの特徴はマウスモデルで実証されました。この治療は、リンパ腫に対してより効果的で、より長く持続しました。[ 32 ] [ 33 ]

T細胞受容体T細胞療法

T細胞受容体T細胞療法（TCR-T）は、一部の癌を標的とする養子T細胞療法の一種です。TCR-T療法は、腫瘍抗原などの特定の抗原に対するT細胞受容体（TCR）の利用と方向転換に基づいています。 [ 34 ] TCRは、 MHCによって提示されるポリペプチド断片分子を認識するために、αおよびβペプチド鎖からなるヘテロ二量体です。 [ 35 ]細胞表面抗原を使用するCAR-Tとは異なり、TCR-TはMHCのより広範な細胞内抗原断片を認識できます。しかし、TCR-T細胞療法はMHC分子に依存しているため、その有用性は限られています。[ 34 ] [ 36 ] [ 37 ]

各T細胞のTCRは1つの抗原に特異的であり、T細胞表面に存在します。ヒトTCRの腫瘍抗原に対する親和性は比較的低いため、腫瘍細胞を効果的に認識して殺傷することができません。改変T細胞は親和性が大幅に向上し、腫瘍細胞の認識と親和性の両方が向上し、腫瘍細胞の認識を支えます。[ 36 ]

抗体療法

さまざまな形態の抗体を設計することができます。
各抗体は 1 つの特定の抗原にのみ結合します。

モノクローナル抗体（mAb）は多様な治療用途を有しています。細胞表面タンパク質やサイトカインなど、ほぼあらゆる細胞外標的に特異的に結合するmAbを作製することが可能です。mAbは、標的を無効化する（例えば、受容体への結合を阻害する）、[ 38 ]、特定の細胞シグナルを誘導する（受容体を活性化する）、[ 38 ] 、免疫系に特定の細胞を攻撃させる（例えば、細胞傷害性放射線を照射する放射免疫療法） など、様々な用途に用いられます。

抗体の種類

活用

癌治療には2つのタイプが使用されています。[ 39 ]

  • 裸のモノクローナル抗体は、添加元素を含まない抗体です。ほとんどの抗体療法では、このタイプの抗体が使用されています。
  • 結合モノクローナル抗体は、細胞傷害性または放射性のいずれかの分子と結合しています。毒性化学物質は、典型的には化学療法薬として用いられるものですが、他の毒素も使用できます。抗体は癌細胞表面の特定の抗原に結合し、治療を腫瘍に直接作用させます。放射性化合物が結合した抗体は、放射性標識抗体と呼ばれます。化学標識抗体または免疫毒素抗体は、それぞれ化学療法分子または毒素で標識されています。[ 40 ]研究では、 TLRアゴニストと抗腫瘍モノクローナル抗体の結合も実証されています。 [ 41 ]

Fc領域

Fc がFc 受容体に結合する能力は、抗体が免疫系を活性化できるようにするため重要です。Fc 領域は多様です。多数のサブタイプが存在し、グリコシル化と呼ばれるプロセスで糖を追加するなどしてさらに修飾することができます。Fc領域の変化は、Fc 受容体に結合する抗体の能力を変え、ひいては抗体が引き起こす免疫応答の種類を決定します。[ 42 ]例えば、 PD-1 を標的とする免疫チェックポイント阻害剤は、T 細胞によって発現された PD-1 に結合し、これらの細胞を再活性化して腫瘍を排除するように設計された抗体です。[ 43 ]抗 PD-1 薬には、 PD-1 に結合する Fab 領域だけでなく、Fc 領域も含まれています。実験的研究は、癌免疫療法薬の Fc 部分が治療の結果に影響を及ぼす可能性があることを示しています。例えば、阻害性 Fc 受容体に結合する Fc 領域を持つ抗 PD-1 薬は、治療効果を低下させる可能性があります。[ 44 ]さらに、画像研究では、抗PD-1薬のFc領域が腫瘍関連マクロファージに発現するFc受容体に結合することが示されています。このプロセスにより、薬剤は本来の標的（すなわち、T細胞表面に発現するPD-1分子）から分離され、治療効果が制限されます。[ 45 ]さらに、共刺激タンパク質CD40を標的とする抗体は、最適な治療効果を得るために、選択的なFc受容体に結合する必要があります。[ 46 ]これらの研究は、抗体を用いた免疫チェックポイント標的戦略におけるFc受容体の状態の重要性を強調しています。

ヒト/非ヒト抗体

抗体は、ヒト細胞、マウス、そしてその両者の組み合わせ（キメラ抗体）など、様々な起源から得られます。異なる起源の抗体は、異なる種類の免疫反応を引き起こす可能性があります。例えば、ヒトの免疫系はマウス抗体（マウス抗体とも呼ばれる）を認識し、それに対する免疫反応を引き起こします。これにより、抗体の治療効果が低下し、免疫反応を引き起こす可能性があります。キメラ抗体は、マウス抗体の一部を対応するヒト抗体に置き換えることで、マウス抗体の免疫原性を低下させようとします。ヒト化抗体はほぼ完全にヒト由来であり、可変領域の相補性決定領域のみがマウス由来です。ヒト抗体は、改変されていないヒトDNAを用いて作製されています。[ 40 ]

抗体依存性細胞傷害。ナチュラルキラー（NK）細胞上のFc受容体が癌細胞に結合した抗体のFc領域と相互作用すると、NK細胞はパーフォリンとグランザイムを放出し、癌細胞のアポトーシスを誘導する。

作用機序

抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ADCC）

抗体依存性細胞傷害（ADCC）には、抗体が標的細胞表面に結合することが必要である。抗体は結合領域（Fab）と、免疫系細胞がFc表面受容体を介して検出できるFc領域から構成される。Fc受容体はNK細胞を含む多くの免疫系細胞に見られる。NK細胞が抗体で覆われた細胞に遭遇すると、後者のFc領域がFc受容体と相互作用し、パーフォリンとグランザイムBを放出して腫瘍細胞を殺傷する。例としては、リツキシマブ、オファツムマブ、エロツズマブ、アレムツズマブなどがある。開発中の抗体は、特定のタイプのFc受容体であるFcγRIIIAに対する親和性を高めるように改変されたFc領域を有しており、これにより効果を劇的に高めることができる。[ 47 ] [ 48 ]

抗CD47療法

多くの腫瘍細胞は、宿主免疫系の免疫監視から逃れるためにCD47を過剰発現しています。CD47はその受容体であるシグナル調節タンパク質α（SIRPα）に結合し、腫瘍細胞の貪食をダウンレギュレーションします。[ 49 ]そのため、抗CD47療法は腫瘍細胞の除去を回復することを目的としています。さらに、抗CD47療法に対する腫瘍抗原特異的T細胞応答の利用を支持する証拠が増えています。 [ 50 ] [ 51 ]抗CD47抗体、改変デコイ受容体、抗SIRPα抗体、二重特異性薬剤など、多くの治療薬が開発されています。 [ 50 ] 2017年現在、広範囲の固形がんおよび血液悪性腫瘍が臨床試験中です。[ 50 ] [ 52 ]

抗GD2抗体

GD2ガングリオシド

細胞表面の糖鎖抗原は免疫療法の標的として用いることができる。GD2は、神経芽腫、網膜芽細胞腫、黒色腫、小細胞肺がん、脳腫瘍、骨肉腫、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、平滑筋肉腫、その他の軟部肉腫など、多くの種類の癌細胞の表面に見られるガングリオシドである。GD2は通常、正常組織の表面に発現していないため、免疫療法の良い標的となる。2014年現在、臨床試験が進行中である。[ 53 ]

補体活性化

補体系には、抗体が細胞表面に結合した後に細胞死を引き起こす可能性のある血液タンパク質が含まれます（補体活性化の方法の1つである古典的な補体経路）。通常、このシステムは外来病原体に対処しますが、癌では治療用抗体によって活性化される可能性があります。このシステムは、抗体がキメラ、ヒト化、またはヒトであれば、IgG1 Fc領域を含んでいる限り、引き起こすことができます。補体は、補体依存性細胞傷害として知られる膜攻撃複合体の活性化、抗体依存性細胞介在性細胞傷害の増強、およびCR3依存性細胞傷害によって細胞死につながる可能性があります。補体依存性細胞傷害は、抗体が癌細胞の表面に結合し、C1複合体がこれらの抗体に結合し、続いて癌細胞膜にタンパク質の孔が形成されるときに発生します。[ 54 ]

ブロッキング

抗体療法は、タンパク質に結合し、他のタンパク質との相互作用を物理的に阻害することでも機能します。チェックポイント阻害剤（CTLA-4、PD-1、PD-L1）はこのメカニズムで作用します。簡単に言うと、チェックポイント阻害剤は通常、免疫反応を遅らせ、免疫系による正常細胞への攻撃を防ぐのに役立つタンパク質です。チェックポイント阻害剤はこれらのタンパク質に結合し、それらの正常な機能を阻害することで、免疫系の活性を高めます。例としては、デュルバルマブ、イピリムマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブなどがあります。[ 55 ]

FDA承認の抗体

癌免疫療法：モノクローナル抗体[ 39 ] [ 56 ]
抗体 ブランド名 タイプ ターゲット 承認日 承認された治療法
アレムツズマブキャンパス 人間化された CD522001B細胞慢性リンパ性白血病（CLL）[ 57 ]
アテゾリズマブテセントリク 人間化された PD-L12016 膀胱がん[ 58 ]
アテゾリズマブ/ヒアルロニダーゼテセントリク・ハイブレザ 人間化された PD-L12024 非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肝細胞癌、悪性黒色腫、肺胞軟部肉腫[ 59 ] [ 60 ] [ 61 ]
アベルマブバベンシオ 人間 PD-L12017 転移性メルケル細胞癌[ 62 ]
デュルバルマブイムフィンジ 人間 PD-L1 2017 膀胱がん[ 63 ]非小細胞肺がん[ 64 ]
エロツズマブ暗黙の 人間化された スラムF72015多発性骨髄腫[ 65 ]
イピリムマブヤーボイ 人間 CTLA42011 転移性黒色腫[ 66 ]
ニボルマブオプジーボ 人間 PD-12014 切除不能または転移性黒色腫、扁平上皮非小細胞肺癌、腎細胞癌、大腸癌、肝細胞癌、古典的ホジキンリンパ腫[ 67 ] [ 68 ]
オファツムマブアルゼラ 人間 CD202009 難治性CLL [ 69 ]
ペンブロリズマブキイトルーダ 人間化された PD-12014 切除不能または転移性黒色腫、扁平上皮非小細胞肺癌（NSCLC）、[ 70 ]ホジキンリンパ腫、[ 71 ]メルケル細胞癌（MCC）、[ 72 ]原発性縦隔B細胞リンパ腫（PMBCL）、[ 73 ]胃癌、子宮頸癌[ 74 ]
リツキシマブリツキサン、マブセラ キメラ CD201997 非ホジキンリンパ腫[ 75 ]
リツキシマブ/ヒアルロニダーゼリツキサン・ハイセラ キメラ CD202017 濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病[ 76 ]
トラスツズマブリツキサン・ハイセラ 人間化された HER2/neu1998 乳がん、胃がんまたは胃食道接合部腺がん

アレムツズマブ

アレムツズマブ（Campath-1H）は、フルダラビン抵抗性の慢性リンパ性白血病（CLL）、皮膚T細胞リンパ腫、末梢T細胞リンパ腫、およびT細胞前リンパ球性白血病の治療に適応のある抗CD52ヒト化IgG1モノクローナル抗体です。CD52は末梢血リンパ球（T細胞とB細胞の両方）および単球の95%以上に存在しますが、リンパ球におけるその機能は不明です。CD52はCD52に結合し、補体固定およびADCC機構によって細胞傷害効果を開始します。抗体標的（免疫系の細胞）のため、アレムツズマブ療法の一般的な合併症は、感染症、毒性、および骨髄抑制です。[ 77 ] [ 78 ] [ 79 ]

アテゾリズマブ

アテゾリズマブ（青）の抗原結合断片とPD-L1（ピンク）の複合体。PDB : 5X8L ​。

アテゾリズマブは、テセントリクなどのブランド名で販売されており、尿路上皮癌、非小細胞肺癌（NSCLC）、小細胞肺癌（SCLC）、肝細胞癌、肺胞軟部肉腫の治療に使用されるモノクローナル抗体薬であるが、[ 80 ] [ 81 ] 、トリプルネガティブ乳癌（TNBC）への使用は中止されている。[ 82 ]これは、タンパク質プログラム細胞死リガンド1 （PD-L1）に対するIgG1アイソタイプの完全にヒト化された、改変されたモノクローナル抗体である。[ 83 ]

単独で使用した場合の最も一般的な副作用は、疲労感、食欲不振、吐き気、嘔吐、咳、呼吸困難、下痢、発疹、発熱、背中、関節、筋肉、骨の痛み、脱力感、痒み、尿路感染症などです。[ 84 ]他の抗がん剤と併用した場合の最も一般的な副作用は、末梢神経障害（手足の神経損傷）、吐き気、貧血（赤血球数の低下）、好中球減少症（白血球数の低下）、血小板減少症（血小板数の低下）、発疹、疲労感、便秘、食欲不振、下痢、咳などです。[ 84 ]

アテゾリズマブは、米国食品医薬品局（FDA）が膀胱がんの治療薬として承認した最初のPD-L1阻害剤である。 [ 85 ]欧州連合では、アテゾリズマブは皮下注射用の最初のPD-(L)1がん免疫療法薬である。[ 86 ]アテゾリズマブは、世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されている治療代替薬である。[ 87 ]

アテゾリズマブ/ヒアルロニダーゼ

アテゾリズマブ/ヒアルロニダーゼは、テセントリク・ハイブレザというブランド名で販売されており、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、肝細胞がん、黒色腫、および肺胞軟部肉腫の治療に使用される固定用量配合薬です。 [ 88 ] [ 89 ]アテゾリズマブ（プログラム細胞死リガンド1（PD-L1）阻害モノクローナル抗体）と、エンドグリコシダーゼであるヒアルロニダーゼ（ヒト組換え）を含有しています。[ 88 ]皮下注射で服用します。[ 88 ]

最も一般的な副作用としては、疲労、筋骨格痛、咳、呼吸困難、食欲減退などがある。[ 88 ] [ 89 ]

アテゾリズマブ/ヒアルロニダーゼは、2024年9月に米国で医療用として承認されました。[ 88 ] [ 89 ] [ 90 ] [ 91 ]

アベルマブ

アベルマブはバベンチオというブランド名で販売されており、メルケル細胞癌、尿路上皮癌、腎細胞癌の治療のための完全ヒトモノクローナル抗体薬です。[ 92 ]

一般的な副作用としては、疲労、筋骨格痛、下痢、吐き気、輸液関連反応、発疹、食欲不振、四肢の腫れ（末梢浮腫）などがあります。[ 93 ]

アベルマブは、タンパク質プログラム細胞死リガンド1（PD-L1）を標的とする。2017年1月、欧州医薬品庁（EMA）より胃がんの治療薬として希少疾病用医薬品の指定を受けた。 [ 94 ]米国食品医薬品局（FDA）は、2017年3月に、悪性度の高い皮膚がんの一種であるメルケル細胞がんの治療薬としてアベルマブを承認した。 [ 93 ] EMAは、2017年9月にも同じ適応症でアベルマブを承認した。[ 95 ]これは、まれで悪性度の高い皮膚がんの一種である転移性メルケル細胞がんに対するFDA承認を受けた初の治療薬である。[ 93 ]アベルマブは、メルク社とファイザー社によって開発されました。[ 96 ]

デュルバルマブ

デュルバルマブ（イムフィンジ）は、ヒト免疫グロブリンG1κ（IgG1κ）モノクローナル抗体であり、プログラム細胞死リガンド1（PD-L1）とPD-1およびCD80（B7.1）分子との相互作用を阻害します。デュルバルマブは、以下の条件を満たす局所進行性または転移性尿路上皮癌患者の治療薬として承認されています。

  • プラチナ製剤を含む化学療法中または療法後に病状の進行が認められる。
  • プラチナ含有化学療法による術前または術後補助療法から 12 か月以内に病気の進行が認められる場合。

2018年2月16日、米国食品医薬品局は、プラチナ製剤併用化学療法と放射線療法の併用後に病状の進行がみられない切除不能なステージIIIの非小細胞肺癌（NSCLC）患者に対してデュルバルマブを承認した。[ 97 ]

エロツズマブ

エロツズマブは、エンプリシティというブランド名で販売されており、多発性骨髄腫の治療のために1～3種類の前治療を受けた成人を対象に、レナリドミドおよびデキサメタゾンとの併用で用いられるヒト化IgG1モノクローナル抗体薬である。 [ 98 ]また、レナリドミドとプロテアーゼ阻害剤を含む2種類の前治療を受けた成人患者には、ポマリドミドおよびデキサメタゾンとの併用で適応となる。[ 98 ]エロツズマブの投与は静脈内で行う。[ 98 ]エロツズマブを静脈内注射するたびに、デキサメタゾン、ジフェンヒドラミン、ラニチジン、アセトアミノフェンを前投薬する必要がある。[ 99 ]ブリストル・マイヤーズ スクイブ社とアッヴィ社が開発している。[ 100 ]

エロツズマブをレナリドミドおよびデキサメタゾンと併用した場合の一般的な副作用には、疲労、下痢、発熱、便秘、咳、末梢神経障害、鼻咽頭炎、上気道感染症、食欲減退、肺炎などがある。[ 98 ]エロツズマブをポマリドミドおよびデキサメタゾンと併用した場合の最も一般的な副作用には、便秘と高血糖などがある。[ 98 ]エロツズマブを妊婦に使用することに関する情報はない。[ 98 ]

エロツズマブは、シグナル伝達リンパ球活性化分子ファミリーメンバー7（SLAMF7 ）を2つのメカニズムで標的とする免疫刺激抗体です。[ 98 ]

2014年5月には、米国食品医薬品局（FDA）から画期的治療薬の指定（多発性骨髄腫）を受けました。[ 101 ] 2015年にFDAは、ELOQUENT 2試験の結果に基づき、レナリドミドおよびデキサメタゾンとの併用でエロツズマブを初めて承認しました。 [ 102 ] 2016年5月には、EC/EUも同様の承認を与えました。[ 103 ]さらに、ELOQUENT 3試験の結果を受けて、2018年にFDAは、ポマリドミドおよびデキサメタゾンとの併用でエロツズマブを承認しました。[ 104 ]

イピリムマブ

イピリムマブ（ヤーボイ）は、表面タンパク質CTLA4に結合するヒトIgG1抗体です。正常な生理機能において、T細胞は2つのシグナルによって活性化されます。1つは抗原-MHC複合体に結合するT細胞受容体、もう1つはCD80またはCD86タンパク質に結合するT細胞表面受容体CD28です。CTLA4はCD80またはCD86に結合し、CD28がこれらの表面タンパク質に結合するのを阻害することで、T細胞の活性化を負に制御します。[ 105 ] [ 106 ] [ 107 ] [ 108 ]

活性化した細胞傷害性T細胞は、免疫系がメラノーマ細胞を攻撃するために必要です。通常は抑制されている活性化したメラノーマ特異的細胞傷害性T細胞は、効果的な抗腫瘍反応を引き起こすことができます。イピリムマブは、制御性T細胞と細胞傷害性T細胞の比率を変化させ、抗腫瘍反応を増強することができます。制御性T細胞は他のT細胞を阻害するため、腫瘍に有益な効果をもたらす可能性があります。[ 105 ] [ 106 ] [ 107 ] [ 108 ]

ニボルマブ

ニボルマブは、がん細胞が発現するタンパク質であるプログラム細胞死1リガンド1またはプログラム細胞死1リガンド2（PD-L1またはPD-L2）と活性化T細胞の表面にあるタンパク質であるPD-1との結合を阻害することでT細胞の不活性化を防ぐヒトIgG4抗体です。[ 109 ] [ 110 ]ニボルマブは、進行性黒色腫、転移性腎細胞癌、進行性肺癌、進行性頭頸部癌、ホジキンリンパ腫に使用されます。[ 111 ]

オファツムマブ

オファツムマブはCD20に結合する第二世代ヒトIgG1抗体です。慢性リンパ性白血病（CLL）の癌細胞は通常CD20を発現するB細胞であるため、オファツムマブはCLLの治療に用いられます。CD20タンパク質の大きなループに結合するリツキシマブとは異なり、オファツムマブは別の小さなループに結合します。これが両者の特性の違いを説明しているのかもしれません。リツキシマブと比較して、オファツムマブはより低用量で補体依存性細胞傷害を誘導し、免疫原性も低いです。[ 112 ] [ 113 ]

ペンブロリズマブ

2019年現在、ペンブロリズマブはPD-1 （プログラム細胞死タンパク質1）を阻害し、静脈内注入により、手術不能または転移性の黒色腫、特定の状況での転移性非小細胞肺癌（NSCLC）の治療、プラチナ製剤ベースの化学療法後の頭頸部扁平上皮癌（HNSCC）の第二選択治療、および難治性の古典的ホジキンリンパ腫（cHL）の成人および小児患者の治療に使用されている。[ 114 ] [ 115 ]また、尿路上皮癌、胃癌、子宮頸癌の特定の患者にも適応がある。[ 116 ]

リツキシマブ

リツキシマブは、CD20特異的なキメラモノクローナルIgG1抗体であり、親抗体であるイブリツモマブから開発されました。イブリツモマブと同様に、リツキシマブはCD20を標的とするため、特定のB細胞悪性腫瘍の治療に有効です。これらの悪性腫瘍には、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫や濾胞性リンパ腫などの悪性度および進行性のリンパ腫、ならびにB細胞性慢性リンパ性白血病などの白血病が含まれます。CD20の機能は比較的不明ですが、CD20はB細胞の活性化に関与するカルシウムチャネルである可能性があります。この抗体の作用機序は、主にADCCおよび補体介在性細胞傷害の誘導によるものです。その他のメカニズムとしては、アポトーシスや細胞増殖停止などがあります。リツキシマブはまた、癌性B細胞の化学療法に対する感受性を高めます。[ 117 ] [ 118 ] [ 119 ] [ 120 ] [ 121 ]

トラスツズマブ

トラスツズマブFab領域（シアン）とHER2/neu（金色）の結合

トラスツズマブは、ハーセプチンなどのブランド名で販売されており、乳がんや胃がんの治療に用いられるモノクローナル抗体です。[ 122 ] [ 123 ] [ 124 ] [ 125 ]特にHER2受容体陽性のがんに用いられます。[ 122 ]単独でも、他の化学療法薬と併用しても用いられます。[ 122 ]トラスツズマブは、静脈内にゆっくりと注入し、皮膚のすぐ下に注射することで投与されます。[ 122 ] [ 126 ]

一般的な副作用には、発熱、感染症、咳、頭痛、睡眠障害、発疹などがあります。[ 122 ]その他の重篤な副作用には、心不全、アレルギー反応、肺疾患などがあります。[ 122 ]妊娠中に使用すると胎児に悪影響を与える可能性があります。[ 127 ]トラスツズマブはHER2受容体に結合し、細胞の複製を遅らせることで作用します。[ 122 ]

トラスツズマブは、1998年9月に米国で、2000年8月に欧州連合で医療用として承認されました。[ 128 ] [ 125 ]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[ 129 ]

免疫チェックポイント阻害

腫瘍微小環境における免疫チェックポイント
負の免疫調節（CTLA4、PD1）の阻害による癌治療

免疫チェックポイントは免疫系の機能に影響を及ぼします。免疫チェックポイントには刺激性と抑制性のものがあります。腫瘍はこれらのチェックポイントを利用して免疫系の攻撃から身を守ることができます。2012 年現在承認されているチェックポイント療法は、抑制性チェックポイント受容体を阻害します。したがって、免疫細胞への負のフィードバックシグナル伝達を阻害することで、腫瘍に対する免疫応答が強化されます。[ 110 ] 2020 年現在、免疫チェックポイント阻害療法の有効性はさまざまです。ホジキンリンパ腫とナチュラルキラーT 細胞リンパ腫では、奏効率は 50～60% と高くなっています。ただし、乳がんと前立腺がんの奏効率はかなり低いです。[ 130 ]大きな課題は、免疫チェックポイント阻害剤に対する反応に大きなばらつきがあることです。目覚ましい臨床反応を示す患者がいる一方で、肯定的な効果が見られない患者もいます。多くの患者で有効性がない理由としてさまざまな可能性が提案されていますが、生物医学界ではこの点についてまだコンセンサスが得られていません。例えば、最近の論文では、ヘリコバクター・ピロリ菌の感染が胃癌に対する免疫チェックポイント阻害剤の効果に悪影響を及ぼすと報告されている[ 131 ]が、この考えはすぐに他の研究者によって反論された[ 132 ] 。

研究中のリガンド-受容体相互作用の一つは、膜貫通型プログラム細胞死タンパク質1（PDCD1、PD-1、CD279とも呼ばれる）とそのリガンドであるPD-1リガンド1（PD-L1、CD274）との相互作用である。細胞表面のPD-L1は免疫細胞表面のPD1に結合し、免疫細胞の活動を阻害する。PD-L1の機能の一つに、T細胞活性の重要な調節機能がある。細胞表面のPD-L1の（癌を介した）上方制御は、本来であれば攻撃するはずのT細胞を阻害する可能性があると考えられる。癌細胞上のPD-L1はまた、FAS依存性およびインターフェロン依存性アポトーシスを阻害し、T細胞が産生する細胞傷害性分子から細胞を保護する。PD-1またはPD-L1のいずれかに結合して相互作用を阻害する抗体は、T細胞による腫瘍への攻撃を可能にする可能性がある。[ 133 ]

CTLA-4阻害

FDAが承認した最初のチェックポイント抗体はイピリムマブで、2011年に悪性黒色腫の治療薬として承認されました。[ 134 ]イピリムマブは免疫チェックポイント分子CTLA-4を阻害します。2012年現在、臨床試験では、特に他の薬剤との併用により、肺がんや膵臓がんに対する抗CTLA-4療法の有効性が示されています。 [ 135 ] [ 136 ] [ 137 ]現在進行中の試験では、CTLA-4阻害薬とPD-1阻害剤またはPD-L1阻害剤の併用が、さまざまな種類のがんに対して検証されています。[ 138 ]

しかし、2015年現在、チェックポイント阻害薬（具体的にはCTLA-4阻害抗体）またはチェックポイント阻害抗体の組み合わせで治療された患者は、皮膚、胃腸、内分泌、肝臓の自己免疫反応などの免疫関連の有害事象を起こすリスクが高いことが分かっています。 [ 109 ]これらは、抗CTLA-4抗体が血流に注射によって投与されたときに誘発されるT細胞活性化の範囲が広いためであると考えられます。

興味深いことに、妊娠中のICI使用に関する2024年のコホート研究では、妊娠、胎児、新生児の結果に対する特定の有害作用の過剰報告は見られませんでした。[ 139 ]

研究者らは、膀胱がんのマウスモデルを用いて、腫瘍領域に低用量の抗CTLA-4を局所注射すると、抗体を血液中に送達した場合と同等の腫瘍抑制能力が得られることを発見した。[ 140 ]同時に、循環抗体のレベルが低下したことから、抗CTLA-4療法の局所投与により有害事象が少なくなる可能性があることが示唆された。[ 140 ]

PD-1阻害剤

IgG4 PD1抗体ニボルマブの最初の臨床試験結果は2010年に発表されました。[ 110 ]ニボルマブは2014年に承認されました。ニボルマブは、黒色腫、肺がん、腎臓がん、膀胱がん、頭頸部がん、ホジキンリンパ腫の治療薬として承認されています。[ 141 ] 2016年に行われた非小細胞肺がんの臨床試験では、第一選択薬としての治療で主要評価項目を達成できませんでしたが、その後の治療ではFDAの承認を受けています。[ 142 ]

ペンブロリズマブ（キイトルーダ）は、2014年にFDAによって承認された別のPD1阻害剤です。ペンブロリズマブは、黒色腫と肺がんの治療薬として承認されています。[ 141 ]

抗体BGB-A317は、初期臨床試験段階にあるPD-1阻害剤（Fcガンマ受容体Iに結合しないように設計されている）である。[ 143 ]

PD-L1阻害剤

2016年5月にはPD-L1阻害剤アテゾリズマブ[ 144 ]が膀胱癌の治療薬として承認された。

現在開発中の抗PD-L1抗体には、アベルマブ[ 145 ]、デュルバルマブ[ 146 ]、阻害性アフィマー[ 147 ]などがある。

CISH

免疫療法を強化する他の方法としては、いわゆる内因性免疫チェックポイント阻害薬を標的とすることが挙げられる。これらの内因性調節因子の多くには、 CBLBなど、ユビキチンリガーゼ活性を持つ分子が含まれる。最近では、ユビキチンリガーゼ活性を持つ分子であるCISHが、T細胞受容体ライゲーション（TCR）によって誘導され、重要なシグナル伝達中間体であるPLC-γ-1を標的とすることで抑制されることがわかった。[ 148 ]エフェクターT細胞におけるCISHの欠失は、TCRシグナル伝達とそれに続くエフェクターサイトカインの放出、増殖および生存を劇的に増強する。腫瘍特異的エフェクターT細胞の養子移植によりCISHがノックアウトまたはノックダウンされ、機能的親和性が大幅に増加し、腫瘍免疫が持続した。驚くべきことに、CISHの標的とされるSTAT5の活性には変化がなかった。このようにCISHは、養子免疫療法を強化する可能性のある、新しいクラスのT細胞内因性免疫チェックポイントである。[ 149 ] [ 148 ] [ 150 ]

組み合わせ

多くの癌患者は免疫チェックポイント阻害薬に反応しません。T細胞浸潤を刺激する治療など、他の治療法と併用することで、奏効率が向上する可能性があります。例えば、放射線療法、血管標的薬、免疫原性化学療法などの標的療法は、動物モデルにおいて免疫チェックポイント阻害薬への反応を改善する可能性があります[ 151 ]。

PD1阻害剤やCTLA4阻害剤などの免疫療法を組み合わせることで、持続的な反応を生み出すことができます。[ 152 ] [ 153 ]

アブレーションと免疫療法の併用は免疫刺激反応を増強し、転移性癌の治療に相乗効果をもたらす。[ 154 ]

チェックポイント免疫療法と医薬品の併用は反応を改善する可能性があり、2018年時点では臨床研究の対象となっている。[ 155 ] CSF-1R阻害剤やTLRアゴニストなどの免疫刺激薬は有効であることが分かっている。[ 156 ] [ 157 ]

2024年に実施された2つの独立した臨床試験で、JAK阻害剤と抗PD-1免疫療法の併用により有効性が向上する可能性があることが報告された。第2相試験では、転移性非小細胞肺がんの第一選択治療としてこの併用療法が検討された。ペンブロリズマブによる治療後にイタシチニブを投与することで、治療反応が改善された。再発性/難治性ホジキンリンパ腫患者を対象とした別の第1/2相試験では、ルキソリチニブとニボルマブを併用し、以前にチェックポイント阻害免疫療法が無効であった患者において臨床効果の改善が示された。[ 158 ]

サイトカイン療法

サイトカインは、腫瘍内に存在する様々な種類の細胞によって産生されるタンパク質です。サイトカインは免疫応答を調節する働きがあります。腫瘍はしばしばサイトカインを利用して増殖し、免疫応答を抑制します。こうした免疫調節作用により、サイトカインは免疫応答を誘発する薬剤として用いられます。一般的に使用されるサイトカインには、インターフェロンとインターロイキンがあります。[ 159 ]

インターロイキン-2とインターフェロン-αは、免疫系の働きを調節・調整するタンパク質であるサイトカインです。抗腫瘍活性を高める能力があるため、受動的な癌治療として使用することができます。インターフェロン-αは、有毛細胞白血病、エイズ関連カポジ肉腫、濾胞性リンパ腫、慢性骨髄性白血病、および悪性黒色腫の治療に使用されます。インターロイキン-2は、悪性黒色腫および腎細胞癌の治療に使用されます。[ 160 ]

インターフェロン

インターフェロンは免疫系によって産生されます。通常は抗ウイルス反応に関与しますが、がん治療にも用いられます。インターフェロンは、I型（IFNαおよびIFNβ）、II型（IFNγ）、III型（IFNλ）の3つのグループに分類されます。IFNαは、有毛細胞白血病、エイズ関連カポジ肉腫、濾胞性リンパ腫、慢性骨髄性白血病、および悪性黒色腫の治療薬として承認されています。I型およびII型インターフェロンは広く研究されており、どちらも抗腫瘍免疫系効果を促進しますが、臨床的に有効性が示されているのはI型インターフェロンのみです。IFNλは、動物モデルにおいて抗腫瘍効果に期待が寄せられています。[ 161 ] [ 162 ]

I型インターフェロンとは異なり、インターフェロンガンマは未だいかなる癌の治療にも承認されていません。しかしながら、膀胱癌および悪性黒色腫の患者にインターフェロンガンマを投与したところ、生存率の改善が観察されました。最も有望な結果は、卵巣癌のステージ2および3の患者で得られました。癌細胞におけるインターフェロンガンマのin vitro研究はより広範囲にわたっており、その結果、インターフェロンガンマは増殖抑制または細胞死をもたらす抗増殖活性を示しており、通常はアポトーシスによって誘導されますが、オートファジーによって誘導される場合もあります。[ 163 ]

インターロイキン

インターロイキンは免疫系に様々な作用を及ぼす。インターロイキン-2は、メラノーマおよび腎細胞癌の治療に用いられる。正常な生理機能においては、エフェクターT細胞と制御性T細胞の両方を促進するが、その正確な作用機序は不明である。[ 159 ] [ 164 ]

予測遺伝子検査

免疫療法の高額な費用と保険会社による治療の事前承認への消極的な姿勢から、治療反応を予測するための様々な遺伝子・分子検査が開発されてきた。現在、FDAの承認を受け、臨床現場で広く使用されている主要なバイオマーカーは3つある。(1)プログラム細胞死リガンド1（PD-L1）発現、(2)マイクロサテライト不安定性（MSI）またはミスマッチ修復欠損（dMMR）、(3)腫瘍遺伝子変異負荷（TMB）である。[ 165 ] [ 166 ]

免疫組織化学で検出されるPD-L1発現は、がん細胞が免疫監視を回避するのを助けるタンパク質の存在を明らかにすることで、どの腫瘍が免疫チェックポイント阻害剤に反応する可能性が高いかを示す可能性がある。しかし、その予測値は、腫瘍の種類、場所、および検査プラットフォーム間の発現の変動によって制限される。[ 167 ] [ 168 ] [ 169 ]分子または免疫組織化学検査で特定されるMSIおよびdMMRは、 DNA修復機構の欠陥を示し、腫瘍の免疫原性を高める可能性のある高い変異率と関連している。これらのバイオマーカーは、いくつかのがん種におけるチェックポイント阻害剤の使用を導くために承認されている。次世代シーケンシングで測定されるTMBは、腫瘍ゲノム内の体細胞変異の総数を定量化する。高TMBは免疫療法に対する反応の改善と関連付けられているが、その臨床的有用性は依然として議論の余地があり、状況に依存する。[ 170 ] [ 171 ] 2023年現在、免疫療法の選択基準としてのTMBへの依存は科学界で依然として議論されている。[ 172 ] [ 173 ]

これらのバイオマーカーに加えて、FDAは遺伝子変異に基づく特定の薬剤とコンパニオン診断の組み合わせを承認しています。例えば、転移性メラノーマに対するBRAF標的療法は、腫瘍にBRAF変異を有する患者にのみ適応となります。[ 174 ]

これらの検査は現在、精密腫瘍学に不可欠なツールとして広く販売されていますが、依然として高価です。[ 175 ]さらに、一部の検査は論争や誤用の対象となっています。注目すべき例としては、デューク大学の癌詐欺スキャンダルや、いわゆる「リキッドバイオプシー」をめぐる疑わしい主張が挙げられます。[ 176 ] [ 177 ] [ 178 ]

研究

腫瘍溶解性ウイルス

腫瘍溶解性ウイルスは、癌細胞に優先的に感染し、死滅させるウイルスです。感染した癌細胞は腫瘍溶解によって破壊されると、残存する腫瘍の破壊を助けるために新たな感染性ウイルス粒子、すなわちビリオンを放出します。腫瘍溶解性ウイルスは、腫瘍細胞を直接破壊するだけでなく、長期免疫療法のために宿主の抗腫瘍免疫応答を刺激すると考えられています。[ 179 ] [ 180 ] [ 181 ]

ウイルスの抗がん剤としての可能性は20世紀初頭に初めて認識されましたが、協調的な研究が始まったのは1960年代になってからでした。アデノウイルス、レオウイルス、麻疹ウイルス、単純ヘルペスウイルス、ニューカッスル病ウイルス、ワクシニアウイルスなど、多くのウイルスが腫瘍溶解剤として臨床試験されています。T-Vecは、メラノーマ治療薬としてFDA承認を受けた最初の腫瘍溶解ウイルスです。他にも多くの腫瘍溶解ウイルスが第II相～III相試験段階にあります。[ 182 ]

多糖類

キノコに含まれる特定の化合物、主に多糖類は、免疫系を活性化させ、抗がん作用を持つ可能性があります。例えば、レンチナンなどのβ-グルカンは、実験室実験においてマクロファージ、NK細胞、T細胞、免疫系サイトカインを刺激することが示されており、臨床試験では免疫アジュバントとして研究されています。[ 183 ]

ネオアンチゲン

多くの腫瘍は変異を発現する。これらの変異は、T細胞免疫療法で使用するための新しい標的抗原（新抗原）を潜在的に作成する。RNAシーケンスデータを使用して特定された癌病変におけるCD8 + T細胞の存在は、変異負荷の高い腫瘍で高い。ナチュラルキラー細胞およびT細胞の細胞溶解活性に関連する転写産物のレベルは、多くのヒト腫瘍における変異負荷と正の相関関係にある。ランブロリズマブで治療した非小細胞肺癌患者では、変異負荷は臨床反応と強い相関関係にある。イピリムマブで治療した黒色腫患者では、長期的な利益もまた、高い変異負荷と関連しているが、有意性は低い。長期的な臨床的利益のある患者で予測されたMHC結合新抗原は、臨床的利益が全くないか最小限である患者の腫瘍では見られなかった一連のテトラペプチドモチーフが豊富であった。[ 184 ]しかし、他の研究で同定されたヒトネオアンチゲンはテトラペプチドシグネチャーへの偏りを示さない。[ 185 ]最後に、ネオアンチゲンの有効性は、特定の患者サブグループが持つ特定のHLAレパートリーによっても制御される可能性がある。 [ 55 ]

多糖類K

1980年代、日本の厚生労働省は、化学療法を受けている患者の免疫系を刺激するために、カワラタケ（Coriolus versicolor ）から抽出された多糖類Kを承認しました。これは米国およびその他の地域で栄養補助食品として使用されています。 [ 186 ]

低分子医薬品

低分子薬も癌免疫療法薬として開発中であり、従来の抗体ベースの治療法に比べて組織浸透性の向上、経口バイオアベイラビリティ、製造コストの低減などの利点がある可能性がある。[ 187 ]これらの分子は、PD-1/PD-L1、STING、ケモカイン受容体、T細胞機能の負の調節因子などの主要な免疫チェックポイントとシグナル伝達経路を標的とし、腫瘍微小環境を調整して抗腫瘍免疫応答を増強する。[ 188 ] [ 189 ]注目すべき候補としては、PD-1/PD-L1相互作用を阻害するBMS-202とCA-170、アデノシン、プロスタグランジン、自然免疫経路を標的とする化合物などがあり、その多くが臨床試験を進めている。[ 188 ]

免疫療法に対する癌の耐性

免疫療法はがん治療のツールを提供してきましたが、同時に大きな臨床的課題も伴います。がん細胞は免疫療法に対する耐性を獲得する可能性があり、その結果、治療効果が低下します。かなりの割合の患者が、治療開始時に耐性を獲得して効果が見られなくなるか、薬剤投与後に耐性を獲得します。[ 190 ] [ 191 ]最近の研究では、固形腫瘍患者の大多数が最終的に免疫療法に対する耐性を獲得すると推定されています。[ 190 ] [ 191 ]

免疫療法に対する耐性は、最初から免疫療法治療に反応しない原因となる一次耐性または自然耐性と、治療に対して最初は肯定的な反応があるがその後退行する獲得耐性のいずれかのカテゴリーに分類されます。[ 190 ] [ 191 ]耐性は、腫瘍細胞、免疫系、および腫瘍微小環境間の相互作用を変化させるメカニズムを通じて発生します。

腫瘍抗原性、すなわち免疫系が癌細胞を認識する能力は、耐性の主な標的です。抗原提示因子の発現をダウンレギュレーション（減少）させる耐性変異は、免疫系が癌細胞の存在を無視することを可能にします。細胞表面に抗原を提示して免疫認識を促す主要組織適合遺伝子複合体（MHC）は、しばしば標的となります[ 190 ]。T細胞が悪性細胞を識別できなくなると、治療や免疫認識は無意味になります。

免疫療法抵抗性の2つ目のメカニズムは、免疫細胞機能の低下です。がんは、制御性T細胞や腫瘍微小環境内の他の細胞などの免疫抑制因子を誘引し、それらに依存して免疫細胞の応答を低下させることが分かっています。[ 190 ]さらに、抑制性受容体の発現を持続させることで細胞傷害性T細胞の活性を低下させることで、免疫チェックポイント阻害剤の有効性が制限されます。[ 192 ]

がんは腫瘍微小環境自体を変化させ、免疫攻撃に対する物理的・生化学的障壁を作り出すことができます。異常な血管系は、その顕著な例です。[ 190 ]腫瘍は血管の成長（血管新生）を促す因子を分泌し、これがさらなる栄養輸送経路を促し、腫瘍に栄養を与えます。さらに、がん細胞は神経成長因子を産生し、腫瘍の周囲および内部で健康なニューロンの発達を促します。神経は腫瘍細胞の増殖を促す神経伝達物質5HTを産生するため、これはさらなる腫瘍の増殖を促進します。固形腫瘍は本質的にフィードバックループのネットワークを形成し、健康な細胞を乗っ取ることができます。[ 191 ]

参照

参考文献

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