ラムダファージ


ラムダファージ
ラムダファージのウイルス粒子の電子顕微鏡写真
ウイルスの分類 この分類を編集する
（ランク外）:ウイルス
レルム:デュプロドナビリア
王国：興公ビラエ
門:ウロウイルス門
クラス：カウドビリセテス
属:ラムダウイルス
種：
ラムダウイルスラムダ
バクテリオファージラムダの原子分解能構造[1]

ラムダファージ（コリファージλ、学名：ラムダウイルスラムダ）は、細菌ウイルス、またはバクテリオファージであり、大腸菌（E. coli ）に感染する。 1950年にエスター・レーダーバーグによって発見された。[2]このウイルスの野生型は温帯の生活環を持ち、溶原性によって宿主のゲノム内に留まるか、溶菌期に移行して細胞を殺し、子孫を残すかのいずれかの方法で増殖する。特定の部位で変異したラムダ株は細胞を溶原化することができず、代わりに既に溶原化した細胞に重感染した後に増殖し、溶菌期に移行する。[3]

ファージ粒子は、頭部（カプシドとも呼ばれる）[4]、尾部、および尾部繊維（下記のウイルスの画像を参照）で構成される。頭部には、ファージの二本鎖線状DNAゲノムが含まれている。感染中、ファージ粒子は宿主である大腸菌を認識して結合し、ファージの頭部のDNAが尾部を通って細菌細胞の細胞質に排出される。通常は「溶菌サイクル」が起こり、ラムダDNAが複製され、細胞内で新しいファージ粒子が生成される。その後、細胞が溶解し、組み立てられたビリオンを含む細胞の内容物が環境に放出される。しかし、特定の条件下では、ファージDNAは溶原性経路で宿主細胞の染色体に組み込まれることがある。この状態では、λDNAはプロファージと呼ばれ、宿主に明らかな害を与えることなく宿主ゲノム内に留まる。プロファージが存在する場合、宿主は溶原菌と呼ばれます。このプロファージは、溶原菌がストレス状態に入ると、溶菌サイクルに関与する可能性があります。

解剖学

バクテリオファージラムダウイルス粒子
バクテリオファージラムダウイルス粒子（模式図）。ウイルス粒子中のタンパク質名とそれらのコピー数が示されている。ウイルス粒子中のLタンパク質とMタンパク質の存在は依然として不明である。[5]

ウイルス粒子は頭部と尾部から構成され、尾部には尾部繊維が存在する場合がある。粒子全体は12～14種類のタンパク質から構成され、合計1000個以上のタンパク質分子と、ファージ頭部に位置する1つのDNA分子から構成される。しかし、Lタンパク質とMタンパク質がウイルス粒子の一部であるかどうかは、まだ完全には解明されていない。[5]特徴づけられたラムダ型ファージはすべて、Nタンパク質を介した転写終結阻害機構を有しているが、HK022ファージは例外である。[6]

主要オペロン、プロモーター領域、カプシドコード遺伝子を含むラムダファージゲノムの線形レイアウト。[5]

ゲノムは48,502塩基対の二本鎖DNA（直鎖状）から成り、 5'末端にはそれぞれ12塩基の一本鎖DNAが存在します。[8]これらの2つの一本鎖DNAは、 cos部位と呼ばれる「粘着末端」です。cos部位は宿主細胞質内でDNAを環状化します。したがって、環状状態のファージゲノムの長さは48,502塩基対となります。[8] ラムダゲノムは大腸菌の染色体に挿入することができ、プロファージと呼ばれます。詳細は以下のセクションを参照してください。

ラムダファージの尾部は少なくとも6つのタンパク質（H、J、U、V、Stf、Tfa）で構成され、組み立てにはさらに7つのタンパク質（I、K、L、M、Z、G/T）が必要です。この組み立てプロセスはタンパク質Jから始まり、タンパク質I、L、K、G/Tがリクルートされてタンパク質Hが付加されます。GとG/Tが複合体から離脱すると、タンパク質VがJ/Hの骨格上に組み立てられます。次に、タンパク質Uが尾部の頭部近位端に付加されます。タンパク質Zは尾部と頭部を連結します。タンパク質Hはタンパク質UとZの作用によって切断されます。[5]

ライフサイクル

感染

ラムダファージJタンパク質とLamBポリンとの相互作用

ラムダファージは非収縮性の尾部を持つファージであり、感染時に細菌細胞膜をDNAを「押し通す」ことができません。代わりに、尾部の先端が特定の孔と相互作用して宿主細胞へのDNAの侵入を可能にするように進化しており、既存の経路を利用して宿主細胞に侵入する必要があります。

  1. バクテリオファージラムダは、尾部のJタンパク質を介して大腸菌細胞に結合します。Jタンパク質は、マルトースオペロンの一部であるマルトース外膜ポリン（ lamB遺伝子産物）[9]と相互作用します。
  2. 線状ファージゲノムは外膜を通して注入されます。
  3. DNAは内膜のマンノース透過酵素複合体[10] [11] （manXYZ遺伝子によってコードされている）を通過し、cos部位、すなわち12塩基のGCリッチな粘着末端を用いて直ちに環状化される。一本鎖ウイルスDNA末端は宿主DNAリガーゼによって連結される。12塩基のラムダ粘着末端が、生物学的DNAの最初の直接ヌクレオチド配列決定の対象となったことは、一般にはあまり知られていない。[6]
マンノースPTSパーミアーゼ（糖輸送システム）を細胞質への侵入機構として用いて、ラムダファージDNAを細胞膜に注入する
  1. 宿主DNA ジャイレースは環状染色体に負のスーパーコイルを配置し、AT が豊富な領域をほどいて転写を促進します。
  2. 転写は、構成的P L、P R 、およびP R' プロモーターから開始され、「最初期」転写産物を生成します。これらのプロモーターはまずN遺伝子とcro遺伝子を発現し、N、Cro、および短い不活性タンパク質を生成します。
Nタンパク質が関与する早期活性化イベント
  1. CroはOR3に結合し、P RMプロモーターへのアクセスを阻害してcI遺伝子の発現を阻害します。Nは2つのNut （N利用）部位に結合します。1つはP LリーディングフレームのN遺伝子にあり、もう1つはP Rリーディングフレームのcro遺伝子にあります。
  2. Nタンパク質は抗終結因子であり、転写中のRNAポリメラーゼを新生mRNAの特定の部位に結合させることで機能します。RNAポリメラーゼがこれらの領域を転写する際、Nをリクルートし、複数の宿主Nusタンパク質と複合体を形成します。この複合体は、ほとんどの終結配列をスキップします。伸長した転写産物（「後期初期」転写産物）には、N遺伝子とcro遺伝子に加え、 cII遺伝子とcIII遺伝子、そして後述するxis、int、O、P、Q遺伝子が含まれます。
  3. cIIIタンパク質は、競合阻害剤として作用することで、FtsH（膜結合型大腸菌必須プロテアーゼ）によるcIIタンパク質の分解から保護する。この阻害は、溶原性を促進する細菌静止状態を誘導する可能性がある。cIIIはまた、cIIタンパク質を直接安定化させる。[12]

感染初期においては、 cIIの安定性がファージのライフスタイルを決定する。安定したcIIは溶原性経路へと誘導され、cIIが分解されるとファージは溶菌経路へと移行する。低温、細胞の飢餓状態、そして高い感染多重度（MOI）は溶原性を促進することが知られている（後述）。[13]

N 抗終結

N 抗終結作用は、効果的に抗終結プロセスを延長するために大きなリボ核タンパク質複合体の組み立てを必要とし、完全な複合体がない場合、RNAポリメラーゼは単一のターミネーターしか回避できない[14]

これはNタンパク質がDNAと相互作用することなく起こり、代わりにNタンパク質は新しく転写されたmRNAに結合します。Nut部位には3つの保存された「ボックス」が含まれており、そのうちBoxBのみが必須です。

  1. boxB RNA配列は、pLおよびpR転写産物の5'末端付近に位置しています。転写されると、各配列はNタンパク質が結合できるヘアピンループ構造を形成します。
  2. Nタンパク質は各転写産物中のboxBに結合し、RNAループを介して転写RNAポリメラーゼと接触します。N-RNAP複合体は、その後、複数の宿主Nus（N利用物質）タンパク質（転写終結因子／抗終結因子、そして奇妙なことにリボソームサブユニットを含む）の結合によって安定化されます。
  3. 複合体全体（mRNA 上の結合したNutサイトを含む）は転写を継続し、終結シーケンスをスキップすることができます。

溶菌ライフサイクル

大腸菌上のラムダファージの溶解プラーク

これは、ほとんどの感染後にファージがたどるライフサイクルであり、cII タンパク質は分解により十分な濃度に達しないため、プロモーターが活性化されません。[引用が必要]

  1. xis、int、Q、そしてラムダゲノム複製遺伝子（OP ）を含む「後期初期」転写産物の書き出しは継続されます。Croはリプレッサー部位（「リプレッサー」セクション参照）を支配し、 P RMプロモーター（溶原サイクルのプロモーター）からの合成を抑制します。
  2. O タンパク質と P タンパク質はファージ染色体の複製を開始します (「溶解複製」を参照)。
  3. 別の抗終結因子である Q は、Qut部位に結合します。
  4. P R'プロモーターからの転写は、溶解およびヘッド タンパク質とテール タンパク質の mRNA を生成するまで拡張できるようになりました。
  5. 構造タンパク質とファージゲノムは自己集合して新しいファージ粒子を形成します。
  6. S、R、Rz、Rz1遺伝子の産物は細胞溶解を引き起こします。Sはホリンと呼ばれる小さな膜タンパク質で、タンパク質の配列によって決定されるタイミングで膜に突然穴を開けます。Rはエンドリシンと呼ばれる酵素で、Sの穴から脱出し細胞壁を切断します。RzとRz1は膜タンパク質であり、エンドリシンが細胞壁を分解した後、複合体を形成し、何らかの形で外膜を破壊します。野生型ラムダウイルスの場合、感染開始から約50分後に溶解が起こり、約100個のウイルス粒子が放出されます。

右方向転写

右方向の転写はO、P、Q遺伝子を発現する。OとPは複製開始を担い、QはP R'からヘッド、テール、溶解遺伝子の発現を可能にするもう一つの抗終結因子である。[6]

Prは右方向転写のプロモーターであり、cro遺伝子は調節遺伝子である。cro遺伝子はCroタンパク質をコードし、Croタンパク質はPrmプロモーターを抑制する。Pr転写が開始されると、Q遺伝子は右方向転写オペロンの末端で転写される。Q遺伝子はこのオペロンに存在する調節遺伝子であり、右方向転写における後続遺伝子の発現を制御する。遺伝子の調節タンパク質が発現を許可すると、Qタンパク質は抗ターミネーターとして機能する。これにより、オペロンの残りの部分は転写ターミネーターに到達するまで読み通される。こうしてオペロン内の後続遺伝子の発現が可能となり、溶菌サイクルの発現につながる。[15]

Prプロモーターは右方向転写の開始点を活性化することが分かっていますが、その全体像は依然として十分に理解されていません。ただし、これにはいくつかの注意点があり、例えば、DNAポリメラーゼをコードする可能性のあるN15ファージなど、他のファージではこのプロセスが異なります。また、P22ファージは、必須の複製タンパク質をコードするp遺伝子を、DnaBヘリックスをコードできる何かに置き換える可能性があります。[6]

溶解性複製

  1. 最初の数回の複製サイクルでは、ラムダゲノムはθ複製（サークルからサークルへ）を経ます。
  2. これはO遺伝子にあるori部位で開始されます。Oタンパク質はori部位に結合し、Pタンパク質はOタンパク質に結合するだけでなく、宿主の複製機構のDnaBサブユニットにも結合します。これにより、宿主のDNAポリメラーゼが効果的に制御されます。
  3. 間もなく、ファージはM13ファージと同様のローリングサークル複製に切り替わります。DNAに切断が生じ、3'末端がプライマーとして機能します。この際、ファージゲノムの単一コピーが放出されるのではなく、ゲノムの複数のコピーを含む1つの長い分子、すなわちコンカテマーが放出されることに注意してください。
  4. これらのコンカテマーはパッケージング時にcos部位で切断されます。パッケージングは​​環状ファージDNAからは起こらず、コンカトマーDNAからのみ起こります。

Q 反終結

Qタンパク質はプロモーター領域でRNAポリメラーゼを修飾し、RNAポリメラーゼにリクルートされる。Qタンパク質はRNAポリメラーゼにリクルートされた後、RNAポリメラーゼサブユニットへと変化し、酵素をプロセッシブ状態に修飾する。NusAはQタンパク質の活性を刺激できることに留意されたい。[14]

Qの効果はNと似ています。QはQut部位でRNAポリメラーゼに結合し、結果として生じる複合体はターミネーターを無視できますが、そのメカニズムは非常に異なります。Qタンパク質は、mRNA配列ではなくDNA配列に最初に結合します。[16]

  1. Qut部位はP R'プロモーターに非常に近く、σ因子がRNAポリメラーゼホロ酵素から放出されない程度に近接している。Qut部位の一部は-10プリブナウボックスに類似しており、ホロ酵素の停止を引き起こす。
  2. その後、Q タンパク質が σ 因子の一部に結合して置換し、転写が再開されます。
  3. 頭部遺伝子と尾部遺伝子が転写され、対応するタンパク質が自己集合します。

左向き転写

intと比較してxisの濃度が高くなる逆調節プロセスを示す図。mRNA転写産物は、sibの切断されたヘアピンループから細菌性RNaseによって消化されます。

左方向の転写により、gam、 xis、bar、int遺伝子が発現する。[6] Gamタンパク質は組換えに関与する。Gamは、ローリングサークル複製において宿主RecBCDヌクレアーゼによる3'末端の分解を阻害する点でも重要である。intとxisは、溶原性発現に不可欠な組み込みおよび切除タンパク質である。[要出典]

左方向転写プロセス
  1. ラムダファージは宿主細菌細胞の細胞質に染色体を挿入します。
  2. ファージの染色体は DNA リガーゼを介して宿主細菌の染色体に挿入されます。
  3. 宿主RNAポリメラーゼがプロモーター部位p Lに結合し、遺伝子Nが翻訳されると、ファージ染色体の転写は左方向に進行します。
    1. 遺伝子NはRNAポリメラーゼが翻訳終結部位を認識できなくなるようにする調節遺伝子として働く。[17]
左方向転写変異

左方向の転写は、 rap遺伝子の欠失変異を引き起こし、ラムダファージの増殖不全を引き起こすと考えられています。これは、RNAポリメラーゼがpRプロモーター部位ではなくpLプロモーター部位に結合するためです。左方向の転写は、左オペロンでbar Iおよびbar IIの転写を引き起こします。rap遺伝子が欠損している場合、bar陽性表現型が存在します。ラムダファージの増殖不全は、温度感受性によって増殖が阻害されることによって引き起こされると考えられています。[18]

挿入と切除のxisとint制御
  1. xisとintは同じmRNA断片上に存在するため、xisとintタンパク質の濃度はほぼ等しくなります。その結果、（まず）挿入されたゲノムは宿主ゲノムから除去されます。
  2. P LプロモーターからのmRNAは、mRNAのsibセクションにステムループを持つ安定な二次構造を形成する。これはmRNAの3'末端（ sib末端）をRNAaseIIIによる分解の標的とし、その結果、 int mRNAの有効濃度はxis mRNAよりも低くなる（intシストロンはsib配列に近いため、 xisシストロンはsib配列に近い）。そのため、 intよりもxisの濃度が高くなる。
  3. xisの濃度がintよりも高いと、ファージゲノムの挿入や切除は行われません。これは進化論的に好ましい動作であり、挿入済みのファージゲノムはそのまま残り (したがって競争が減少)、破滅した宿主のゲノムへのファージゲノムの挿入が防止されます。

溶原性（または溶原性）ライフサイクル

数回の感染を経て、cI タンパク質がプロモーターを活性化するのに十分な濃度に達すると、溶原性ライフサイクルが始まります。

  1. xis、int、Q、およびラムダゲノムの複製のための遺伝子を含む「後期初期」転写産物の書き込みが継続されています。
  2. 安定化された cII は、P RE、P IおよびP antiqプロモーターからの転写を促進する働きをします。
  3. P antiqプロモーターは、P Rプロモーター転写産物のQ遺伝子メッセージに対するアンチセンスmRNAを産生し、Q遺伝子の産生を抑制します。P REプロモーターは、 P Rプロモーター転写産物のcroセクションに対するアンチセンスmRNAを産生し、cro遺伝子の産生を抑制します。また、 cI遺伝子の転写産物も保有しています。これが発現すると、cIリプレッサーの産生が活性化されます。P Iプロモーターはint遺伝子を発現し、高濃度のIntタンパク質を生成します。このintタンパク質は、ファージDNAを宿主染色体へ組み込みます（「プロファージへの組み込み」を参照）。
  4. Qが欠如するとP Rプロモーターのリーディングフレームは拡張されず、溶解性タンパク質や構造タンパク質は生成されません。intレベルの上昇（xisレベルよりもはるかに高い）により、ラムダゲノムが宿主ゲノムに挿入されます（図を参照）。cIの産生により、cIはP RプロモーターのOR1およびOR2部位に結合し、 cro遺伝子などの初期遺伝子発現を抑制します 。cIはP Lプロモーターにも結合し、そこでも転写を抑制します。
  5. cro が欠如するとOR3サイトが結合しない状態になり、P RMプロモーターからの転写が発生し、cI のレベルが維持されます。
  6. P LおよびP Rプロモーターからの転写が欠如すると、cII および cIII はそれ以上生成されなくなります。
  7. cII および cIII の濃度が減少すると、P antiq、P REおよびP Iからの転写は必要なくなるため促進されなくなります。
  8. P RMプロモーターとP R'プロモーターのみが活性化されたままであり、前者はcIタンパク質を産生し、後者は短い不活性転写産物を生成する。ゲノムは休眠状態で宿主ゲノムに挿入されたままとなる。

プロファージは、宿主の細胞分裂のたびに複製されます。この休眠状態で発現するファージ遺伝子は、他のファージ遺伝子（構造遺伝子や溶解遺伝子など）の発現を抑制するタンパク質をコードし、溶菌サイクルへの移行を阻止します。これらの抑制タンパク質は、宿主細胞がストレスを受けると分解され、抑制されていたファージ遺伝子が発現します。ストレスは、飢餓、毒物（抗生物質など）、あるいは宿主を損傷または破壊する可能性のあるその他の要因によって引き起こされる可能性があります。ストレスに反応して、活性化されたプロファージは、新たに発現した遺伝子産物の1つによって宿主細胞のDNAから切り出され、溶菌経路に入ります。

プロファージの統合

ファージλの組み込みは、細菌およびファージゲノム内のatt λと呼ばれる特別な結合部位で起こる。細菌の att 部位の配列はattBと呼ばれ、galオペロンとbioオペロンの間にあり、BOB' の部分で構成される。一方、環状ファージゲノム内の相補配列はattPと呼ばれ、 POP' の部分で構成される。組み込み自体は、ホリデイジャンクションを介した連続的な交換（遺伝子組換えを参照）であり、ファージタンパク質 Int と細菌タンパク質 IHF （組み込み宿主因子）の両方を必要とする。Int と IHF は両方ともattPに結合し、ファージと宿主 DNA の部位特異的な組み換えのために設計された DNA-タンパク質複合体であるインタソームを形成する。組み込みによって、元の BOB' 配列は BOP'-ファージ DNA-POB' に変化する。ファージ DNA は宿主ゲノムの一部となる。[19]

溶原性の維持

統合/除去パラダイムと関連する主要な遺伝子の簡略化された表現。
  • 溶原性はcIによってのみ維持される。cIはP LおよびP Rからの転写を抑制し、同時にP RMからの自身の発現をアップレギュレーションおよび制御する。したがって、cIは溶原性ファージによって発現される唯一のタンパク質である。
溶原菌リプレッサーとポリメラーゼは OR1 に結合し、OR2 をリクルートします。OR2 は PRM を活性化し、PR を停止します。
  • これはP LおよびP R演算子によって調整されます。両演算子はcIに対して3つの結合部位を持ちます。P Lの場合はOL1 、 OL2 、 OL3、P Rの場合はOR1、OR2、OR3です。
  • cIはOR1に最もよく結合し、ここでの結合はP Rからの転写を阻害する。cIは容易に二量体を形成するため、OR1へのcIの結合はOR2へのcIの結合親和性を大幅に高め、これはOR1の結合直後に起こる。これはP RMとは逆方向の転写を活性化する。OR2上のcIのN末端ドメインがRNAポリメラーゼとP RMの結合を強固にし、cI自身の転写を刺激するからである。cIの濃度がはるかに高くなると、 OR3にも結合し、 P RMからの転写を阻害するため、負のフィードバックループにおいて自身のレベルを調節する。
  • cIのPLオペレーターへの結合は、 cIの転写に直接影響を与えないことを除けば非常に類似しています。しかしながら、cI自身の発現をさらに抑制するため、OR3とOL3に結合したcI二量体は、それらの間のDNAを曲げて四量体を形成します。
  • cI が存在すると、他のラムダファージのP LおよびP Rプロモーターが阻害されるため、他のラムダファージによる重複感染に対する免疫が生じます。

誘導

溶原性状態と誘導された初期溶解状態におけるP RMおよび P Rプロモーター領域の転写状態。

溶原菌の典型的な誘導は、感染細胞に紫外線を照射することでした。溶原菌がDNA損傷を受ける、あるいは宿主のSOS反応が刺激されるような状況は、いずれも誘導につながります。

  1. 休眠中のファージゲノムを含む宿主細胞は、高ストレス環境による DNA 損傷を受け、SOS 応答を起こし始めます。
  2. RecA（細胞タンパク質）はDNA損傷を検知し、活性化されます。そして、高度に特異的なコプロテアーゼであるRecA*へと変化します。
  3. 通常、RecA*はLexA（転写抑制因子）に結合し、LexAの自己プロテアーゼ活性を活性化します。これによりLexAリプレッサーが破壊され、DNA修復タンパク質の産生が可能になります。溶原性細胞では、この反応が阻害され、RecA*はcIの自己切断を刺激します。これは、cIが自己切断部位においてLexAの構造を模倣するためです。
  4. 切断された cI は二量体化できなくなり、DNA 結合の親和性を失います。
  5. P RおよびP Lプロモーターは抑制されなくなり、活性化し、細胞は溶解性発現シーケンスに戻ります（SOS応答中の細胞ではcIIが安定していないことに注意してください）。しかし、注目すべき違いが1つあります。
SOS応答におけるLexAの機能。LexAの発現は、LexAを含む様々な遺伝子の阻害につながる。

誘導におけるファージゲノム切除の制御

  1. ファージゲノムは依然として宿主ゲノムに挿入されており、DNA複製のためには切除が必要です。しかし、通常のP Lプロモーター転写産物の外側にあるsibセクションは、この読み枠には含まれません（図を参照）。
  2. P Lプロモーター mRNAにsibドメインがない場合は、3' 末端にヘアピン ループがなくなり、転写産物は RNAaseIII 分解の対象にならなくなります。
  3. 新しい完全な転写物にはxisとintの両方のコピーが 1 つずつ含まれているため、ほぼ等濃度の xis タンパク質と int タンパク質が生成されます。
  4. xis と int の濃度が等しい場合、挿入されたゲノムが複製とその後のファージ生成のために宿主ゲノムから切り出されます。

多重性再活性化とプロファージ再活性化

多重性再活性化（MR）は、それぞれが不活性化ゲノム損傷を含む複数のウイルスゲノムが感染細胞内で相互作用して、生存可能なウイルスゲノムを形成するプロセスです。MRはもともとT4ファージで発見されましたが、その後λファージ（および他の多くの細菌ウイルスや哺乳類ウイルス[20]）でも発見されました。紫外線によって不活性化されたλファージのMRは、宿主または感染ファージのいずれかの組換え機能に依存します。[21] 両方の組換えシステムの欠如はMRの喪失につながります。

大腸菌宿主が相同プロファージに対して溶原性である場合、紫外線照射を受けたλファージの生存率は増加し、この現象はプロファージ再活性化と呼ばれる。[22] λファージにおけるプロファージ再活性化は、MRの場合と同様の組換え修復プロセスによって起こると思われる。

リプレッサー

ラムダファージの溶菌サイクルまたは溶原サイクルにつながるタンパク質相互作用

ラムダファージに見られるリプレッサーは、非常に単純なシステムによって遺伝子発現をどの程度制御できるかを示す注目すべき例です。バーバラ・J・マイヤー[23]によって発見されたように、このリプレッサーは相互に排他的な発現状態にある2つの遺伝子からなる「バイナリスイッチ」を形成します。

リプレッサーテトラマー/オクタマーがファージラムダのLおよびRオペレーター部位に結合する様子を視覚的に表現したもの（安定した溶原性状態）

ラムダリプレ​​ッサー遺伝子システムは、（染色体上の左から右へ）以下の要素で構成されています。

  • cI遺伝子
  • または3​
  • または2​
  • または1​
  • クロ遺伝子

ラムダリプレ​​ッサーは自己組織化二量体であり、cIタンパク質としても知られています。[24]ヘリックス・ターン・ヘリックス結合モチーフにおいてDNAに結合し、cIタンパク質とCroタンパク質の転写を制御します。

ラムダファージのライフサイクルは、cIタンパク質とCroタンパク質によって制御されます。cIタンパク質が優勢な場合、ラムダファージは溶原性状態を維持しますが、Croタンパク質が優勢な場合は溶菌サイクルに移行します。

cI二量体は、OR 1、OR 2、OR 3の3つのオペレーターのいずれかに、OR 1 > O R 2 > O R 3の順に結合する。cI二量体がOR 1に結合すると、2つ目のcI二量体のOR 2への結合が促進され、この効果は協同性と呼ばれる。したがって、OR 1とOR 2はほぼ常にcIによって同時に占有される。しかし、これによってcIとOR 3間の親和性は高まることはない。OR 3が占有されるのは、cI濃度が高い場合のみである。

cIの濃度が高い場合、二量体はオペレーターO L 1およびO L 2（Rオペレーターから2 kb以上下流にある）にも結合する。cI二量体がO L 1、O L 2、O R 1、およびO R 2に結合すると、DNAにループが誘導され、これらの二量体が結合して八量体を形成する。これは長距離協同性と呼ばれる現象である。八量体が形成されると、cI二量体はO L 3およびO R 3に協同的に結合し、cIの転写を抑制する。この自己抑制制御により、リプレッサー分子の安定した最低濃度が確保され、SOSシグナルが発生した場合には、より効率的なプロファージ誘導が可能となる。[25]

  • cI タンパク質が存在しない場合は、cro遺伝子が転写される可能性があります。
  • cI タンパク質が存在する場合、cI遺伝子のみが転写される可能性があります。
  • cI の濃度が高い場合、両方の遺伝子の転写が抑制されます。
  • いくつかの塩基対は、cl タンパク質と cro タンパク質のいずれかのプロモーターとオペレーターの二重の機能を果たします。
    いくつかの塩基対は、cl タンパク質と cro タンパク質のいずれかのプロモーターとオペレーターの二重の機能を果たします。
  • タンパク質 cl がオンになり、リプレッサーが OR2 に結合してポリメラーゼの結合が増加し、OR1 がオフになります。
    タンパク質 cl がオンになり、リプレッサーが OR2 に結合してポリメラーゼの結合が増加し、OR1 がオフになります。
  • OR3の結合親和性が弱いため、溶原菌抑制は3つの部位すべてに結合しますが、その頻度は低いです。OR1の抑制は、リプレッサー間の相互作用によりOR2への結合親和性を高めます。リプレッサー濃度の上昇は結合を増加させます。
    OR3の結合親和性が弱いため、溶原菌抑制は3つの部位すべてに結合しますが、その頻度は低いです。OR1の抑制は、リプレッサー間の相互作用によりOR2への結合親和性を高めます。リプレッサー濃度の上昇は結合を増加させます。

タンパク質機能の概要

タンパク質ライフサイクルにおける機能プロモーター領域説明
cIII調節タンパク質CIII. 溶原性、cII 安定性P L(クリア 3) HflB (FtsH) 結合タンパク質は、cII をプロテアーゼによる分解から保護します。
cII溶原性、転写活性化因子広報​(クリア2) P AQ、 P RE、 P Iプロモーターからの転写を活性化し、cIとintを転写します。細胞性HflB (FtsH)プロテアーゼに対する感受性のため、安定性が低くなります（特に健常細胞およびSOS応答中の細胞）。cIIレベルが高いとファージは組み込みと溶原性へと進みますが、 cIIレベルが低いと溶解を引き起こします。
cI溶原性の維持を抑制する因子P RM、P RE(クリア1) 転写阻害因子。OR 1、OR 2、OR 3に結合します（親和性OR 1 > OR 2 = OR 3、すなわちOR 1に優先的に結合します）。低濃度ではP Rプロモーターを阻害し（croの産生を阻害します）。高濃度ではOR 3への結合を介して自身の産生をダウンレギュレーションします。リプレッサーはPLプロモーターからの転写も阻害します。SOS応答中の細胞ではRecA *による切断を受けます。
クロ溶解、リプレッサーのオペレーターの制御広報​転写阻害因子。O R 3、O R 2、およびO R 1に結合する（親和性：O R 3 > O R 2 = O R 1、すなわちO R 3に優先的に結合する）。低濃度ではpRMプロモーターを阻害し（cI産生を阻害する）。高濃度ではO R 2およびO R 1への結合を介して自身の産生をダウンレギュレーションする。協調的結合は行わない（cI結合については下記を参照）。
お溶解、DNA複製広報​複製タンパク質 O。ori 部位に結合してファージラムダ DNA の複製を開始します。
P溶解、DNA複製広報​OサブユニットおよびDnaBサブユニットに結合し、ファージラムダのDNA複製を開始します。これらの結合により、宿主のDNAポリメラーゼが制御されます。
ゲーム溶解、DNA複製P L宿主のRecBCDヌクレアーゼによる 3' 末端の分解を阻害し、ローリング サークル複製を続行できるようにします。
S溶解P R'溶解中に膜を貫通する膜タンパク質、ホリン。
R溶解P R'エンドリシン、リゾチームは、ホリンによって作られた穴を通って細胞から出て、細胞壁を切り裂く酵素です。
Rz と Rz1溶解P R'エンドリシンによる細胞壁分解に続いて外膜を破壊する膜タンパク質複合体を形成する。スパニン、Rz1（外膜サブユニット）、およびRz（内膜サブユニット）。
F溶解P R'ファージカプシドの頭部タンパク質。
D溶解P R'頭飾りプロテイン。
E溶解P R'主要な頭部タンパク質。
C溶解P R'マイナーカプシドタンパク質。
B溶解P R'ポータルタンパク質B。
あ溶解P R'大きなターミナーゼタンパク質。
J溶解P R'宿主特異性タンパク質J。
MVUGLTZ溶解P R'マイナーテールタンパク質M。
K溶解P R'おそらくエンドペプチダーゼ。
H溶解P R'尾の巻尺タンパク質H。
私溶解P R'テールアセンブリタンパク質 I。
FI溶解P R'DNAパッキングタンパク質FI。
FII溶解P R'尾部付着タンパク質。
tfa溶解P R'尾部繊維アセンブリタンパク質。
整数ゲノム統合、切除P I、 P Lインテグラーゼは、ファージゲノムを宿主ゲノムに挿入する酵素です。int濃度が低い条件では、インテグラーゼは効果を発揮しません。xis濃度が低くint濃度が高い場合、ファージゲノムが挿入されます。xisとint濃度が高い（かつほぼ等しい）場合、ファージゲノムは宿主ゲノムから除去されます。
シスゲノム切除P I、 P L切除酵素およびintタンパク質調節因子は、ファージゲノムの切除と宿主ゲノムへの挿入を管理します。
北後期初期遺伝子の転写終結阻害P LRNA結合タンパク質でありRNAポリメラーゼの補因子でもあるアンチターミネーターは、R​​NA（Nut部位）に結合し、Nut部位を転写したばかりの新生RNApolへと転移します。このRNApolの修飾により、RNApolは終結部位を認識しないため、通常のRNAポリメラーゼ終結シグナルは無視され、RNA合成は遠位ファージ遺伝子（ cII、cIII、xis、int、O、P、Q） へと継続されます。
質問後期溶解遺伝子の転写終結阻害広報​DNA結合タンパク質でありRNApol補因子でもあるアンチターミネーターは、DNA（Qut部位）に結合し、開始RNApolへと転移します。このRNApolの修飾により、終結配列の認識が変化するため、通常の終結配列は無視され、約20,000bp離れた特殊なQ終結配列が有効になります。Q延長転写産物には、ファージ構造タンパク質（AF、ZJ）と溶解遺伝子（S、R、Rz、Rz1）が含まれます。溶原性反応中にP antiqアンチセンスmRNAによってダウンレギュレーションされます。
RecASOS対応宿主タンパク質DNA 修復タンパク質は、SOS 応答中に共プロテアーゼとして機能し、LexAとcIを自己切断して溶解を促進します。

溶解性 vs. 溶原性

溶菌サイクルと溶原サイクルの両方を示す、温和ファージのライフサイクルの図。

ここで重要な区別は、感染時の溶原性および溶菌と、プロファージからの溶原性または溶菌の継続という2つの決定の違いです。後者は、誘導のセクションで詳述されているように、細胞のSOS応答におけるRecAの活性化によってのみ決定されます。前者もこの影響を受けます。SOS応答中の細胞はcIタンパク質が蓄積されないため、常に溶解されます。しかし、感染時における初期の溶菌性/溶原性の決定は、cIIタンパク質とcIIIタンパク質にも依存します。

十分な栄養分を持つ細胞では、プロテアーゼ活性が高く、cIIを分解します。これが溶菌性ライフスタイルへと繋がります。栄養分が不足している細胞では、プロテアーゼ活性が低く、cIIは安定します。これが溶原性ライフスタイルへと繋がります。cIIIは、直接的に、また関連するプロテアーゼに対する競合的阻害剤として作用することで、cIIを安定化させるようです。これは、「問題のある」細胞、つまり栄養分が不足し、より休眠状態にある細胞が溶原性になりやすいことを意味します。これが淘汰されるのは、ファージが細菌内で休眠状態になり、より良い時期が訪れるまで、利用可能な追加の資源と、より感染可能な細胞が近くにいる可能性が高まるため、ファージはより多くの複製を作成できるようになるためです。

ラムダウイルスの溶解性・溶原性決定に関する完全な生物物理学的モデルはまだ開発されていない。コンピュータモデリングとシミュレーションは、感染中のランダムなプロセスが個々の細胞内で溶解性または溶原性の選択を駆動することを示唆している。[26] しかし、最近の実験では、感染前から存在する細胞間の物理的差異が、細胞が溶解するか溶原性になるかを事前に決定していることが示唆されている。[27]

遺伝学的ツールとして

ラムダファージはモデル生物として多用されており、最初は微生物遺伝学、その後は分子遺伝学において優れたツールとなっている。[28]その用途には、組換えDNAのクローニング用ベクターとしての応用、ゲートウェイ法によるクローンDNAのシャッフルのための部位特異的リコンビナーゼ（int）の使用、[ 29]および、リコンビニアリングと呼ばれるDNA工学手法におけるタンパク質Redアルファ（「エキソ」とも呼ばれる）、ベータ、ガンマを含むRedオペロンの応用などがある。ラムダファージの48 kb DNA断片は増殖感染には必須ではなく、外来DNAで置き換えることができ、[30]ファージによって複製することができる。ラムダファージはプラスミドよりも容易に細菌に侵入するため、宿主のDNAを破壊したりその一部になったりする有用なベクターとなっている。[31]ラムダファージは、ヒトアスパルチル（アスパラギニル）β-ヒドロキシラーゼ（ASPH、HAAH）を標的とする抗癌ワクチンとしても操作でき、マウスの肝細胞癌に効果があることが示されています。[32]ラムダファージは、特殊な形質導入の研究においても重要な役割を果たしてきました。[33]

参照

参考文献

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ウィキメディア コモンズには、ラムダファージに関連するメディアがあります。
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  • MITのタイムラプス顕微鏡ビデオは、ファージラムダによる溶解と溶原性の両方を示しています
  • ラムダファージのライフサイクル（ラムダバクテリオファージのライフサイクルの基本的な視覚的デモンストレーション）
  • GenBankのラムダファージゲノム
  • UniProtのラムダファージリファレンスプロテオーム
  • NCBIのラムダファージタンパク質構造（バクテリオファージラムダのタンパク質構造の3D表示）
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