ムピロシン

ムピロシン
ムピロシンの主成分であるシュードモニック酸A（PA-A）の構造式
ムピロシンの主成分であるシュードモニック酸A分子のボールアンドスティックモデル
ムピロシンの主成分であるシュードモニック酸A（PA-A）
臨床データ
商号バクトロバン、その他
その他の名前ムシプロシン[1]
AHFS / Drugs.comモノグラフ
メドラインプラスa688004
ライセンスデータ
妊娠
カテゴリー
  • AU : B1

投与経路		トピック
ATCコード
法的地位
法的地位
  • AU： S4（処方箋のみ） [2]
  • CA： OTC [3]
  • 英国： POM（処方箋のみ）
  • 米国： ℞のみ[4]
薬物動態データ
タンパク質結合97%
消失半減期20～40分
識別子
  • 9-{( E )-4-[(2 S ,3 R ,4 R ,5 S )-3,4-ジヒドロキシ-5-({(2 S ,3 S )-3-[(2 S ,3 S )-3-ヒドロキシブタン-2-イル]オキシラン-2-イル}メチル)オキサン-2-イル]-3-メチルブタ-2-エノイル}オキシノナン酸
CAS番号
  • 12650-69-0 チェックはい
PubChem CID
  • 446596
ドラッグバンク
  • DB00410 チェックはい
ケムスパイダー
  • 393914 チェックはい
ユニイ
  • D0GX863OA5
ケッグ
  • D01076 チェックはい
チェビ
  • チェビ:7025 ☒北
チェムブル
  • ChEMBL719 チェックはい
CompToxダッシュボード （EPA）
  • DTXSID0046438
ECHA 情報カード100.106.215
化学および物理データ
式C 26 H 44 O 9
モル質量500.629  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
  • インタラクティブ画像
融点77～78℃（171～172℉）
  • O=C(O)CCCCCCCCOC(=O)\C=C(/C)C[C@@H]2OC[C@H](C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)[C@@H](O)C)[C@@H](O)[C@H]2O
  • InChI=1S/C26H44O9/c1-16(13-23(30)33-11-9-7-5-4-6-8-10-22(28)29)12-20-25(32)24(31)19(15-34-20)14-21-26(35-21)17(2)18(3)27/h13,17-21,24-27,31-32H,4-12,14-15H2,1-3H3,(H,28,29)/b16-13+/t17-,18-,19-,20-,21-,24+,25-,26-/m0/s1 チェックはい
  • キー:MINDHVHHQZYEEK-HBBNESRFSA-N チェックはい
 ☒北チェックはい （これは何ですか？）（確認）  

ムピロシンは、バクトロバンなどのブランド名で販売されており、膿痂疹や毛包炎などの表在性皮膚感染症に有効な局所抗生物質です。[5] [6] [7]また、症状がなくても鼻の中に存在するメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）を除去するためにも使用できます。 [6]耐性の発生が懸念されるため、10日間を超える使用は推奨されません。[7]クリームまたは軟膏として皮膚に塗布して使用します。[6]

一般的な副作用としては、塗布部位のかゆみや発疹、頭痛、吐き気などがあります。[6]長期使用は真菌の増殖を促進する可能性があります。[6]妊娠中および授乳中の使用は安全であると考えられています。 [6]ムピロシンは化学的にはカルボン酸です。[8]細菌のタンパク質合成能力を阻害することで作用し、通常は細菌を死滅させます。[6]

ムピロシンは1971年にシュードモナス・フルオレッセンスから初めて単離されました。[9]世界保健機関（WHO）の必須医薬品リストに掲載されています。[10] 2023年には、米国で200 万回以上処方され、171番目に処方されている薬でした。[11] [12]ジェネリック医薬品として入手可能です。[13]

医療用途

バクトロバンのチューブ

ムピロシンは、黄色ブドウ球菌または化膿レンサ球菌による細菌性皮膚感染症（例えば、おでき、伝染性膿痂疹、または開放創）の局所治療薬として使用されます。また、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）による表在性感染症の治療にも有用です。 [14]ムピロシンは、ほとんどの嫌気性細菌、結核菌、マイコプラズマ、クラミジア、酵母菌、および真菌に対しては無効です。[15]

手術前のムピロシンの鼻腔内投与は、黄色ブドウ球菌による術後創感染の予防に有効であり、慢性腹膜透析を受けている患者における予防的な鼻腔内投与またはカテーテル部位投与はカテーテル部位感染のリスクを軽減するのに有効である。[16]

抵抗

ムピロシンの臨床使用が始まって間もなく、ムピロシンに耐性のある黄色ブドウ球菌株が出現し、鼻腔クリアランス成功率は30%未満でした。[17] [18]ムピロシン耐性Staphylococcus aureusの2つの異なる集団が分離されました。1つの株は低レベル耐性（MuL：MIC = 8～256 mg/L）であり、もう1つは高レベル耐性（MuH：MIC > 256 mg/L）でした。[17] MuL株の耐性は、おそらく生物の野生型イソロイシルtRNA合成酵素（IleS ）の変異によるものです。大腸菌IleSでは、1つのアミノ酸変異がムピロシン耐性を変えることが示されている。[19] MuHは、別のIle合成酵素遺伝子MupAの獲得に関連しています。[20]ムピロシンはMuH株に対して有効な抗生物質ではありません。アゼライン酸、ニトロフラゾン、スルファジアジン銀、ラモプラニンなどの他の抗生物質はMuH株に対して有効であることが示されている。[17]

尋常性ざ瘡という皮膚疾患の原因菌であるアクネ菌（Cutibacterium acnes）のほとんどの菌株は、ムピロシンに対して自然に耐性を示す。[21]

シュードモナス・フルオレッセンスのほとんどの菌株は抗生物質を産生するためムピロシンにも耐性があり、シュードモナスの他の種も同様に耐性がある可能性がある。[引用が必要]

ムピロシンの作用機序は他の臨床抗生物質とは異なるため、他の抗生物質との交差耐性は考えにくい。 [17]しかしながら、MupA遺伝子は他の抗菌薬耐性遺伝子と共伝播する可能性がある。これは、トリクロサン、テトラサイクリン、トリメトプリムに対する耐性遺伝子において既に観察されている。[17] また、非感受性菌の過剰増殖を引き起こす可能性もある。[要出典]

2つ目のタイプの高耐性合成酵素は2012年に発見され、MupBと名付けられました。これはカナダのMRSA分離株「MUP87」で発見され、おそらく非接合性プラスミド上に存在すると考えられます。[22]

作用機序

シュードモニック酸（ムピロシン）は細菌中のイソロイシン-tRNAリガーゼを阻害し[14] 、イソロイシルtRNAの枯渇と対応する非荷電tRNAの蓄積をもたらす。イソロイシルtRNAの枯渇はタンパク質合成の阻害につながる。非荷電tRNAはリボソームのアミノアシルtRNA結合部位に結合し、(p)ppGppの形成を誘導し、これがRNA合成を阻害する。[23]タンパク質合成とRNA合成の複合阻害は、細菌静止をもたらす。この作用機序はイソロイシンの類似体であるフラノマイシンと共通する。[24]

tRNAリガーゼ／シンターゼの阻害は、分子のモニック酸「頭部」とイソロイシルアデニル酸（Ile-AMS）の構造類似性によってもたらされる。9-ヒドロキシノナン酸「尾部」は酵素を包み込み、複合体をさらに安定化させ、触媒部分を固定した状態に保つ。[25]ムピロシンは細菌および古細菌の酵素には結合できるが、真核生物の酵素には結合できない。[26]

生合成

図1.モニック酸合成におけるMmpA、MmpC、およびMmpDのドメイン構造。モニック酸の生合成は共線的ではないが、この図では再構成されている。タンパク質名は矢印内に示し、モジュールとドメイン構造は下に示す。ACP=アシルキャリアタンパク質、AT=アシルトランスフェラーゼ、DH=デヒドラターゼ、ER=エノイルレダクターゼ、HMG= 3-ヒドロキシ-3-メチルグルタル酸、MeT=メチルトランスフェラーゼ、KR=ケトレダクターゼ、KS=ケトシンターゼ、TE=チオエステラーゼ。
図2シュードモニック酸A～Dの構造（それぞれA～Dと表記）
図3 . モニック酸のC15メチル基は、以下の反応式によってC3に付加される。MupHはヒドロキシメチルグルタリル-コエンザイムA合成酵素であり、MupJとMupKはエノイル-CoAヒドラターゼである。[27]
図4 .この多段階反応によりムピロシンのピラン環が生成される。mupO 、mupU、mupV、macpEの遺伝子ノックアウトによりPA-Aの産生は阻害されるが、PA-Bの産生は阻害されないことから、PA-BはPA-Aの前駆体であることが示唆される。[28]
図5 . MmpBは、3-ヒドロキシプロピオネート開始ユニットと3つのマロニルCoA延長ユニットを用いて9-HNを合成すると提案されている。MmpBのドメイン構造を、9-HNの完全飽和に必要であると提案されているエノイル還元酵素MupEと並べて以下に示す。ACP =アシルキャリアタンパク質、DH =脱水酵素、ER = エノイル還元酵素、KR = ケト還元酵素、KS =ケトシンターゼ、TE =チオエステラーゼ。

ムピロシンは複数の擬似酸の混合物であり、擬似酸A（PA-A）が混合物の90%以上を占めています。ムピロシンには、C8にヒドロキシル基を追加した擬似酸B [29] 、 PA-Aのエポキシドの代わりにC10とC11の間に二重結合を持つ擬似酸C [30]、そしてムピロシンの9-ヒドロキシノナン酸部分のC4`とC5`に二重結合を持つ擬似酸Dも含まれています[31] 。

シュードモニック酸Aの生合成

74 kbのムピロシン遺伝子クラスターには、 6つのマルチドメイン 酵素と26個のペプチドが含まれています（表1）。[27] 4つの大きなマルチドメインI型ポリケチド合成酵素（PKS）タンパク質と、II型PKSと配列類似性を持つ複数の単機能酵素がコードされています。[27]したがって、ムピロシンはI型とII型の混合PKSシステムによって構築されていると考えられています。ムピロシンクラスターは、非典型的なアシルトランスフェラーゼ（AT）構造を示し、ATドメインが2つしか存在せず、両方とも同じタンパク質MmpC上に存在するという特徴があります。これらのATドメインはMmpC上に存在する唯一のドメインであり、他の3つのI型PKSタンパク質にはATドメインが含まれていません。[27]ムピロシン経路には、複数のタンデムアシルキャリアタンパク質のダブレットまたはトリプレットも含まれています。これは、スループット速度を向上させるため、または複数の基質に同時に結合するための適応である可能性があります。[27]

擬似モニック酸Aは、17Cポリケチドであるモニック酸と9C脂肪酸である9-ヒドロキシノナン酸とのエステル化生成物である。モニック酸のC1と9-ヒドロキシノナン酸のC9'はどちらも酢酸のC1に由来するため、分子全体がバイヤー・ビリガー酸化によって炭素骨格に酸素を導入し、単一のポリケチドとして組み立てられる可能性は排除されている。[32]

表1：ムピロシンの生合成遺伝子クラスター
遺伝子関数
ムパFMN H2依存性酸素化酵素
mmpAKS ACP KS KR ACP KS ACP ACP
ムップB3-オキソアシル-ACP合成酵素
mmpBKS DH KR ACP ACP ACP TE
mmpCAT AT
mmpDKS DH KR MeT ACP KS DH KR ACP KS DH KR MeT ACP KS KR ACP
ムップCNADH / NADPH酸化還元酵素
マクパACP
ムップD3-オキソアシルACP還元酵素
ミュープEエノイル還元酵素
macpBACP
ムップF韓国
macpCACP
ムップG3-オキソアシル-ACP合成酵素I
ムップHMG-CoA合成酵素
ムップJエノイルCoAヒドラターゼ
ムップKエノイルCoAヒドラターゼ
mmpEKS加水分解酵素
mupL推定加水分解酵素
ムップMイソロイシルtRNA合成酵素
ムップNホスホパンテテイニルトランスフェラーゼ
ムポシトクロムP450
ムップ未知
ムップQアシルCoA合成酵素
ムップス3-オキソアシルACP還元酵素
macpDACP
mmpFKS
マクペACP
ムップTフェレドキシンジオキシゲナーゼ
ミュープUアシルCoA合成酵素
ムップV酸化還元酵素
ムップWジオキシゲナーゼ
ムプルN-AHL応答性転写活性化因子
ムップXアミダーゼ/加水分解酵素
ミュープIN-AHL合成酵素

モニック酸の生合成

17C モニック酸ユニットの生合成はMmpDから始まる（図1）。[27] MmpCのATドメインの1つは、アセチルコエンザイムA（CoA）から活性化アセチル基を最初のACPドメインに転移する可能性がある。鎖はマロニルCoAによって延長され、続いてC12でSAM依存性メチル化（PA-Aの番号付けについては図2を参照）およびB-ケト基のアルコールへの還元が続く。モジュール1の脱水（DH）ドメインは、保存された 活性部位領域の変異により非機能的であると予測される。モジュール2は、マロニルCoA延長ユニットによってさらに2つの炭素を追加し、続いてケト還元（KR）および脱水が続く。モジュール3はマロニルCoA延長ユニットを追加し、続いてC8でSAM依存性メチル化、ケト還元、および脱水が続く。モジュール4は、マロニルCoAユニットを追加して分子を拡張し、その後ケト還元を行う。[要出典]

モニック酸の組み立てはMmpDの12C産物がMmpAに移動することによって継続されます。[27]

PKS後の調整

C3位のケト基は、多段階反応を経てメチル基に置換される（図3）。MupGは、まずマロニルACPを脱炭酸する。得られたアセチルACPのα炭素は、MupHによってポリケチド鎖のC3に結合し、この中間体はMupJとMupKによってそれぞれ脱水および脱炭酸される。[27]

ピラン環の形成には多くの酵素介在ステップが必要である（図4）。C8とC9間の二重結合はC8とC16の間に移動すると考えられている。[28] mupO、mupU、mupV、macpEの遺伝子ノックアウト実験により、PA-Aの生成が消失した。 [28]これらのノックアウトではPA-Bの生成は消失しなかったことから、PA-BはPA-Aの水酸化によって生成されるのではないことが示唆される。mupWのノックアウトではピラン環が消失し、MupWが環形成に関与していることが明らかになった。[28]

PA-AのC10-11位のエポキシドは、 MupOなどのシトクロムP450によってピラン形成後に挿入されると考えられている。 [27] mupOの遺伝子ノックアウトによりPA-Aの生成は阻害されたが、C10-C11位のエポキシドを含むPA-Bは残存した。[28]

9-ヒドロキシノナン酸の生合成

9炭素脂肪酸である9-ヒドロキシノナン酸（9-HN）は、独立した化合物として誘導され、後にモニック酸とエステル化されてシュードモニック酸を形成する。13C標識酢酸の供給により、C1-C6は脂肪酸合成の標準的な様式で酢酸から構築されることが示された。C7'は酢酸のC1標識のみを示すが、C8'とC9'は13C標識酢酸の逆パターンを示す。[32] C7-C9は3-ヒドロキシプロピオネート開始単位から生成し、マロニルCoAで3回伸長され、完全に還元されて9-HNを生成すると推測されている。また、9-HNは3-ヒドロキシ-3-メチルグルタル酸（HMG）によって開始されるという説もある。この後者の説は、[3- 14 C]または[3,6- 13 C 2 ]-HMGの供給によって支持されなかった。[33]

MmpBは9-HNの合成を触媒すると提案されている（図5）。MmpBはKS、KR、DH、3つのACP、およびチオエステラーゼ（TE）ドメインを含む。[27] MupBは、9炭素脂肪酸への完全還元に必要となるエノイル還元酵素（ER）ドメインを含まない。MupEは、既知のERドメインと配列類似性を示す単一ドメインタンパク質であり、反応を完了させる可能性がある。[27]

参考文献

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