ナンドロロン

ナンドロロン
臨床データ
発音/ ˈ n æ nd r ə l oʊ n / [ 1 ]​
商号• デカデュラボリン（NDとしてツールチップ ナンドロロンデカノエート）• デュラボリン（NPPとしてツールチップ ナンドロロンフェニルプロピオネート) • その他多数（こちらをご覧ください）
その他の名前• 19-ノルテストステロン[ 2 ] [ 3 ] • 10-ノルテストステロン• Estr-4-en-17β-ol-3-one • エストレノロン• オエストレノロン• 19-ノルアンドロスト-4-en-17β-ol-3-オン• ノルアンドロステノロン[ 2 ] • ノルテストリオン酸[ 2 ] • ノルテストン酸[ 2 ] •ノランドロネ・SG-4341 [ 2 ] [ 3 ]
妊娠カテゴリー
  • AU : D
投与経路•筋肉内注射（エステル）•皮下注射（エステル）•点眼薬（NSツールチップ ナンドロロン硫酸塩）
薬物クラスアンドロゲン、アナボリックステロイド、プロゲストーゲン
ATCコード
法的地位
法的地位
薬物動態データ
バイオアベイラビリティ•経口：<3%（豚）[ 5 ] •筋肉内：高[ 6 ]
代謝肝臓（縮小）[ 7 ] [ 9 ]
代謝物• 5α-ジヒドロナンドロロン[ 7 ] [ 8 ] • 19-ノルアンドロステロン[ 7 ] • 19-ノルエチオコラノロン[ 7 ] •抱合体[ 9 ]
消失半減期• ナンドロロン: 4.3時間未満[ 7 ] • NDツールチップ ナンドロロンデカノエート（私はツールチップ 筋肉内注射): 6～12日間[ 7 ] [ 8 ] [ 10 ] •原子力発電所ツールチップ ナンドロロンフェニルプロピオネート: 2.7日[ 10 ]
作用持続時間• ND（IM）：2～3週間[ 8 ] [ 11 ] • NPP（IM）：5～7日[ 8 ] [ 10 ]
排泄尿[ 7 ]
識別子
  • (8 R ,9 S ,10 R ,13 S ,14 S ,17 S )-17-ヒドロキシ-13-メチル-2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-ドデカヒドロ-1 H -シクロペンタ[ a ]フェナントレン-3-オン
CAS番号
PubChem CID
IUPHAR/BPS
ドラッグバンク
ケムスパイダー
ユニイ
チェビ
チェムブル
CompToxダッシュボード（EPA）
ECHA 情報カード100.006.457
化学および物理データ
式C 18 H 26 O 2
モル質量274.404  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
  • O=C4\C=C2/[C@@H]([C@H]1CC[C@@]3([C@@H](O)CC[C@H]3[C@@H]1CC2)C)CC4
  • InChI=1S/C18H26O2/c1-18-9-8-14-13-5-3-12(19)10-11(13)2-4-15(14)16(18) )6-7-17(18)20/h10,13-17,20H,2-9H2,1H3/t13-,14+,15+,16-,17-,18-/m0/s1 チェックはい
  • キー:NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N チェックはい
  （確認する）

ナンドロロンは、 19-ノルテストステロンとしても知られ、内因性アンドロゲンです。また、医療用としては、ナンドロロンデカノエート（商品名デカデュラボリン）やナンドロロンフェニルプロピオネート（商品名デュラボリン）などのエステルの形で用いられるアナボリックステロイド（AAS）でもあります。[ 2 ] [ 12 ] [ 8 ] [ 13 ]ナンドロロンエステルは、貧血、悪液質（筋萎縮症候群）、骨粗鬆症、乳がんなどの治療に用いられます。 [ 8 ]現在、経口投与、あるいは筋肉や脂肪への注射で投与されています。[ 8 ] [ 13 ] [ 14 ]

ナンドロロンエステルの副作用には、ニキビ、毛髪の成長促進、声変わりなどの男性化の症状が含まれる。[ 8 ]ナンドロロンエステルは合成アンドロゲンおよびアナボリックステロイドであるため、テストステロンやジヒドロテストステロン(DHT)などのアンドロゲンの生物学的標的であるアンドロゲン受容体(AR)の作動薬である。[ 8 ] [ 15 ]ナンドロロンは強力なアナボリック効果と弱いアンドロゲン効果があり、これにより副作用プロファイルが穏やかで、特に女性や子供への使用に適している。[ 8 ] [ 15 ] [ 16 ]ナンドロロンの代謝物には、体内で長時間作用するプロドラッグとして作用するものがあり[ 8 ] 、 5α-ジヒドロナンドロロンなどである。

ナンドロロンエステルは、1950年代後半に初めて医療目的で記載され、導入されました。[ 8 ]ナンドロロンエステルは、世界中で最も広く使用されているアナボリックステロイドの一つです。[ 8 ]医療用途に加えて、ナンドロロンエステルは体格やパフォーマンスを向上させるために使用され、そのような目的で最も広く使用されているアナボリックステロイドと言われています。[ 8 ] [ 17 ]この薬物は多くの国で規制薬物であるため、医療目的以外での使用は一般的に違法です。[ 8 ]

医療用途

ナンドロロンエステルは、重度の火傷、癌、エイズなどの異化状態にある人々に対して臨床的に使用されているが、その使用はますます稀になってきており、眼科用製剤は角膜の治癒をサポートするためのものとして利用可能であった。[ 18 ]：134

ナンドロロンエステルの有益な効果には、筋肉の成長、食欲増進、赤血球産生の増加、骨密度の増加などがあります。[ 19 ]臨床研究では、貧血、骨粗鬆症、乳がんの治療に効果があることが示されています。

ナンドロロン硫酸塩は、眼科用薬として点眼薬として使用されている。[ 2 ] [ 12 ]

非医療用途

ナンドロロンエステルは、競技アスリート、ボディビルダー、パワーリフターによって体格やパフォーマンスの向上の目的で使用されています。[ 8 ]

副作用

ナンドロロンエステルの副作用には、男性化などがある。[ 8 ]女性では、ナンドロロンとナンドロロンエステルは、性欲の増進、ニキビ、顔や体の毛の成長、声の変化、クリトリスの肥大を引き起こすことが報告されている。[ 20 ]しかし、ナンドロロンとそのエステルの男性化効果はテストステロンよりも軽微であると報告されている。[ 20 ]ナンドロロンは、思春期前の男児の陰茎の成長を引き起こすこともわかっている。[ 20 ]ナンドロロンシピオネートの副作用として、無月経と月経過多が報告されている。[ 20 ]

ナンドロロンの高用量投与による副作用には、心血管毒性、性腺機能低下症、不妊症などが含まれる可能性があります。ナンドロロンは頭皮の脱毛を引き起こさない可能性もあるものの、これも理論上のものです。[ 21 ]

薬理学

薬力学

アンドロゲン/アナボリックステロイドの アンドロゲン活性とアナボリック活性の比率
薬比率a
テストステロン約1:1
アンドロスタノロン（DHT）約1:1
メチルテストステロン約1:1
メタンドリオール約1:1
フルオキシメステロン1:1～1:15
メタンジエノン1:1–1:8
ドロスタノロン1:3–1:4
メテノロン1:2～1:3
オキシメトロン1:2～1:9
オキサンドロロン1:13–1:3
スタノゾロール1:1～1:3
ナンドロロン1:3–1:16
エチルトレノール1:2–1:19
ノルエタンドロロン1:1–1:2
注記：げっ歯類。脚注：a = アンドロゲン活性とアナボリック活性の比。出典：テンプレートを参照。

ナンドロロンは、テストステロンやDHTなどのアンドロゲンの生物学的標的であるARのアゴニストである。ツールチップ ジヒドロテストステロンテストステロンや他の特定のアナボリックステロイドとは異なり、ナンドロロンは頭皮、皮膚、前立腺などのアンドロゲン組織で増強されないため、これらの組織への有害な影響は軽減されます。[ 22 ]これは、ナンドロロンが5α-還元酵素によって、はるかに弱いARリガンドである5α-ジヒドロナンドロロン（DHN）に代謝されるためです。DHNは、 in vitroではナンドロロンに比べてアンドロゲン受容体（AR）への親和性が低く、 in vivoではAR作動力が弱いです。[ 22 ] 17α-炭素のアルキル化がないため、ナンドロロンの肝毒性は大幅に低下します。アロマターゼとの反応によるエストロゲン効果も、酵素相互作用の減少により軽減されますが、[ 23 ]女性化乳房や性欲減退などの影響は、十分に高い用量で依然として発生する可能性があります。

ナンドロロンは、他の多くのアナボリックステロイドとは異なり、AR作動薬としての作用に加えて、強力なプロゲストーゲンとしても作用します。[ 24 ]ナンドロロンは、プロゲステロンの約22%の親和性でプロゲステロン受容体に結合します。[ 24 ]ナンドロロンのプロゲストーゲン活性は、抗ゴナドトロピン作用を増強する働きがあります。 [ 25 ] [ 8 ]抗ゴナドトロピン作用は、プロゲストーゲンの既知の特性です。[ 26 ] [ 27 ]

ナンドロロンと関連ステロイドの相対親和性（％）
化合物広報ツールチップ プロゲステロン受容体ARツールチップアンドロゲン受容体救急外来ツールチップ エストロゲン受容体GRツールチップ グルココルチコイド受容体氏ツールチップ ミネラルコルチコイド受容体SHBGツールチップ 性ホルモン結合グロブリンCBGツールチップ コルチコステロイド結合グロブリン
ナンドロロン20154～155<0.10.51.61～160.1
テストステロン1.0～1.2100<0.10.170.919～82年3～8
エストラジオール2.67.91000.60.138.7～12<0.1
注：値はパーセンテージ（％）。参照リガンド（100％）はPRのプロゲステロンであった。ツールチッププロゲステロン受容体、ARのためのテストステロンツールチップアンドロゲン受容体ER用のエストラジオールツールチップのエストロゲン受容体GRに対するデキサメタゾン​ツールチップグルココルチコイド受容体MRに対するアルドステロン​ツールチップミネラルコルチコイド受容体SHBG用のジヒドロテストステロンツールチップ性ホルモン結合グロブリン、およびCBGのコルチゾールツールチップ コルチコステロイド結合グロブリン出典:テンプレートを参照してください。

同化作用およびアンドロゲン作用

ナンドロロンは、非常に高い同化作用とアンドロゲン作用の比率を持っています。[ 15 ]実際、多くのナンドロロンのような同化ステロイド、さらにはナンドロロン自体は、すべての同化ステロイドの中で最も高い同化作用とアンドロゲン作用の比率を持っていると言われています。[ 25 ]これは、テストステロンがアンドロゲン組織でジヒドロテストステロン(DHT)に変換されて増強されるのに対し、ナンドロロンと類似の同化ステロイド (つまり、他の 19-ノルテストステロン誘導体) ではその逆が当てはまるためです。[ 15 ]そのため、ナンドロロンのような同化ステロイド、つまりナンドロロンエステルは、同化効果が望まれる臨床現場、例えばAIDS関連悪液質、重度の火傷、慢性閉塞性肺疾患の治療において最も頻繁に使用される同化ステロイドです。[ 25 ]しかし、ナンドロロンのように同化作用とアンドロゲン作用の比率が非常に高いアナボリックステロイドは、依然として顕著なアンドロゲン作用を有しており、長期使用により女性や子供に多毛症や声の低音化などの男性化症状を引き起こす可能性がある。[ 15 ]

ナンドロロンと関連ステロイドのアンドロゲン受容体に対する相対的親和性
化合物rAR （％）hAR （％）
テストステロン3838
5α-ジヒドロテストステロン77100
ナンドロロン7592
5α-ジヒドロナンドロロン3550
エチルトレノールND2
ノルエタンドロロンND22
5α-ジヒドロノルエタンドロロンND14
メトリボロン100110
出典:テンプレートを参照してください。

薬物動態学

ナンドロロンの経口活性は研究されている。[ 28 ] [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ] [ 5 ] [ 32 ]げっ歯類にナンドロロンを経口投与した場合、皮下注射したナンドロロンの約10分の1の効力しかなかった。[ 28 ] [ 33 ] [ 20 ]

ナンドロロンはヒト血清性ホルモン結合グロブリン（SHBG）との親和性が非常に低く、テストステロンの約5%、DHTの1%程度である。[ 34 ]ナンドロロンは、 5α-還元酵素などによって代謝される。[ 35 ]ナンドロロンは、テストステロンよりも5α-還元酵素や17β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素による代謝を受けにくい。[ 35 ]このため、皮膚、毛包、前立腺などのいわゆる「アンドロゲン」組織や腎臓では、それぞれナンドロロンの代謝は少なくなる。[ 35 ]ナンドロロンの代謝物には、5α-ジヒドロナンドロロン、19-ノルアンドロステロン、19-ノルエチオコラノロンなどがあり、これらの代謝物は尿中に検出されることがある。[ 36 ]

ナンドロロンフェニルプロピオネートまたはナンドロロンデカノエート100mgを単回筋肉内注射すると、それぞれ10～14日間と20～25日間同化効果が得られることがわかっています。[ 37 ]逆に、エステル化されていないナンドロロンは、1日1回筋肉内注射で使用されています。[ 20 ] [ 33 ]

筋肉内注射によるナンドロロンエステルのホルモンレベル

化学

ナンドロロン。テストステロンとの違いは赤で強調表示されています。テストステロンのC19位のメチル基は除去され、C17β位にエステルが結合しています。

ナンドロロンは、19-ノルテストステロン (19-NT) またはエストレノロン、エストラ-4-エン-17β-オール-3-オンまたは19-ノルアンドロスト-4-エン-17β-オール-3-オンとしても知られ、[ 43 ]天然に存在するエストラン(19-ノルアンドロスタン)ステロイドであり、テストステロン(アンドロスト-4-エン-17β-オール-3-オン)の誘導体です。 [ 2 ] [ 12 ]具体的には、テストステロンのC19脱メチル化(ノル)類似体です。 [ 2 ] [ 12 ]ナンドロロンは、ヒトを含む哺乳類でアロマターゼを介してテストステロンからエストラジオールが生成される際の内因性中間体であり、体内に自然に微量に存在します。[ 44 ] [ 45 ]ナンドロロンエステルは、C17β位にデカノエートやフェニルプロピオネートなどのエステルが結合している。 [ 2 ] [ 12 ]

デリバティブ

エステル

ナンドロロンの様々なエステルが市販され、医療用に使用されています。[ 2 ] [ 12 ]最も一般的に使用されているエステルはナンドロロンデカノエートであり、より一般的にはナンドロロンフェニルプロピオネートも使用されています。市販され、医療用に使用されているその他のナンドロロンエステルの例としては、ナンドロロンシクロヘキシルプロピオネート、ナンドロロンシピオネート、ナンドロロンヘキシルオキシフェニルプロピオネート、ナンドロロンラウレート、ナンドロロン硫酸塩、ナンドロロンウンデカン酸などが挙げられます。[ 2 ] [ 12 ] [ 8 ]

アナボリックステロイド

ナンドロロンは、多くのアナボリックステロイドの親化合物です。注目すべき例としては、17α-アルキル化されていないトレンボロン、17α-アルキル化されたエチルエストレノール（エチルナンドロール）およびメトリボロン（R-1881）、そして17α-アルキル化されたデザイナーステロイドであるノルボレトンおよびテトラヒドロゲストリノン（THG）が挙げられます。以下は、アナボリックステロイドとして開発されたナンドロロン誘導体のリストです。[ 8 ]

プロゲスチン

ナンドロロンは、エチステロン（17α-エチニルテストステロン）とともに、プロゲスチンの大きなグループであるノルエチステロン（17α-エチニル-19-ノルテストステロン）誘導体の親化合物でもあります。[ 46 ] [ 47 ]このファミリーは、エストランとゴナンの2つのグループに分けられます。[ 46 ]エストランには、ノルエチステロン（ノルエチンドロン）、酢酸ノルエチステロン、エナント酸ノルエチステロン、リネストレノール、エチノジオール二酢酸、ノルレチノドレルが含まれ、ゴナンには、ノルゲストレル、レボノルゲストレル、デソゲストレル、エトノゲストレル、ゲストデン、ノルゲストリメート、ジエノゲスト（実際は17α-シアノメチル-19-ノルテストステロン誘導体）、ノルレルゲストロミンが含まれます。[ 46 ]

合成

19-ノルテストステロン合成: [ 48 ] [ 49 ]更新: [ 50 ]代替: [ 51 ] [ 52 ]

AJ バーチが制御された条件下で芳香族環を対応するジヒドロベンゼンに還元する方法を考案したことで、推定上の19-ノルプロゲステロンに関連する化合物を簡単に得ることができるようになりました。

この反応は現在バーチ還元として知られており、[ 53 ] 、プロトン源としてアルコールの存在下で、エストラジオールのモノメチルエーテル（1）を液体アンモニア中のリチウム金属溶液で処理することで代表されます。最初の反応成分は、芳香環の最も電子不足な位置（エストロゲンの場合は1位と4位）の1,4-ジメタル化です。中間体とプロトン源の反応によりジヒドロベンゼンが生成されます。ステロイドにおけるこの反応系列の特別な利点は、2位の二重結合が実質的にエノールエーテル部分になるという事実です。この生成物である1,4-ジヒドロエストラジオール3-メチルエーテル[1091-93-6]（2）を弱酸（例えばシュウ酸）で処理すると、エノールエーテルが加水分解され、β,γ-非共役ケトンであるプレノルテストステロン[1089-78-7]（3）が生成される。より強い条件（鉱酸）で加水分解すると、オレフィンの移動／共役が起こり、ナンドロロン（4）が生成される。

プレノルテストステロン[1089-78-7] [ 54 ]もジエノロンの合成に利用されていることから興味深い。

エストロンメチルエーテルのバーチ還元は有効である。17β-ヒドロキシ基の逆酸化によりボランジオン（CMP 14）が得られる。[ 55 ]

ナンドロロンの3-ケト基（特許では水素化アルミニウムリチウムと記載されている）を還元するとボランジオールが得られる。[ 56 ]

エステル

  • 4をデカン酸無水物とピリジンで処理するとナンドロロンデカノエートが得られる。[ 57 ]
  • 4をフェニルプロピオニルクロリドでアシル化するとナンドロロンフェンプロピオネートが得られる。[ 58 ]

体液中の検出

ナンドロロンの使用は、毛髪から直接検出できるほか、代謝産物である19-ノルアンドロステロンの存在を検査することで尿から間接的に検出できる。国際オリンピック委員会は、尿中19-ノルアンドロステロンの上限値を2.0 μg/Lに設定しており[ 59 ] 、この値を超えると選手はドーピングの疑いがある。 1998年長野オリンピックで621人の選手を対象に実施された最大規模のナンドロロン研究では、0.4 μg/Lを超える検査値を示した選手はいなかった。19-ノルアンドロステロンは、アンドロステンジオンの市販製剤に微量汚染物質として含まれていることが確認されている。アンドロステンジオンは、2004年まで米国で栄養補助食品として処方箋なしで入手可能だった[ 60 ] [ 61 ] [ 62 ] [ 63 ]

1999年には陸上競技においてナンドロロン事件が多数発生し、マーリーン・オッティ、ディーター・バウマン、リンフォード・クリスティといった有名選手も含まれていた。[ 64 ]しかし翌年、当時のナンドロロン検出方法に欠陥があったことが判明した。ナンドロロン陽性反応を示した英国のオリンピックリレーランナー、マーク・リチャードソンは、管理された環境で大量の尿サンプルを採取し、薬物検査で陽性反応を示した。これは偽陽性が発生する可能性があることを実証し、彼の競技出場停止処分の見直しにつながった。[ 65 ]

必須アミノ酸リジンの大量摂取（口唇ヘルペスの治療に適応）が、一部の症例で偽陽性を示したとされ、アメリカの砲丸投げ選手C・J・ハンターもこれを陽性反応の理由として挙げたが、ハンターは2004年に連邦大陪審でナンドロロンを注射したことを認めている。[ 66 ]尿検査結果が不正確になる原因として、他のアナボリックステロイドの代謝物の存在が考えられるが、現代の尿検査では通常、残りの2つのナンドロロン代謝物の比率を分析することで、使用されたアナボリックステロイドを正確に特定できる。判決が何度も覆された結果、検査手順はUKスポーツによって見直された。2007年10月、陸上競技でオリンピック金メダルを3個獲得したマリオン・ジョーンズが薬物使用を認め、2000年に連邦大陪審で虚偽の証言をしたとして懲役6ヶ月の判決を受けた。[ 67 ]

質量分析法は尿サンプル中の微量ナンドロロンの検出にも使用されます。[ 68 ]

歴史

QV ナンドロロン デカは、アスリートが使用するナンドロロンの一種です。

ナンドロロンは1950年に初めて合成されました。 [ 2 ] [ 43 ] [ 18 ] : 130 [ 69 ] 1959年にナンドロロンフェニルプロピオネートとして初めて導入され、その後1962年にナンドロロンデカノエートとして導入され、その後追加のエステルが続きました。[ 70 ]

社会と文化

一般名

ナンドロロンは薬の一般名であり、 INNはツールチップ国際非営利名称、BANツールチップ 英国承認名、DCFツールチップ 宗派コミューン フランセーズ、およびDCITツールチップ デノミナツィオーネ コムーネ イタリアーナ[ 2 ] [ 12 ] [ 3 ] [ 71 ]ナンドロロンエステルの正式な一般名には、ナンドロロンシクロヘキシルプロピオネート（BANMツールチップ 英国承認名)、ナンドロロンシクロテート( USAN)ツールチップ 米国の養子名）、ナンドロロンデカノエート（USANツールチップ USAN、USPツールチップ 米国薬局方、BANMツールチップ 英国承認名、1月ツールチップ日本語許容名）、ナンドロロンラウレート（BANMツールチップ 英国承認名）、ナンドロロンフェンプロピオネート（USPツールチップ 米国薬局方）、およびナンドロロンフェニルプロピオネート（BANMツールチップ 英国承認名、1月ツールチップ日本語許容名）。[ 2 ] [ 12 ] [ 3 ] [ 71 ]

スポーツにおけるドーピング

ナンドロロンは、1960年代にスポーツ界でドーピング剤として使用された最初のアナボリックステロイドの一つであると考えられています。1974年以降、オリンピックでは使用が禁止されています。[ 18 ]：128 プロスポーツ選手によるナンドロロンエステルを使用したスポーツドーピングの事例は数多く知られています。

研究

ナンドロロンエステルは、いくつかの適応症で研究されてきました。骨粗鬆症、カルシウム吸収増加、骨量減少の抑制について集中的に研究されましたが、服用した女性の約半数に男性化が見られ、ビスフォスフォネートなどのより優れた薬剤が利用可能になったため、この用途での使用はほとんど中止されました。[ 21 ]また、慢性腎不全、再生不良性貧血、男性避妊薬としての臨床試験でも研究されています。[ 18 ] : 134

参考文献

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