予後マーカー

予後マーカーは、患者サンプルにおける疾患の進行を測定するために使用されるバイオマーカーです。 [ 1 ]予後マーカーは、患者をグループに分類し、正確な薬剤の発見に導くのに役立ちます。がんにおいて広く使用されている予後マーカーには、病期、サイズ、グレード、リンパ節、転移などがあります。これらの一般的なマーカーに加えて、異なるがんの種類に固有の予後マーカーがあります。たとえば、エストロゲンレベル、プロゲステロン、HER2は、乳がん患者に固有のマーカーです。腫瘍抑制因子または発癌物質として作用する遺伝子は、遺伝子発現の変化または突然変異により予後マーカーとして機能する可能性があることを示す証拠があります。遺伝子バイオマーカーの他に、血漿または体液 で検出されるバイオマーカーもあり、これらは代謝またはタンパク質バイオマーカーとなる可能性があります。

伝統的なマーカー

腫瘍学における従来の予後マーカーには、腫瘍の大きさ、病期、リンパ節転移の有無、転移などがあります。腫瘍が大きいこと、病期が遅いこと、複数の遠隔リンパ節に癌細胞が存在すること、転移が認められることは、しばしば予後不良と関連しています。

分子マーカー

近年、分子技術、ゲノミクス、がん生物学、そしてシークエンシング技術の進歩により、予後予測のための新たなバイオマーカー、特に分子予後マーカーの発見と検証の機会が生まれています。新たに開発された予後バイオマーカーは、DNA、エピジェネティック、RNA、シグナル伝達経路、タンパク質、代謝性腫瘍バイオマーカーに大別されます。[ 2 ]

DNAマーカー

発がんには、細胞周期チェックポイントを制御する遺伝子の重要な変異が関与しており、正常な細胞の制御不能な増殖を引き起こすため、DNAマーカーは発がんに関する直接的な情報を提供します。DNAマーカーはがん種特異的である傾向があり、例えば、急性骨髄性白血病におけるFLT3変異、乳がんにおけるBRCA変異、悪性黒色腫におけるBRAF変異、膀胱がんにおけるFGFR3変異などが挙げられます。がんのホットスポット変異の検出は、標的アンプリコンのハイスループットシーケンシングを可能にする次世代シーケンシング（NGS）の進歩によって可能になりました。

表1：一般的な癌の種類のDNA予後マーカー[ 3 ]

癌 DNAマーカー
甲状腺がん RET-PTC、NTRK1、PTEN、TP53、PI3K、AKT、CTNNB1、PAX8、RAS、BRAF、TSHR
膀胱がん FGFR3、TERT、STAG2、AURKA
卵巣がん TP53、WT1、Ki67、トポII、BRCA1、BRCA2
子宮頸がん Ki67、MYC、p16INK4a、PTEN、Bm-3a
乳癌 BRCA1、BRCA2、HER-2、TP53、EGFR
前立腺がん GSTP1、MYC、PTEN、APC、PCA3、PSMA、AMACR、BRCA1、BRCA2
大腸がん KRAS、BRAF、PIK3CA、TP53、APC、SFRP2、ITGA4、GATA4、GATA5、OSMR

液性腫瘍の場合、患者からの採血は簡単で非侵襲的であるため、十分な量の DNA が容易に得られます。固形腫瘍の場合、腫瘍 DNA を採取するために針生検が行われることが多いですが、このプロセスはより侵襲的で、下流の分析のための DNA 量は限られています。代わりの DNA 源は循環腫瘍 DNA (ctDNA) です。ctDNA は主に、断片化された DNA を循環中に放出するアポトーシスおよび壊死腫瘍細胞に由来します。[ 4 ]血漿中の ctDNA の量は腫瘍の進行と相関していると考えられているため、がんの予後マーカーとして利用できる可能性があります。ctDNA の採取は、採血のみが必要な点で腫瘍生検に比べて侵襲性が低くなります。しかし、課題は全血からの ctDNA の抽出、得られた DNA 量、および高度に断片化された ctDNA を分析する方法にあります。

エピジェネティックマーカー

エピジェネティクスとは、DNA配列の変化によって引き起こされない、遺伝子発現における遺伝的変化である。最も頻繁に観察される予後マーカーの一つはDNAメチル化であり、主にCpGアイランドのメチル化である。CpGアイランドでは、 CpGジヌクレオチド中のシトシンがメチル化されて5-メチルシトシンが形成される。卵巣がんの予後予測のためのエピジェネティックメチル化マーカーパネルが研究されており、スクリーニングマーカーとして高い特異度と感度（いずれも70%以上）を示したことが報告されている[ 5 ] 。エピジェネティックマーカーは、膀胱がんの予後予測マーカーとしても有望な可能性を示している[ 6 ] 。

RNAマーカー

DNA配列から細胞が何をしているか推測できるのに対し、発現プロファイルは特定の時点で実際に何が行われているかを示します。特定のmRNA分子の存在の有無や発現の程度から、特定の遺伝子が「オン」になっているかどうか、およびその発現レベルがわかります。したがって、mRNAプロファイリングは、がんに関する下流の転写情報をより詳細かつタイムリーに提供できます。mRNAプロファイリングの技術には、少数のmRNAターゲットを高感度に分析するRT-qPCR 、トランスクリプトームレベルまでのマルチプレックスプロファイリングを行うマイクロアレイ、がん細胞内のすべてのRNA分子（選択的スプライシングバリアント、mRNA、非コードRNA、マイクロRNA）を分析する次世代RNAシーケンシング、すなわちRNA-seq [ 7 ]などがあります。

乳がんをはじめとするがんに対するmRNAプロファイリングパネルも確立されています。97個のmRNAプロファイルは乳がんの分子グレード判定に優れており、MapQuant Dxゲノムグレードアッセイとして商品化されています。[ 8 ]

タンパク質マーカー

タンパク質マーカーの同定に用いられる技術は免疫組織化学（IHC）である。腫瘍組織において目的のタンパク質マーカーのIHC染色を行うと、染色された組織から目的のタンパク質マーカーの存在と分布が明らかになる。この技術の利点は、タンパク質発現レベルに関する形態学的情報が得られること、そして手順が標準化されており低コストであることである。[ 9 ]しかし、IHC染色された組織の評価は定量性が低く、バイアスの影響を受けやすい。さらに、特定の種類の癌に対して検証済みのタンパク質マーカーの数は限られている。

代謝マーカー

代謝物は多くの分子経路の終点となるため、治療反応を予測する上で潜在的に有用である。[ 10 ]例えば、Sreekumarらは、男性の尿中のグリシン誘導体であるサルコシンのレベルが前立腺癌の転移と相関していることを報告した。[ 11 ]

参考文献

  1. ^ 「予後因子」Medical-dictionary.thefreedictionary.com . 2018年7月10日閲覧。
  2. ^ Winder, Thomas; Lenz, Heinz-Josef (2010年11月). 「大腸癌における分子予測マーカーおよび予後マーカー」. Cancer Treatment Reviews . 36 (7): 550– 556. doi : 10.1016/j.ctrv.2010.03.005 . ISSN 0305-7372 . PMID 20363564 .  
  3. ^ Nair, Meera; Sandhu, Sardul Singh; Sharma, Anil Kumar (2018年10月). 「がん分子マーカー：がんの検出と管理へのガイド」. Seminars in Cancer Biology . 52 (Pt 1): 39– 55. doi : 10.1016/j.semcancer.2018.02.002 . ISSN 1044-579X . PMID 29428478 . S2CID 46773576 .   
  4. ^クリストファニリ、マッシモ（2017年）「固形腫瘍における液体生検」シュプリンガー・インターナショナル・パブリッシングISBN 9783319509563. OCLC  980837350 .
  5. ^ Su, Her-Young; Lai, Hung-Cheng; Lin, Ya-Wen; Chou, Yu-Ching; Liu, Chin-Yu; Yu, Mu-Hsien (2009-01-15). 「卵巣がんのスクリーニングと予後予測のためのエピジェネティックマーカーパネル」 . International Journal of Cancer . 124 (2): 387– 393. doi : 10.1002/ijc.23957 . ISSN 0020-7136 . PMID 18942711 .  
  6. ^ Kim, Young Kyoon; Kim, Wun-Jae (2008-08-20). 「膀胱がんの有望な予後因子としてのエピジェネティックマーカー」 . International Journal of Urology . 16 (1): 17– 22. doi : 10.1111/j.1442-2042.2008.02143.x . ISSN 0919-8172 . PMID 18721202 .  
  7. ^ Shendure, Jay (2008). 「マイクロアレイの終焉の始まりか？」Nature Methods . 5 (7): 585– 587. doi : 10.1038/nmeth0708-585 . ISSN 1548-7091 . PMID 18587314 . S2CID 29682662 .   
  8. ^ソティリウ、クリストス;ウィラパティ、プラティヤクシャ。ロイ、シェリーン;ハリス、エイドリアン。フォックス、スティーブ。スメッツ、ジョアンナ。ノルグレン、ハンス。農家、ピエール。プラズ、ヴィヴィアン (2006-02-15)。「乳がんにおける遺伝子発現プロファイリング: 予後を改善するための組織学的悪性度の分子基盤を理解する」。国立がん研究所のジャーナル。98 (4): 262–272。土井: 10.1093/jnci/djj052。ISSN 1460-2105。PMID 16478745。  
  9. ^ Ross, JS; Symmans, WF; Pusztai, L.; Hortobagyi, GN (2007-05-15). 「乳がんにおけるスライドベースアッセイの標準化：ホルモン受容体、HER2、およびセンチネルリンパ節」 . Clinical Cancer Research . 13 (10): 2831– 2835. doi : 10.1158/1078-0432.ccr-06-2522 . ISSN 1078-0432 . PMID 17504980 .  
  10. ^ Winder, Thomas; Lenz, Heinz-Josef (2010). 「大腸癌における分子予測マーカーおよび予後マーカー」. Cancer Treatment Reviews . 36 (7): 550– 556. doi : 10.1016/j.ctrv.2010.03.005 . ISSN 0305-7372 . PMID 20363564 .  
  11. ^ Sreekumar, A.; Poisson, LM; Rajendiran, TM; Khan, AP; Cao, Q.; Yu, J.; et al. (2009).メタボロームプロファイルは、前立腺癌の進行におけるサルコシンの潜在的な役割を明らかにしている。Nature Publishing Group. OCLC 894393461 . 
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