ロシグリタゾン

ロシグリタゾン
臨床データ
商号アバンディア
その他の名前BRL-49653
AHFS / Drugs.comモノグラフ
メドラインプラスa699023
ライセンスデータ
妊娠カテゴリー
  • AU : B3
投与経路経口摂取
ATCコード
法的地位
法的地位
薬物動態データ
バイオアベイラビリティ99%
タンパク質結合99.8%
代謝肝臓（CYP2C8を介した）
消失半減期3～4時間
排泄腎臓（64％）と糞便（23％）
識別子
  • ( RS )-5-[4-(2-[メチル(ピリジン-2-イル)アミノ]エトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン
CAS番号
PubChem CID
IUPHAR/BPS
ドラッグバンク
ケムスパイダー
ユニイ
ケッグ
チェビ
チェムブル
PDBリガンド
CompToxダッシュボード（EPA）
ECHA 情報カード100.108.114
化学および物理データ
式C 18 H 19 N 3 O 3 S
モル質量357.43  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
キラリティーラセミ混合物
融点122～123℃（252～253℉）
  • O=C1NC(=O)SC1Cc3ccc(OCCN(c2ncccc2)C)cc3
  • InChI=1S/C18H19N3O3S/c1-21(16-4-2-3-9-19-16)10-11-24-14-7-5-13(6-8-14)12-15-17(22)20-18(23)25-15/h2-9,15H,10-12H2,1H3,(H,20,22,23) チェックはい
  • キー:YASAKCUCGLMOW-UHFFFAOYSA-N チェックはい
 ☒北チェックはい （これは何ですか？）（確認）  

ロシグリタゾン（商品名アバンディア）は、チアゾリジン系糖尿病薬です。脂肪細胞中のPPARに結合し、インスリン抵抗性を改善することでインスリン抵抗性改善薬として作用します。グラクソ・スミスクライン（GSK）社が、単独薬として、あるいはメトホルミンやグリメピリドとの併用薬として販売しています。1999年に発売され、2006年には年間売上高が約25億ドルに達しました。しかし、 2007年に行われたメタアナリシスで、ロシグリタゾンの使用と心臓発作のリスク増加との関連が指摘されたことを受けて、[ 1 ]売上高は2012年にはわずか950万ドルに急落しました。この薬の特許は2012年に失効しました。[ 2 ]

1987年に特許を取得し、1999年に医療用として承認されました。[ 3 ]ロシグリタゾンは2型糖尿病の血糖値を下げる効果があるにもかかわらず、心臓発作や死亡のリスク増加との明らかな関連性が研究で示されたため、その使用は劇的に減少しました。[ 4 ] ロシグリタゾンが原因とされる副作用は、GSKに対して13,000件を超える訴訟の対象となりました。[ 5 ] 2010年7月の時点で、GSKはこれらの訴訟の11,500件以上で和解に同意していました。

一部の査読者はロシグリタゾンを市場から撤去することを勧告したが、FDAの委員会はこれに反対し、ロシグリタゾンは米国で引き続き入手可能である。[ 6 ] 2011年11月から2013年11月まで、米国連邦政府は、資格のある医師の処方箋なしでのアバンディアの販売を許可しなかった。さらに、患者は使用に伴うリスクについて知らされる必要があり、薬は指定された薬局を通じて郵送で購入するしかなかった。[ 7 ] 2013年、FDAは、心臓発作のリスク増加を示さなかった2009年の試験の結果を審査した後、ロシグリタゾンに対する以前の制限を解除した。[ 8 ] [ 9 ]

ヨーロッパでは、欧州医薬品庁（EMA）が2010年9月に、ベネフィットがリスクを上回らなくなったとして、この薬の販売停止を勧告した。[ 10 ] [ 11 ] 2010年にはイギリス、スペイン、インドで市場から撤退し、[ 12 ] 2011年にはニュージーランドと南アフリカでも市場から撤退した。[ 13 ]

医療用途

ロシグリタゾンは、他の経口糖尿病薬と同様に、代替エンドポイントとしてグリコヘモグロビンA1c（HbA1c）で測定される2型糖尿病患者の血糖コントロールのために承認されました。 [ 14 ] [ 15 ]副作用をめぐる論争により、ロシグリタゾンの使用は劇的に減少しました。[ 16 ]

発表された研究では、死亡率、罹患率、副作用、費用、健康関連の生活の質などの結果がロシグリタゾンによってプラスの影響を受けるという証拠は示されていません。[ 14 ]

副作用

心不全

承認前に確認された安全性上の懸念事項の一つは、体液貯留でした。さらに、ロシグリタゾンとインスリンの併用は、うっ血性心不全の発現率を高めることが示されました。欧州では、心不全とインスリンとの併用は禁忌とされていました。[ 17 ]

2010年と2019年のすべての試験のメタ分析により、インスリンへの追加療法としてロシグリタゾンを投与した場合、心不全のリスクが高く、リスクが2倍になることが確認されました。[ 18 ] [ 19 ]実際のコホート研究の2つのメタ分析では、ピオグリタゾンと比較して心不全のリスクが高いことがわかりました。[ 4 ] [ 20 ]ピオグリタゾンではなくロシグリタゾンを投与された患者10万人あたり649人の心不全の過剰症例がありました。

心臓発作

ロシグリタゾンの承認前試験で観察された虚血性心疾患の相対リスクは同等の薬剤のそれと同程度であったが、LDLコレステロール、LDL/HDLコレステロール比、トリグリセリドおよび体重の増加が認められた。[ 21 ] [ 22 ]

2005年、世界保健機関の要請により、GSK社はロシグリタゾンの使用に関する37件すべての試験のメタ分析を実施し、ハザード比は1.29（0.99～1.89）と判明した。2006年にGSK社は分析を更新し、現在では42件の試験が含まれており、ハザード比は1.31（1.01～1.70）と判明している。ロシグリタゾンで治療した患者と他の糖尿病治療で治療した患者を比較した大規模観察研究も同時に実施され、ロシグリタゾンで治療した患者の相対リスクは0.93（95% CI 0.8～1.1）と判明した。この情報はFDAに渡され、GSK社のウェブサイトに掲載されたが、それ以外には公表されなかった。GSK社はこれらの分析結果をFDAに提供したが、同社もFDAも処方者や患者に対してこの危険性について警告しなかった。[ 23 ] FDAによると、メタアナリシスの結果が観察研究の結果やADOPT試験の結果と矛盾していたため、FDAは安全性速報を発行しなかったという。[ 24 ]

2007年5月のメタアナリシスでは、ロシグリタゾンの使用は、対照群と比較して心臓発作のリスクが1.4倍増加し、すべての心血管疾患による死亡リスクが数値的に高い（ただし有意ではない）増加と関連していることが報告された。このメタアナリシスには42件の試験が含まれ、そのうち27件は未発表であった。[ 1 ] 1年以上追跡された4件の試験を対象とした別のメタアナリシスでも同様の結果が得られた。[ 25 ] Nissenのメタアナリシスは、2007年にGeorge DiamondらによってAnnals of Internal Medicineに掲載された記事で批判された。著者らは、Nissensの分析では、ロシグリタゾンの心血管プロファイルに関する重要なデータを含む試験が除外され、デザインの大きく異なる試験が不適切に統合され、心血管イベントのない試験が不適切に除外されていると結論付けた。著者らは、ロシグリタゾンが心血管リスクを増加させたのか減少させたのかに関して確固たる結論を導き出すことはできないと結論付けた。[ 26 ]コクラン共同体 の研究者らは、2型糖尿病におけるロシグリタゾンの使用に関する独自のメタアナリシスを発表し、ロシグリタゾンの健康上の有益性を示す十分なエビデンスはないと結論付けました。ニッセンによる最近の発表を踏まえ、彼らはニッセンの研究に含まれる2型糖尿病患者を対象とした試験のみを含むメタアナリシスを繰り返しました。（ニッセンの研究には、他の疾患を持つ人々を対象とした試験もいくつか含まれていました。）彼らは心血管イベントの統計的に有意な増加は認められませんでしたが、解析したすべての心血管エンドポイントにおいて、ロシグリタゾン群で有意ではないものの転帰悪化傾向が示されたことを指摘しました。[ 27 ]

2007年7月、FDAは内分泌・代謝医薬品諮問委員会と医薬品安全性・リスク管理諮問委員会の合同会議を開催しました。FDAの科学者ジョイ・メレ氏は、完了した臨床試験におけるロシグリタゾンの心血管リスクを検証したメタアナリシスを発表しました。この研究では、対照群と比較して、心血管虚血イベントのリスクが全体で1.4倍増加することが明らかになりました。結果は多様で、プラセボと比較するとリスク増加の明確な証拠が示されましたが、他の糖尿病治療薬と比較するとリスク増加は見られませんでした。また、ロシグリタゾンとインスリンまたはメトホルミンの併用はリスク増加と関連していました。[ 28 ] FDAの科学者デビッド・グラハムは、対照群と比較してリスクが1.4倍増加したことに基づき、ロシグリタゾンが1999年から2007年の間に83,000件の心臓発作の過剰を引き起こしたことを示唆する分析結果を発表しました。[ 29 ] : 4 [ 30 ]諮問委員会は、入手可能な証拠からロシグリタゾンが心血管イベントのリスクを増加させたと20対3で、ロシグリタゾンの全体的なリスクベネフィット比が22対1で米国でのロシグリタゾンの販売継続を正当化すると投票しました。FDAは心臓発作に関する警告枠を追加するなど、この薬剤に制限を課しましたが、警告を撤回することはありませんでした。[ 31 ]

2000年、欧州医薬品庁（EMA）は、心血管安全性に関する懸念に対処するための研究を要請しました。GSKは、市販後調査において、ロシグリタゾンをスルホニル尿素薬またはメトホルミンと併用した患者を対象とした長期心血管疾患罹患率／死亡率に関する試験（RECORD試験）を実施することに同意しました。2009年に発表された試験結果では、ロシグリタゾンは、心血管イベントおよび心血管死の発生率に関して、メトホルミンまたはスルホニル尿素薬による治療に劣らないことが示されました。欧州の規制当局は、設計上の制約もあって、この試験結果は過剰な心血管リスクの懸念を立証することも、また払拭することもできないと結論付けました。[ 17 ]

2010年2月、FDA医薬品安全担当副局長はロシグリタゾンの市場からの撤退を勧告した。2010年6月、FDAはロシグリタゾンと、米国で販売されている別のチアゾリジン系薬剤であるピオグリタゾンを比較した後ろ向き研究を発表し、ロシグリタゾンは「65歳以上の患者における脳卒中、心不全、全死亡率、および急性心筋梗塞（AMI）、脳卒中、心不全、全死亡率の複合リスクの増加」と関連していると結論付けた。 [ 32 ]ロシグリタゾンの有害事象発生に必要な数は60であった。グラハムは、ロシグリタゾンは主要な競合製品よりも心臓発作を500件、心不全を300件多く引き起こしたと主張した。

2010年に発表された2つのメタアナリシス（1つは56件の試験を、もう1つは164件の試験を組み込んだもの）は、矛盾する結論に達しました。Nissenらは、対照群と比較して心筋梗塞のリスクが再び増加したと報告しましたが、心血管死のリスクは増加しませんでした。[ 33 ] Mannucciらは、心臓関連イベントの統計的に有意な増加は認められませんでしたが、心不全の有意な増加を認めました。[ 34 ] 2011年の薬物クラスレビューでは、心血管系有害事象のリスク増加が認められました。[ 35 ]

2011年3月に発表された16件の観察研究のメタアナリシスでは、ロシグリタゾンとピオグリタゾンを比較し、ピオグリタゾンの方が心血管系への安全性が高いことが裏付けられました。このメタアナリシスには、ロシグリタゾンまたはピオグリタゾンを服用している81万人の患者が参加しました。この研究では、ピオグリタゾンではなくロシグリタゾンを服用している患者10万人あたり、心筋梗塞が170件、心不全が649件、死亡が431件過剰に発生することが示唆されています。[ 20 ] [ 36 ]この結果は、主に米国で実施された8件の後ろ向きコホート研究で94万5,286人の患者を対象とした別のメタアナリシスによって確認されました。[ 4 ]

2012年、米国司法省は、グラクソ・スミスクライン社が、2001年から2007年の間にアバンディアの心血管安全性に関する2つの研究の結果を隠蔽した罪などを認め、30億ドルの罰金を支払うことに同意したと発表した。[ 37 ]

死

4つの試験のメタアナリシスでは、対照群と比較して全死因死亡および血管死に差はなかった。[ 35 ] [ 25 ] コホート研究の2つのメタアナリシスでは、ピオグリタゾンに対して過剰死亡が認められた。[ 4 ] [ 20 ]

脳卒中

メディケアデータを用いた後ろ向き観察研究では、ロシグリタゾンで治療された患者はピオグリタゾンで治療された患者と比較して脳卒中のリスクが27％高いことが判明しました。[ 38 ]

骨折

グラクソ・スミスクライン社は、ロシグリタゾンを投与された女性糖尿病患者では、メトホルミンやグリブリドを投与された女性糖尿病患者と比較して、上腕、手、足の骨折の発生率が高いと報告した。[ 39 ] この情報はADOPT試験のデータに基づいている。[ 40 ]同じ増加は、別のチアゾリジン系薬剤であるピオグリタゾン（アクトス）でも確認されている。

ロシグリタゾンとピオグリタゾンの両方の治療を受けていた患者を含む13,715人の患者を対象とした10件のランダム化比較試験（RCT）のメタアナリシスでは、プラセボまたは実薬対照群と比較して、チアゾリドンの使用により骨折リスクが全体で45%増加することが示されました。2型糖尿病の女性患者では骨折リスクが2倍に増加しましたが、2型糖尿病の男性患者では骨折リスクの有意な増加は認められませんでした。[ 41 ]

低血糖

低血糖のリスクは、スルホニル尿素薬と比較してチアゾリジンジオンでは低減され、そのリスクはメトホルミンと同程度である（エビデンスの強さは高い）。[ 35 ]

体重増加

どちらのチアゾリジンジオンもスルホニル尿素系薬剤と同程度の体重増加を引き起こす（中程度のエビデンス）。[ 35 ]

眼の損傷

ロシグリタゾンとピオグリタゾンはともに、網膜を損傷し部分的な失明を引き起こす黄斑浮腫を引き起こす疑いがある。ロシグリタゾンは糖尿病の治療薬であるが、糖尿病の副作用として失明の可能性もある。ある報告[ 42 ]では、複数の症例が報告されており、視力障害の兆候が最初に現れた時点で投与を中止するよう推奨されている。後ろ向きコホート研究では、チアゾリジン系薬剤の使用と糖尿病性黄斑浮腫（DME）の発症率との関連が示された。どちらの使用も、1年後および10年後の追跡調査で2.3%のリスク上昇と関連しており、インスリンとの併用によりリスクは3%に上昇した[ 35 ] 。

肝毒性

推奨用量を2～4週間服用した成人において、中等度から重度の急性肝炎が数例認められています。既に肝疾患のある患者では、血漿中ロシグリタゾン濃度が上昇する可能性があります。[ 43 ]

禁忌

ロシグリタゾンとピオグリタゾンはともにNYHA心不全分類IIIおよびIVの患者には禁忌であり、心不全患者への使用は推奨されません。[ 44 ]

ヨーロッパでは、ロシグリタゾンはNYHA全ステージにおける心不全または心不全の既往歴、インスリンとの併用、急性冠症候群には禁忌とされていた。[ 17 ]欧州医薬品庁は2010年9月23日にアバンディアのヨーロッパ市場からの販売停止を勧告した。[ 10 ] [ 11 ]

薬理学

アバンディア2mg経口錠2錠

ロシグリタゾンはチアゾリジン系薬剤の一種です。チアゾリジンジオンはインスリン抵抗性改善薬として作用し、血糖値、脂肪酸濃度、インスリン濃度を低下させます。チアゾリジンジオンはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）に結合して作用します。PPARは核内に常在する転写因子であり、チアゾリジンジオンなどのリガンドによって活性化されます。チアゾリジンジオンは細胞内に侵入し、核内受容体に結合して遺伝子発現を変化させます。PPARにはPPARα、PPARβ/δ、PPARγなどがあり、チアゾリジンジオンはPPARγに結合します。

PPARは脂肪細胞、肝臓細胞、筋肉、心臓、血管の内壁（内皮）および平滑筋に発現している。PPARγは主に脂肪組織に発現し、脂肪細胞の分化、脂肪酸の取り込みと貯蔵、グルコースの取り込みに関わる遺伝子を制御する。また、膵β細胞、血管内皮、マクロファージにも存在する[ 45 ] 。ロシグリタゾンはPPARγの選択的リガンドであり、PPARαへの結合作用は示さない。他の薬剤はPPARαに結合する。

ロシグリタゾンは、インスリン抵抗性に対する効果に加えて、抗炎症作用も有するようです。シグナル伝達分子である核因子κB（NF-κB）は炎症経路を刺激します。NF-κB阻害薬（IκB）は炎症経路のダウンレギュレーションを引き起こします。患者がロシグリタゾンを服用すると、NF-κBレベルは低下し、IκBレベルは上昇します。[ 46 ]

歴史

ロシグリタゾンは1999年に米国FDA、2000年にEMAによって承認されましたが、EMAは慢性心不全と心血管への影響に関する2つの長期副作用に関する市販後調査を要求しました。[ 10 ]

社会と文化

販売

この薬の米国での2006年の売上高は22億ドルでした。[ 47 ] 2007年第2四半期の売上高は2006年と比較して22％減少しました。 [ 48 ] 2007年第4四半期の売上高は2億5200万ドルに減少しました。[ 49 ]

安全性への懸念から2007年以降売上は減少しているものの、2009年のアバンディアの全世界での売上は12億ドルに達した。[ 50 ]

訴訟

UBSのアナリストによると、2010年3月までに1万3000件の訴訟が提起された。[ 51 ]訴訟を起こしている者の中には、カリフォルニア州サンタクララ郡が含まれる。同郡は、1999年から2007年の間に公立病院でロシグリタゾンに200万ドルを費やしたと主張し、「3倍の損害賠償」を求めている。[ 52 ] 2010年5月、グラクソ・スミスクライン（GSK）は、同社に対する訴訟の一部で和解合意に達し、700件の訴訟を解決するために6000万ドルを支払うことに同意した。[ 53 ] 2010年7月、GSKはさらに1万件の訴訟を終結させる和解合意に達し、これらの訴訟を解決するために約4億6000万ドルを支払うことに同意した。[ 54 ] [ 55 ] [ 56 ]

2012年、米国司法省は、グラクソ・スミスクライン社が、2001年から2007年にかけてアバンディアの心血管安全性に関する2つの研究結果を隠蔽した罪などを認め、30億ドルの罰金を支払うことに同意したと発表した。この和解は、同社の元シニアマーケティング開発マネージャーと地域副社長を含む4人の従業員による申し立てに端を発しており、彼らは1990年代後半から2000年代半ばにかけて行われた一連の不適切な慣行について政府に密告していた。[ 37 ]

米国の調査

グラクソ・スミスクラインは、アバンディアに関してFDAと米国議会から調査を受けていた。

2008年、民主党のマックス・ボーカス上院議員と共和党のチャールズ・グラスリー上院議員は、副作用を理由にグラクソ・スミスクライン（GSK）に対しアバンディアの販売中止を求める報告書を提出した。報告書は、この薬剤が月に500件もの回避可能な心臓発作を引き起こし、グラクソ・スミスクラインの幹部が同薬剤を批判する医師を脅迫しようとしたと指摘した。また、GSKは心臓発作や脳卒中のリスク増加を認識していたにもかかわらず、同薬剤の販売と宣伝活動を継続していたとも指摘している。[ 57 ]

上院財政委員会は、委員会の調査で、GSK社幹部からの電子メールを公開した。その電子メールには、同社が2000年に遡る安全性リスクに関する科学的知見を軽視していたことが示唆されている。また、委員会は、同社が「ゴーストライター・キャンペーン」を開始し、GSKが外部の企業にアバンディアに関する肯定的な論文を書いて医学雑誌に投稿させていたとも主張している。[ 58 ] GSKは、FDAのスタッフレポートで結論に欠陥があったことが示されているにもかかわらず、自社の試験でアバンディアが安全であると判明したというデータを提示して自らを弁護した。[ 59 ]

2010年7月14日、2日間にわたる綿密な審議を経て、アバンディアを調査していたFDAの調査委員会は賛否両論の票決に至った。委員会メンバーのうち12名が市場からの撤退に賛成票を投じ、17名が警告ラベルを改訂して販売継続を推奨し、3名が現行の警告ラベルのまま販売継続を推奨した。[ 60 ] [ 61 ]しかし、委員会は物議を醸した。2010年7月20日、委員の1人がグラクソ・スミスクライン社から有償講演を受けていたことが発覚し、利益相反の疑いが浮上した。この委員は、警告ラベルを追加せずにアバンディアを販売継続することに賛成票を投じた3名のうちの1人であった。[ 62 ] [ 63 ]

2011年、FDAはロシグリタゾン含有医薬品の処方情報と服薬ガイドの改訂を決定しました。ロシグリタゾン（アバンディア、グラクソ・スミスクライン）およびすべてのロシグリタゾン含有医薬品（アバンダメットおよびアバンダリル）の米国における添付文書には、追加の安全性情報と制限事項が記載されています。[ 64 ] [ 65 ]改訂された添付文書では、ロシグリタゾン含有医薬品を既に服用している患者、他の糖尿病治療薬で十分な血糖コントロールが達成できない新規患者、および医療提供者と相談の上、医学的な理由によりアクトス（ピオグリタゾン）または他のピオグリタゾン含有医薬品を服用しないことを決定した患者のみに使用が制限されています。[ 66 ]

2013年6月、FDA諮問委員会は再判定されたRECORD試験を含む入手可能なすべてのデータを検討し、アバンディアで心血管リスクが増加するという証拠は見つからなかったため、米国でのアバンディアの販売制限を解除する投票を行った。2013年11月、米国FDAは製品の販売制限を解除した。[ 67 ] FDAの指示により、アバンディアの製造元であるグラクソ・スミスクライン社はデューク臨床研究所に資金を提供し、この研究の生データを再分析した。2010年の委員会では、3人の委員が既存の警告で十分だと投票し、2人は2013年に復帰した。7人はそれらの警告をより厳しくすることに投票し、そのうち5人が戻ってきた。しかし、アバンディアの使用制限に投票した10人のうち、戻ってきたのは4人だけだった。また、2010年にアバンディアを市場から撤退させることに投票した12人のうち、戻ってきたのは3人だけだった。[ 68 ]

ヨーロッパの調査

2000年にEMAは心血管安全性に関する懸念に対処するための研究を要請し、製薬企業は、ロシグリタゾンをスルホニル尿素剤またはメトホルミンと併用した患者における長期心血管疾患罹患率/死亡率研究（RECORD研究）を市販後調査で実施することに合意した。2009年に発表された結果では、ロシグリタゾンによる治療をメトホルミンまたはスルホニル尿素剤と比較した場合、心血管イベントおよび心血管死に関して非劣性が示された。心筋梗塞については、統計的に有意ではないがリスクの増加があった。欧州規制当局は評価の中で、心血管イベントの発生率が予想外に低かったことや、オープンラベル設計であるため報告バイアスが生じる可能性があるなど、研究の弱点を認めた。彼らは結果が決定的ではないと判断した。[ 17 ]欧州医薬品庁は2010年9月23日にアバンディアの欧州市場からの販売停止を勧告した。[ 10 ] [ 11 ]

2010年9月の英国医学雑誌（British Medical Journal）の調査によると、英国のヒト医薬品委員会は2010年7月、医薬品・医療製品規制庁（MHRA）に対し、アバンディアの販売中止を勧告しました。その理由は「リスクがベネフィットを上回る」ためです。さらに、この調査では、2000年にアバンディアの承認審査を担当した欧州委員会のメンバーが、同薬の長期リスクについて懸念を抱いていたことが明らかになりました。[ 69 ] [ 70 ]

ニュージーランド

ロシグリタゾンは、2型糖尿病患者に対する心血管リスクがベネフィットを上回るとメドセーフが結論付けたため、2011年4月にニュージーランド市場から撤退した。 [ 71 ]

南アフリカ

南アフリカ医薬品管理評議会は2011年7月5日に、安全性リスクを理由にロシグリタゾン含有医薬品を南アフリカ市場から撤去することを2011年7月3日に決議した旨の通知を発出した。これにより、アバンディアの新規処方は全面的に禁止された。[ 72 ]

論争と反応

アバンディアが心臓発作のリスクを著しく高める可能性があるという2007年の報告を受けて、この薬は物議を醸してきました。2010年のタイム誌の記事は、アバンディア事件をFDAの規制システムの欠陥の証拠として取り上げ、「致命的であるだけでなく、犯罪的でもある」としています。記事では情報開示の不備について詳述し、「議会報告書は、GSKが自社薬の心臓リスクに関する初期の証拠を隠蔽し、FDAが国民に通知する数ヶ月前からその危険性を認識していたことを明らかにした」と付け加えています。FDA副長官のジョシュア・シャーフスタイン博士によると、「FDAは、GSKがアバンディアの心臓リスクについてFDAに十分な情報を提供しなかったことで法律違反を犯したかどうかを調査している」とのことです。GSKは有害な研究結果を報告した研究者を脅迫し、虚偽のマーケティングと臨床データの報告義務違反についてFDAから複数の警告書を受け取りました[ 73 ] 。この薬の製造元であるグラクソ・スミスクラインは、この薬をめぐる論争により、深刻な批判に直面しています。[ 74 ] 2007年にこのニュースが初めて報道されてから、この薬の売上は大幅に減少し、米国での売上は2006年の25億ドルから2009年には4億800万ドル未満にまで落ち込んだ。[ 75 ]

心臓発作のリスクの上昇に対応して、インド政府は2010年にGSKに対してTIDEと呼ばれる研究調査を中止するよう命じた。[ 76 ] [ 77 ] FDAも米国でのTIDE研究を中止した。[ 78 ]

内分泌学会、米国糖尿病学会、米国臨床内分泌学会の3つの医師団体は、治療を中止することはリスクを伴うにもかかわらず、はるかに有害であるため、患者に薬の服用を継続するよう強く勧めた。しかし、患者自身または医師が懸念を抱いた場合は、医師に相談し、別の薬への切り替えを開始することもできるとした。[ 79 ] [ 80 ] [ 81 ]米国心臓協会は2010年6月の声明で、「…これらの報告は真剣に検討する価値があり、ロシグリタゾンによる治療を受けている65歳以上の糖尿病患者は、処方医とこれらの結果について話し合うべきである…」と述べた。「糖尿病患者にとって最も深刻な結果は心臓病と脳卒中であり、糖尿病がある場合、これらのリスクは著しく高まります。多くの場合と同様に、患者は医療提供者に相談することなく薬を変更したり中止したりすべきではありません。」[ 82 ] [ 83 ]

研究

ロシグリタゾンは、 ApoE4アレルを発現していないアルツハイマー病患者に効果があると考えられていましたが[ 84 ]、これを検証するために設計された第III相試験では、ロシグリタゾンはApoE4陰性患者を含むすべての患者に効果がないことが示されました[ 85 ] 。

ロシグリタゾンはPPARリガンドとしての抗炎症作用により、軽度から中等度の潰瘍性大腸炎の治療にも効果がある可能性がある。 [ 86 ]

ロシグリタゾンは、ホルモン補充療法による脂肪の再分配がほとんどなかったトランスジェンダー女性において、体脂肪の再分配を促進し、より女性らしい形に近づける可能性がある薬剤として研究されてきた。これは、チオゾリジンジオンの体脂肪代謝への影響によるものである。[ 87 ]

合成

ロシグリタゾンの合成: [ 88 ] [ 89 ]米国特許第5,646,169号

参考文献

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