性的に致死的

IPR006546
識別子
シンボルSxl
インタープロIPR006546
利用可能なタンパク質構造:
PDB  IPR006546  
アルファフォールド
ショウジョウバエTransformer遺伝子産物の選択的スプライシング。

性致死遺伝子（Sxl ）は、ショウジョウバエ（P19339）における性決定と量的補償の両方を制御するマスター遺伝子であり、 RNA結合タンパク質として機能する。[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]ショウジョウバエにおける変異表現型 にちなんで名付けられたSxlは、双翅目昆虫に見られる。雌雄両方に存在するが、ショウジョウバエではSxlの活性は雌に特異的である。[ 3 ]最も近縁なのは、スプライシング因子のELAV/ HUDサブファミリーである。[ 4 ]

作用機序

ショウジョウバエにおいて、Sxlは主に転写後制御、具体的には選択的スプライシングと翻訳抑制を介してその効果を発揮する。[ 3 ] Sxlは少なくとも3つの主要な標的遺伝子を制御する：*Sxl*自体（自己調節）、*transformer (tra)*（性別決定）、および*male-specific lethal-2 (msl-2)*（用量補償）。[ 3 ]

自己調節

Sxlは、雌において正のフィードバックループを介して自身の発現を制御します。これには、*Sxl* pre-mRNAの選択的スプライシングが関与しています。雄では、*Sxl*転写産物には早期終止コドンを含む「雄特異的エクソン」（エクソン3）が含まれており、結果として短縮された非機能的タンパク質が生成されます。雌では、Sxlタンパク質は雄特異的エクソンの上流と下流の複数の部位で自身のpre-mRNAに結合します。この結合は主に雄エクソンの5'スプライス部位の選択に影響を与え、雄特異的エクソンのスキップと完全長の機能的Sxlタンパク質の生成を促進します。[ 5 ] [ 6 ]タンパク質PPSはSxlと相互作用し、この効果を媒介します。[ 7 ]

*トランスフォーマー* 規制

ショウジョウバエにおいて、Sxlタンパク質はトランスフォーマー遺伝子の選択的スプライシングに関与し、最終的にショウジョウバエの性別を決定します。 [ 8 ] Sxlは、非性別特異的な3'スプライス部位付近のウリジンに富むポリピリミジン領域に結合し、トランスフォーマー（tra ）pre-mRNAの雌特異的な選択的スプライシングを誘導します。この結合は、一般的なスプライシング因子U2AFの結合を阻害し、雌特異的な上流3'スプライス部位の利用を促進します。

*msl-2* 規制

Sxlは、選択的スプライシングと翻訳抑制の組み合わせを介して、用量補償複合体の主要構成要素である*男性特異的致死-2（msl-2）*を制御します。[ 9 ] [ 10 ] Sxlは*msl-2* mRNAの5'および3' UTRの両方に結合します。5' UTRへの結合は終止コドンを含むイントロンの保持につながり、両方のUTRへの結合は翻訳抑制に寄与します。これにより、雌におけるMSL-2タンパク質の産生が阻害され、用量補償が阻害されます。

追加のターゲットと翻訳制御

Sxlは、*tra*と*msl-2*以外にも、他の遺伝子の発現に影響を与えることが示されています。RIP-seq解析により、始原生殖細胞において数百のSxl標的が特定されており、遺伝子制御におけるより広範な役割が示唆されています。Sxlはまた、5'および3'UTRの両方に結合し、翻訳を抑制することで遺伝子発現を制御します。

タンパク質構造

SXLは、タンパク質間相互作用に関与する可能性のあるN末端グリシン/アスパラギン酸に富むドメインと、一本鎖のウリジンに富む標的RNA転写産物への結合に高い選択性を示すタンデムRNA認識モチーフ（RRM）を含む。[ 11 ] tra由来RNAに結合したタンデムRRMの結晶構造は、RNAが結合するV字型の溝を示している。注目すべきことに、RNAが存在しない状態ではRRM間にドメイン間接触がなく、コンフォメーションの柔軟性を示している。[ 12 ]

進化

  • Sxl*ホモログは、他の双翅目（ハエ）、蚊、蝶、甲虫、ミツバチ、アリ、アブラムシなど、幅広い昆虫種で見つかっています。しかし、Sxlの性決定機能は、ショウジョウバエ（*Drosophila*）および近縁種に特異的であると考えられます。ショウジョウバエにおけるSxlの性決定機能の進化は、RNA結合領域ではなく、N末端およびC末端の変化に起因すると考えられます。

タンパク質相互作用

Sxl は、以下を含む他のいくつかのタンパク質と相互作用することが知られています。

  • **U2AF:** Sxl は、U2AF と *tra* pre-mRNA の結合を拮抗します。
  • **PPS:** Sxlは、*Sxl*の自己調節に必要な大きな多ドメインタンパク質であるPPSと相互作用します。[ 7 ]
  • **SNF (sans fille):** Sxl は、U1 snRNP タンパク質である SNF と相互作用して、*Sxl* スプライシングを制御します。
  • **Sex-lethal の姉妹 (Ssx)**: Sxl と Ssx は同等の RNA 結合特異性を持ち、Sxl 転写産物内の RNA 調節要素への結合を競います。
  • **eIF4E:** 翻訳開始因子 eIF4E は Sxl と相互作用し、*msl-2* および *Sxl* スプライシングで役割を果たすことが示されています。

突然変異と表現型

「性致死」という名称は、機能喪失型変異が用量補償の誤調節により雌（XX個体）において致死的となることに由来します。一部の*Sxl*アレルは、雌において致死ではなく不妊を引き起こします。一方、機能獲得型*Sxl*アレルは雄において致死的となる場合があります。*Sxl*遺伝子の変異は、性行動やフェロモン産生にも影響を与える可能性があります。*Sxl*遺伝子の変異を有する体細胞モザイク雌は、異常な性器および生殖組織を発達させます。

参考文献

  1. ^ Maine EM, Salz HK, Cline TW, Schedl P (1985年12月). 「ショウジョウバエの性致死遺伝子：性特異的致死変異に関連するDNA変化」 . Cell . 43 (2 Pt 1): 521–9 . doi : 10.1016 / 0092-8674(85)90181-3 . PMID  3000609. S2CID  32594881 .
  2. ^ Meise M、Hilfiker-Kleiner D、Dübendorfer A、Brunner C、Nöthiger R、Bopp D (1998 年 4 月)。「ショウジョウバエの主な性決定遺伝子である性致死遺伝子は、イエバエでは性特異的に調節されていない」(PDF)。発達。125 (8): 1487–94 . doi : 10.1242/dev.125.8.1487。PMID 9502729。 
  3. ^ a b c d Penalva LO, Sánchez L (2003年9月). 「RNA結合タンパク質性致死（Sxl）とショウジョウバエの性決定および用量補償の制御」 . Microbiology and Molecular Biology Reviews . 67 (3): 343–59 , 目次. doi : 10.1128/mmbr.67.3.343-359.2003 . PMC 193869. PMID 12966139 .  
  4. ^ Schütt C, Nöthiger R (2000年2月). 「双翅目昆虫における性決定系の構造、機能、進化」. Development . 127 (4): 667–77 . doi : 10.1242/dev.127.4.667 . PMID 10648226 . 
  5. ^ Horabin JI, Emmons AT, VanVickle-Chavez SJ, Chen T (2015年2月). 「ショウジョウバエの性決定経路における明確な制御ステップは、性致死遺伝子を介したアナログ制御によって制御されている」 . Genetics . 199 ( 2): 509–23 . doi : 10.1016/j.cell.2015.01.013 . PMC 4349088. PMID 25635454 .  
  6. ^ Klein ME, Moursi A, Mer G, Rio DC (2020年7月). 「ショウジョウバエ性致死株による制御された選択的5'スプライス部位選択のメカニズム」 .米国科学アカデミー紀要. 117 (27): 15721– 15731. Bibcode : 2020PNAS..11715721K . doi : 10.1016/ j.fm.2020.103532 . PMC 7345674. PMID 32539959 .  
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  8. ^ Bell LR, Maine EM, Schedl P, Cline TW (1988年12月). 「ショウジョウバエの性決定スイッチ遺伝子であるSex-lethalは、性特異的なRNAスプライシングとRNA結合タンパク質との配列類似性を示す」. Cell . 55 ( 6): 1037–46 . doi : 10.1016/0092-8674(88)90248-6 . PMID 3144435. S2CID 22691059 .  
  9. ^ Kelley RL, Wang J, Bell L, Kuroda MI (1995年10月). 「ショウジョウバエにおける性致死は非スプライシング機構によって用量補償を制御する」. Nature . 377 ( 6548): 428–31 . Bibcode : 1995Natur.377..428K . doi : 10.1038/377428a0 . PMID 7566118. S2CID 4292579 .  
  10. ^ Merz J, Ghosh S, Bellini D, Pipalia T, Shcherbakova I, Huang SC, Gehring NH, Hiller M, Kaygun H, Zavolan M, Ghosh G (2012年9月). 「ショウジョウバエの用量補償制御因子Sex-lethalの分子メカニズムと構造」 . Genes & Development . 26 (17): 1950–61 . doi : 10.1038/nature114 ​​16. PMC 3437099. PMID 22922650 .  
  11. ^ Samuels M, Deshpande G, Schedl P (1998年6月). 「RNA結合およびタンパク質間相互作用におけるSex-lethalタンパク質の活性」 . Nucleic Acids Research . 26 (11): 2625–37 . doi : 10.1093 / nar/26.11.2625 . PMC 147605. PMID 9592147 .  
  12. ^ Crowder SM, Kanaar R, Rio DC, Alber T (1999年4月). 「Sex-lethalのRNA認識モチーフの結晶構造におけるドメイン間接触の欠如」 . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 96 (9): 4892–7 . Bibcode : 1999PNAS...96.4892C . doi : 10.1073 / pnas.96.9.4892 . PMC 21787. PMID 10220389 .  
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