チオグアニン

チオグアニン
チオグアニンの骨格式
チオグアニン分子の空間充填モデル
臨床データ
商号ランヴィス、タブロイド、その他
AHFS / Drugs.com国際的な医薬品名
メドラインプラスa682099
ライセンスデータ
投与経路経口摂取
ATCコード
法的地位
法的地位
薬物動態データ
バイオアベイラビリティ30%（範囲14%～46%）
代謝細胞内
消失半減期80分（範囲25～240分）
識別子
  • 2-アミノ-1H-プリン-6(7H)-チオン
CAS番号
PubChem CID
IUPHAR/BPS
ドラッグバンク
ケムスパイダー
ユニイ
ケッグ
チェビ
チェムブル
CompToxダッシュボード（EPA）
ECHA 情報カード100.005.299
化学および物理データ
式C 5 H 5 N 5 S
モル質量167.19  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
  • Nc2nc(=S)c1[nH]cnc1[nH]2
  • InChI=1S/C5H5N5S/c6-5-9-3-2(4(11)10-5)7-1-8-3/h1H,(H4,6,7,8,9,10,11) チェックはい
  • キー:WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N チェックはい
 ☒北チェックはい （これは何ですか？）（確認）  

チオグアニンは、チオグアニン、6-チオグアニン（6-TG）、タブロイドとも呼ばれ、急性骨髄性白血病（AML）、急性リンパ性白血病（ALL）、慢性骨髄性白血病（CML） の治療に使用される薬剤です。[ 2 ]長期使用は推奨されません。[ 2 ]経口投与されます。[ 2 ]

一般的な副作用には、骨髄抑制、肝臓障害、口腔炎などがあります。[ 2 ] [ 3 ]薬を服用中は、毎週肝酵素を検査することが推奨されています。 [ 2 ]チオプリン S-メチルトランスフェラーゼの遺伝的欠損を持つ人は、副作用のリスクが高くなります。[ 3 ]薬を服用中は妊娠を避けることが推奨されています。 [ 2 ]チオグアニンは代謝拮抗薬ファミリーの薬剤です。[ 3 ]グアニンのプリン類似体であり、 DNAとRNAを破壊することで作用します。[ 4 ]

チオグアニンは1949年から1951年の間に開発されました。[ 5 ] [ 6 ]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[ 7 ]

医療用途

副作用

肝静脈閉塞症

チオグアニンの使用を阻んできた主な懸念は、静脈閉塞症（VOD）とその組織学的前駆症状である結節性再生性過形成（NRH）である。チオグアニン投与によるNRHの発症率は33～76%と報告されている。[ 10 ] VOD発症のリスクは深刻で、しばしば不可逆的であるため、この副作用は大きな懸念事項となっている。しかし、チオグアニン誘発性NRH/VODの動物モデルを用いた最近のエビデンスでは、これまでの仮説に反して、NRH/VODは用量依存性であり、そのメカニズムが実証されていることが示された。[ 11 ]これはヒト臨床試験でも確認されており、チオグアニンは、一般的に処方される用量よりも低い用量で使用した場合、セリアック病に対して安全かつ有効であることが証明されている。[ 12 ]これにより、他のチオプリンやミコフェニレートなどの免疫抑制剤と比較して、より高い有効性とより速い作用を持つチオグアニンへの関心が再び高まった。[ 13 ]

禁忌

  • 妊娠
  • 授乳：授乳に対する安全警告は保守的な評価であったかもしれないが、研究証拠はチオプリンが母乳中に入らないことを示唆している。[ 14 ]

相互作用

メルカプトプリンによる治療に反応しない癌は、チオグアニンにも反応しません。一方、メルカプトプリン（またはそのプロドラッグであるアザチオプリン）に抵抗性のある炎症性腸疾患（IBD）の一部の症例は、チオグアニンに反応する可能性があります。

薬理遺伝学

チオプリン S-メチルトランスフェラーゼ（TPMT）という酵素は、チオグアニンをメチルチオグアニン塩基に直接不活性化する役割を担っています。このメチル化によって、チオグアニンがさらに活性な細胞傷害性チオグアニンヌクレオチド（TGN）代謝物に変換されるのを防ぎます。[ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] TPMT遺伝子内の特定の遺伝子変異によって、TPMT酵素活性が低下または消失することがあります。また、このような遺伝子変異のホモ接合体またはヘテロ接合体の人は、チオグアニンの投与時にTGN代謝物の濃度が上昇し、重度の骨髄抑制（骨髄抑制）のリスクが高まります。[ 15 ]多くの民族では、TPMT活性の低下または消失につながるTPMT多型が約5％の頻度で発生しており、約0.25％の患者がこれらの変異のホモ接合体であるということになります。[ 15 ] [ 18 ]しかし、赤血球中のTPMT活性の測定やTPMT遺伝子検査によってTPMT活性が低下した患者を特定することができ、チオプリンの投与量の調整やこの薬の完全な使用回避が可能になります。[ 15 ] [ 19 ] FDA承認のチオグアニンの薬剤ラベルには、TPMT欠損の患者は骨髄抑制を発症しやすい可能性があり、検査室でTPMT欠損の検査が提供されていると記載されています。[ 20 ]実際、TPMT活性の検査は現在、薬理遺伝学が日常の臨床ケアに応用されている数少ない例の1つです。[ 21 ]

代謝と薬物動態

チオグアニンの単回経口投与では、代謝・吸収が不完全であり、個人差が大きい。チオグアニンの生物学的利用能は平均30%（範囲14～46%）である。単回経口投与後、血漿中濃度は8時間後に最高値に達する。

チオグアニンは他のチオプリン系化合物と同様に白血球に対して細胞毒性を示し、その結果、低用量では免疫抑制作用、高用量では抗白血病作用／抗腫瘍作用を示します。チオグアニンはヒト骨髄細胞に取り込まれますが、他のチオプリン系化合物と同様に、血液脳関門を通過することは知られていません。チオグアニンは脳脊髄液中で検出されません。これは、近縁化合物である6-メルカプトプリンが脳に浸透しないのと同様です。

チオグアニンの血漿中半減期は短く、これは肝臓と血球への急速な取り込みと6-TGNへの変換によるものです。血漿中半減期の中央値は80分で、範囲は25～240分です。チオグアニンは主に腎臓から尿中に排泄されますが、主に代謝物である2-アミノ-6-メチルチオプリンとして排泄されます。しかし、チオグアニンの細胞内チオヌクレオチド代謝物（6-TGN）は半減期が長いため、チオグアニンが血漿から排出された後に測定することができます。

チオグアニンは2つの経路で異化（分解）される。[ 22 ] 1つは、グアニンデアミナーゼという酵素によって6-チオキサンチンに脱アミノ化される経路で、これは抗腫瘍効果が最小限であり、次にキサンチンオキシダーゼによってチオキサンチンがチオ尿酸に酸化される。この代謝経路はキサンチンオキシダーゼの効力に依存しないため、キサンチンオキシダーゼの阻害剤であるアロプリノールは、関連のあるチオプリンである6-メルカプトプリンの分解を阻害するのとは対照的に、チオグアニンの分解を阻害しない。2つ目の経路は、チオグアニンの2-アミノ-6-メチルチオプリンへのメチル化で、これは抗腫瘍効果は最小限であり、チオグアニンよりも毒性が大幅に低い。この経路もキサンチンオキシダーゼの酵素活性に依存しない。

作用機序

6-チオグアニンは、天然に存在するプリン塩基グアニンのチオ類似体です。6-チオグアニンは、ヒポキサンチン-グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（HGPRTase）という酵素を利用して6-チオグアノシン一リン酸（TGMP）に変換されます。高濃度のTGMPは細胞内に蓄積し、イノシン一リン酸脱水素酵素（ IMP脱水素酵素）によるグアニンヌクレオチドの合成を阻害し、DNA変異を引き起こす可能性があります。[ 23 ]

TGMPはリン酸化によってチオグアノシン二リン酸（TGDP）とチオグアノシン三リン酸（TGTP）に変換されます。同時に、リボヌクレオチド還元酵素を介してデオキシリボシル類似体が形成されます。TGMP、TGDP、TGTPは総称して6-チオグアニンヌクレオチド（6-TGN）と呼ばれます。6-TGNは、(1)細胞の合成期（S期）にDNAに組み込まれること、および(2)Rac/Vav経路を制御するGTP結合タンパク質（Gタンパク質）Rac1の阻害を介して細胞毒性を示します。[ 24 ]

化学

淡黄色で無臭の結晶性粉末であり、その構造はX線結晶構造解析によって確認されている。[ 25 ]

名前

チオグアニン ( INN、BAN、AAN )、またはチオグアニン ( USAN )。

チオグアニンは経口投与されます（錠剤「ランビス」として）。

参考文献

  1. ^ 「製品モノグラフのブランドセーフティアップデート」カナダ保健省、2024年2月。 2024年3月24日閲覧。
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