テトラヒドロカンナビノール

テトラヒドロカンナビノール INN :ドロナビノール
臨床データ
商号マリノール、シンドロス
その他の名前(6a R ,10a R )-デルタ-9-テトラヒドロカンナビノール; (−)-トランス-Δ 9 -テトラヒドロカンナビノール
ライセンスデータ
依存責任身体的：低心理的：低～中程度
中毒責任比較的低い：9％
投与経路経口、経皮、舌下、吸入
薬物クラスカンナビノイド
ATCコード
法的地位
法的地位
薬物動態データ
バイオアベイラビリティ
  • 経口：6～20％[ 3 ]
  • 吸入：10～35％
タンパク質結合97～99％[ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]
代謝CYP2Cによる肝臓でのほとんど[ 3 ]
消失半減期1.6～59時間、[ 3 ] 25～36時間（ドロナビノールの経口投与）
排泄
  • 65～80%（便）
  • 酸性代謝物として20～35%（尿中）[ 3 ]
識別子
  • (6a R ,10a R )-6,6,9-トリメチル-3-ペンチル-6a,7,8,10a-テトラヒドロ-6 H -ベンゾ[ c ]クロメン-1-オール
CAS番号
PubChem CID
IUPHAR/BPS
ドラッグバンク
ケムスパイダー
ユニイ
ケッグ
チェビ
チェムブル
CompToxダッシュボード（EPA）
ECHA 情報カード100.153.676
化学および物理データ
式C 21 H 30 O 2
モル質量314.469  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
比回転−152°（エタノール）
沸点155～157℃（311～315℉）0.05mmHg、[ 6 ] 157～160℃ @ 0.05mmHg [ 7 ]
水への溶解度0.0028 mg/mL (23℃) [ 8 ]
  • CCCCCc1cc(c2c(c1)OC([C@H]3[C@H]2C=C(CC3)C)(C)C)O
  • InChI=1S/C21H30O2/c1-5-6-7-8-15-12-18(22)20-16-11-14(2)9-10-17(16)21(3,4)23-19(20)13-15/h11-13,16-17,22H,5-10H2,1-4H3/t16-,17-/m1/s1 チェックはい
  • キー:CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N チェックはい
 ☒北チェックはい （これは何ですか？）（確認）  

テトラヒドロカンナビノール（THC）は、大麻に含まれるカンナビノイドです。[ 9 ]大麻の主要な精神活性成分であり、この植物で確認されている少なくとも113種類のカンナビノイドの1つです。THCの化学式（C 21 H 30 O 2）には複数の異性体がありますが、[ 10 ] THCという用語は通常、化学名（−）-トランス-Δ 9 -テトラヒドロカンナビノールのデルタ-9-THC異性体を指します。無色のオイルです。

THC（医薬品名：ドロナビノール）は、化学療法誘発性の吐き気やHIV/AIDS関連の食欲不振の緩和に医療的に使用されています。THCを含む植物性医薬品であるナビキシモールズは、痙縮や神経障害性疼痛を含む多発性硬化症の症状の治療に医療的に使用されています。THCは、 CB 1およびCB 2カンナビノイド受容体において部分作動薬として作用します。

THCは経口、吸入、または経皮投与が可能で、生物学的利用能と効果発現は投与経路によって異なります。THCは肝臓で活性代謝物と不活性代謝物に代謝され、その後便や尿中に排泄されます。副作用としては、目の充血、口渇、眠気、記憶障害、不安感、そして慢性使​​用によるカンナビノイド悪阻症候群などがあります。ヒトにおける過剰摂取はまれですが、THCは他の薬物と相互作用する可能性があり、複雑な薬物動態プロファイルを有しています。

THCは国際法および米国法において様々な分類があり、複数の国で医療用途が承認されています。研究では多発性硬化症の痙縮および中枢性疼痛に対する有効性が裏付けられていますが、他の神経疾患に対するエビデンスは限られており、長期にわたる高用量曝露は不確かな毒性リスクを伴う可能性があります。

医療用途

THCは医薬品業界ではドロナビノールと呼ばれ、米国では化学療法による吐き気や嘔吐、HIV/AIDSによる食欲不振を軽減するカプセルや溶液として承認されています。[ 11 ]

THCはナビキシモルスの有効成分です。ナビキシモルスは大麻の特定の抽出物で、 2010年に英国で植物薬として承認されました。多発性硬化症の患者に神経障害性疼痛、痙縮、過活動膀胱などの症状を緩和するためのマウススプレーとして使用されています。 [ 12 ] [ 13 ]ナビキシモルス（サティベックスとして）はカナダで処方薬として入手可能です。 [ 14 ] 2021年、ナビキシモルスはウクライナで医療用として承認されました。[ 15 ]

副作用

THCの副作用には、目の充血、口渇、眠気、短期記憶障害、集中力の低下、運動失調、食欲増進、不安、偏執、精神病（幻覚、妄想）、意欲の低下、時間の遅延などがあります。[ 16 ] [ 17 ]

THCを慢性的に使用すると、カンナビノイド過剰症候群（CHS）を引き起こす可能性があります。これは、使用を中止した後も数ヶ月から数年間続く可能性のある、周期的な吐き気、嘔吐、腹痛を特徴とする症状です。[ 16 ]

過剰摂取

人間におけるTHCの半数致死量は、矛盾する証拠があるため完全には分かっていません。1972年の研究では、イヌとサルに最大90 mg/kgのTHCを投与しましたが、致死効果はありませんでした。ラットの中には、最大36 mg/kgを投与された後、72時間以内に死亡したものもありました。[ 18 ] 2014年に行われた、2つの別々の事例における毒物学レポートと関連の証言に基づく事例研究では、人間における半数致死量は30 mg/kg（体重70 kg、154ポンド、11ストーンの人の場合、THC 2.1グラム）とされており、研究対象となった2つの事例のうち、それ以外は健康な1人の被験者で心血管死が観察されました。 [ 19 ] 1972年の別の研究では、マウスとラットにおける静脈内THCの半数致死量は30～40 mg/kgとされています。[ 20 ]米国麻薬取締局が2020年に発表したファクトシートには、「マリファナの過剰摂取による死亡は報告されていない」と記載されている。[ 21 ]

相互作用

THCとの正式な薬物間相互作用研究は行われておらず、限られている。[ 22 ] [ 23 ]バルビツール酸系薬物ペントバルビタールの消失半減期は、経口THCと同時に投与すると4時間延長することが分かっている。[ 22 ]

薬理学

作用機序

Δ9 - THCの作用は、主に中枢神経系に位置するカンナビノイド受容体 CB1 (Ki = 40.7 nM [ 24 ] )と、主に免疫系の細胞に発現しているCB2受容体 (Ki = 36 nM [ 24 ] ) に対する部分アゴニストとしての活性によって生じます。[ 25 ] THC の精神活性作用は主に (主にG 結合型) カンナビノイド受容体の活性化によって媒介され、その結果、アデニル酸シクラーゼの阻害を介してセカンドメッセンジャー分子cAMPの濃度が低下します。[ 26 ]脳内にこれらの特殊なカンナビノイド受容体が存在することから、研究者はアナンダミドや 2-アラキドノイルグリセリド ( 2-AG )などのエンドカンナビノイドを発見しました。

THCは親油性分子であり[ 27 ] 、脳や体内の脂肪組織など様々な物質に非特異的に結合する可能性がある。[ 28 ] [ 29 ] THCはフェノール基を含む他のカンナビノイドと同様に、グルタミン酸誘発性興奮毒性によって生じるような酸化ストレスからニューロンを保護するのに十分な軽度の抗酸化活性を有する。[ 25 ]

THC は、カンナビノイド受容体親和性が比較的低いため、逆行性シグナル伝達中に放出されるエンドカンナビノイド分子よりもはるかに選択性の低い方法で受容体を標的とします。また、THC は部分アゴニスト活性のため、他のカンナビノイドと比較してその有効性が限られており、エンドカンナビノイドよりもカンナビノイド受容体のダウンレギュレーションが大きいようです。さらに、カンナビノイド受容体密度の低い集団では、THC は受容体効能が高い内因性アゴニストと拮抗する働きさえする可能性があります。しかし、THC の薬理学的耐性が特定の薬物の最大効果を制限する可能性がある一方で、この耐性が望ましくない効果を軽減し、薬物の治療域を広げるという証拠があります。[ 30 ]

最近、THCはオートタキシンの部分的な阻害剤であることも示されており、ATX-γアイソフォームに対する見かけのIC50は407 ± 67 nMである。[ 31 ] THCはオートタキシンと共結晶化され、複合体の結合界面が解明された。オートタキシンは多くの疾患や生理学的プロセスに関与する重要な脂質メディエーターであるLPA生成に関与しているため、これらの結果はTHCの炎症および神経疾患に対する効果の一部を説明する可能性がある。しかしながら、医療用大麻摂取中のTHCによるATX阻害の重要性を評価するためには、臨床試験の実施が必要である。

薬物動態学

吸収

単回経口投与すると、THCは消化管でほぼ完全に吸収されます。[ 22 ]しかし、肝臓での初回通過代謝とTHCの高い脂溶性のため、約5～20%のみが循環に到達します。[ 3 ] [ 22 ]経口投与後、THCとその主要な活性代謝物である11-ヒドロキシ-THC（11-OH-THC）の濃度は0.5～4時間後にピークに達し、ピークに達する時間の平均は用量によって異なりますが1.0～2.5時間です。[ 22 ] [ 3 ]場合によっては、ピークレベルが6時間も発生しないことがあります。[ 3 ]循環中のTHCと11-ヒドロキシ-THCの濃度は経口投与とほぼ同じです。[ 22 ]経口投与量が2.5～10 mgの範囲で増加すると、THCのピークレベルと曲線下面積の点で投与量比例性がわずかに増加します。 [ 22 ]高脂肪食は、経口THCのピーク濃度に達する時間を平均4時間遅らせ、曲線下面積の曝露量を2.9倍増加させますが、ピーク濃度は大幅に変化しません。[ 22 ]高脂肪食はさらに、リンパ系を介したTHCの吸収を増加させ、初回通過代謝を回避できるようにします。[ 32 ]その結果、高脂肪食は11-ヒドロキシ-THCのレベルをわずか25%しか増加させず、生物学的利用能の増加のほとんどはTHCレベルの上昇によるものです。[ 32 ]     

喫煙または吸入した場合の THC の生物学的利用能は約 25% で、範囲は 2% ~ 56% (最も一般的には 10 ~ 35%) です。[ 23 ] [ 33 ] [ 3 ]個人間で大きな範囲と顕著なばらつきがあるのは、製品のマトリックス、発火温度、吸入ダイナミクス (吸入回数、期間、間隔、息止め時間、吸入の深さと量、吸入粒子のサイズ、肺内の沈着場所など) などの要因のばらつきによるものです。[ 23 ] [ 33 ] THC は吸入すると数秒以内に検出され、THC のピーク濃度は 3 ~ 10 分後に発生します。[ 3 ] [ 33 ] THC を喫煙または吸入すると、THC とその代謝物の血中濃度が高くなり、 THC の経口投与よりも作用発現がはるかに速くなります。 [ 23 ] [ 33 ] THCの吸入は、経口投与で起こる初回通過代謝を回避します。[ 23 ] THCの吸入による生物学的利用能は、ヘビーユーザーで増加します。[ 3 ]

THCの経皮投与は、その極めて水に溶けにくい性質のために制限される。[ 23 ]効率的な皮膚輸送は、浸透促進によってのみ得られる。[ 23 ] THCの経皮投与は、吸入と同様に、経口投与で起こる初回通過代謝を回避する。[ 23 ]

分布

THC の分布容積は大きく、約 10  L/kg（範囲 4～14  L/kg）で、これは脂溶性が高いためです。[ 22 ] [ 23 ] [ 33 ] THC とその代謝物の血漿タンパク質結合率は約 95～99% で、THC は主にリポタンパク質に結合し、アルブミンにはより少ない割合で結合します。[ 22 ] [ 3 ] THC は、肺、心臓、脳、肝臓などの血管が豊富な臓器に急速に分布し、その後、血管の少ない組織に平衡化されます。[ 23 ] [ 33 ] THC は脂溶性が高いため、脂肪組織に広く分布して隔離され、そこからゆっくりと放出されます。 [ 32 ] [ 23 ] [ 33 ] THC は胎盤を通過でき、母乳中に排泄されます。[ 23 ] [ 3 ]

代謝

THC の代謝は主に肝臓でシトクロム P450 酵素 CYP2C9、CYP2C19、および CYP3A4 によって行われます。[ 34 ] [ 35 ] CYP2C9とCYP3A4はTHCの代謝に関与する主要な酵素です。[ 22 ]薬理ゲノム研究では、 CYP2C9 機能の低下に関連する遺伝子変異を持つ人は、経口 THC 曝露が 2～3 倍高いことがわかっています。 [ 22 ]経口摂取された THC は、主に水酸化を介して肝臓で広範な初回通過代謝を受けます。[ 22 ] THC の主な活性代謝物は11-ヒドロキシ-THC (11-OH-THC) で、これは CYP2C9 によって生成され、THC と同様に精神活性があります。[ 32 ] [ 23 ] [ 22 ]この代謝物はさらに酸化されて11-ノル-9-カルボキシ-THC （THC-COOH）となる。動物実験では100種類以上のTHC代謝物が同定されているが、11-OH-THCとTHC-COOHが主要な代謝物である。[ 32 ] [ 36 ]

排除

THCの55%以上は便中に、約20%は尿中に排泄されます。尿中の主な代謝物は、グルクロン酸と11-OH-THCのエステルと遊離THC-COOHです。便中では主に11-OH-THCが検出されました。[ 37 ]

THC の排出半減期の推定値は様々です。 [ 23 ] THC は、集団薬物動態試験において、初期半減期が 6 分と短く、末端半減期が 22時間 と長いことが報告されています。 [ 23 ] [ 33 ]一方、食品医薬品局のドロナビノールのラベルには、初期半減期が 4時間、末端半減期が 25～36時間となっています。[ 22 ]多くの研究では、THC の排出半減期は 20～30時間の範囲であると報告されています。[ 3 ] 11-ヒドロキシ-THC の末端半減期は THC と似ており、例えばある研究では25～36 時間に対して12～36 時間となっています。[ 3 ] THC の排出半減期はヘビーユーザーの方が長くなります。[ 23 ]これは、THCが定期的に使用すると脂肪組織などの深部組織に蓄積されるため、そこからの再分布が遅いためと考えられます。[ 23 ]      

カテゴリ化合物THCとの関係
類似品ジメチルヘプチルピランTHCの類似体
類似品レボナントラドールTHCの類似体
類似品ナビロンTHCを模倣した新しい合成カンナビノイド類似体（ネオカンナビノイド）。[ 38 ]
類似品ナビタンTHCの類似体
類似品チナビノールTHCとジメチルヘプチルピランの類似体
デリバティブ9-ヒドロキシヘキサヒドロカンナビノール（9-OH-HHC）THCの半合成誘導体
デリバティブヘキサヒドロカンナビノール（HHC）THCの水素化誘導体
デリバティブTHCモルホリニル酪酸THCの合成誘導体
エステルTHCヘミスクシネートTHCのヘミスクシネートエステルは水溶性で、直腸からの生物学的利用能を有し、中枢神経系に到達します。
エステルTHC-O-酢酸THC の 酢酸エステル
エステルTHC-O-リン酸水溶性有機リン酸エステル誘導体
ホモログパラヘキシルTHCの相同体
ホモログテトラヒドロカンナビヘキソール（THCH）THCのヘキシル同族体
ホモログテトラヒドロカンナビノール（THCC）THCおよびTHCVの相同体
ホモログテトラヒドロカンナブトール（THCB）THCの相同体
ホモログテトラヒドロカンナビフォロール（THCP）THCのヘプチル同族体
ホモログテトラヒドロカンナビバリン（THCV）THCの相同体
異性体シス-THCTHCの異性体
異性体Δ-3-テトラヒドロカンナビノール（デルタ-3-THC）THCの合成異性体
異性体Δ-4-テトラヒドロカンナビノール（デルタ-4-THC）THCの合成異性体
異性体デルタ-7-テトラヒドロカンナビノールTHCの合成異性体
異性体デルタ-8-テトラヒドロカンナビノールTHCの二重結合異性体
異性体デルタ-10-テトラヒドロカンナビノールTHCの位置異性体
代謝物3'-ヒドロキシ-THCTHCの微量活性代謝物
代謝物8,11-ジヒドロキシテトラヒドロカンナビノールTHCの活性代謝物
代謝物11-ヒドロキシ-Δ-8-THCTHCの活性代謝物
代謝物11-ヒドロキシ-THCTHCの主な活性代謝物
代謝物11-ヒドロキシヘキサヒドロカンナビノールTHCの活性代謝物であり、微量カンナビノイドであるヘキサヒドロカンナビノール（HHC）の代謝物である。
代謝物11-ノル-9-カルボキシ-THCTHCの主な二次代謝物
前駆テトラヒドロカンナビノール酸（THCA）THCの生合成前駆体
プロドラッグTHC-VHSTHCの合成プロドラッグ

化学

THCは、ポリケチド（アセチルCoA由来）とテルペノイド（イソプレニルピロリン酸由来）が結合した分子です。疎水性で水への溶解性は非常に低いですが、多くの有機溶媒にはよく溶けます。[ 8 ]植物化学物質であるTHCは、昆虫による捕食、紫外線、環境ストレスに対する植物の進化的適応に関与していると考えられています。[ 39 ] [ 40 ] [ 41 ]

THCの製法は1965年にJACSで報告されました。その手順では、出発カルボニルへの分子内アルキルリチウム攻撃によって縮合環を形成し、トシルクロリドを介したエーテル形成が必要でした。[ 42 ]

生合成

大麻植物において、THCは主にテトラヒドロカンナビノール酸（THCA、2-COOH-THC）として存在します。ゲラニルピロリン酸とオリベトール酸は酵素の触媒作用で反応し、カンナビゲロール酸を生成します。[ 43 ]これはTHC酸合成酵素によって環化され、 THCAになります。時間の経過、または加熱により、THCAは脱炭酸され、THCが生成されます。THCAの生合成経路は、ホップの苦味酸であるフムロンを生成する経路と似ています。[ 44 ] [ 45 ]また、遺伝子組み換え酵母でも生成されます。[ 46 ]

THCの生合成

歴史

カンナビジオールは、 1940年にロジャー・アダムスによって大麻から単離・同定されました。アダムスは、1942年にCBDの酸ベースの環化からTHC（デルタ-9-THCとデルタ-8-THCの両方）の合成を初めて文書化した人物でもありました。 [ 47 ] [ 48 ] [ 49 ] [ 50 ] THCは、 1964年にラファエル・メチョウラムとイェヒエル・ガオニによって大麻から初めて単離されました。[ 51 ] [ 52 ] [ 53 ] [ 54 ]

社会と文化

医療用大麻との比較

雌の大麻草には少なくとも113種類のカンナビノイドが含まれており、[ 55 ]その中には、多発性硬化症の患者に効果がある主要な抗けいれん剤と考えられているカンナビジオール（CBD）や、[ 56 ]大麻の鎮痛効果に寄与する可能性がある抗炎症剤であるカンナビクロメン（CBC）が含まれています。[ 57 ]

薬物検査

THCとその11-OH-THCおよびTHC-COOH代謝物は、薬物使用検査プログラムまたは法医学調査の一環として、免疫測定法とクロマトグラフィー法を組み合わせて、血液、尿、毛髪、口腔液、汗中で検出および定量することができます。 [ 58 ] [ 59 ] [ 60 ]呼気中のTHCを検出できる装置を作成するための研究が進行中です。[ 61 ] [ 62 ]

規制

THCは、その二重結合異性体およびその立体異性体とともに、[ 63 ] 、国連向精神薬条約で規定されているわずか3つのカンナビノイドの1つである（他の2つはジメチルヘプチルピランとパラヘキシル）。1971年にはスケジュールIに収載されていたが、 WHOの勧告を受けて1991年にスケジュールIIに再分類された。その後の研究に基づき、WHOはより緩いスケジュールIIIへの再分類を勧告した。[ 64 ]大麻は植物として、麻薬に関する単一条約（スケジュールIおよびIV）で規定されている。米国連邦法では、規制物質法に基づき、依然としてスケジュールIに明確に記載されており[ 65 ]、「医療用途が認められていない」および「安全性が認められていない」という理由で。しかし、 THCの医薬品であるドロナビノールは、マリノールとシンドロスという商標名で、エイズ患者の食欲増進剤、および化学療法を受けている人の制吐剤としてFDAに承認されている。 [ 66 ]

2003年、世界保健機関薬物依存専門委員会は、THCの医療用途と乱用および依存性の低さを理由に、THCを条約のスケジュールIVに移管することを勧告した。 [ 67 ] 2019年、同委員会はΔ9-THCを1961年の麻薬に関する単一条約のスケジュールIに移管することを勧告したが、その勧告は国連麻薬委員会によって拒否された。[ 68 ]

アメリカでは

2023年現在、ジョージア州、アイダホ州、インディアナ州、アイオワ州、カンザス州、ネブラスカ州、ノースカロライナ州、サウスカロライナ州、テネシー州、テキサス州、ウィスコンシン州、ワイオミング州を除く38の州、4つの準州、コロンビア特別区で、大麻（主な精神活性成分はTHC）の医療用使用が許可されている。[ 69 ] 2022年現在、連邦政府は大麻をスケジュールIの規制物質として維持しているが、ドロナビノールはカプセル剤（マリノール）ではスケジュールIII、液体経口剤（シンドロス）ではスケジュールIIに分類されている。[ 70 ] [ 71 ]

カナダでは

2018年10月時点で、カナダで大麻の娯楽的使用が合法化され、10ppm以下のTHC抽出物を含む約220種類の栄養補助食品と19種類の動物用医薬品が、軽度の症状の治療を目的とした一般的な健康効果の主張を伴って承認されました。 [ 14 ]

研究

2014年4月、米国神経学会は、多発性硬化症や痛みの特定の症状の治療に大麻抽出物が有効であることを裏付ける証拠を発見したが、他のいくつかの神経疾患の治療に有効であるかどうかを判断するには証拠が不十分であった。[ 72 ] 2015年のレビューでは、医療用マリファナは痙縮や慢性疼痛の治療に有効であることが確認されたが、めまいなどの多数の短期的な有害事象を引き起こすことがわかった。 [ 73 ]

多発性硬化症の症状

  • 痙縮。質の高い試験3件と質の低い試験5件の結果に基づき、経口大麻抽出物は痙縮の主観的経験を改善するのに効果的と評価され、THCはおそらく効果的と評価されました。経口大麻抽出物とTHCはどちらも、痙縮の客観的指標を改善するのにおそらく効果的と評価されました。 [ 72 ] [ 73 ] ナビキシモールスは短期的には痙縮の重症度を効果的に軽減すると考えられます。 [ 74 ]
  • 中枢性疼痛および疼痛性けいれん。4件の質の高い試験と4件の低質な試験の結果に基づき、経口大麻抽出物は中枢性疼痛および疼痛性けいれんの治療に有効であると評価され、THCはおそらく有効であると評価されました。[ 72 ]
  • 膀胱機能障害。単一の質の高い研究に基づくと、経口大麻抽出物とTHCは多発性硬化症における膀胱の症状のコントロールにはおそらく効果がないと評価されました。[ 72 ]

神経変性疾患

  • ハンチントン病。THCまたは経口大麻抽出物がハンチントン病の症状を治療する上で有効性があるかどうかについては、利用可能な試験が少なすぎて差を確実に検出できなかったため、信頼できる結論を導き出すことができなかった[ 72 ]。
  • パーキンソン病。ある研究によると、経口CBD抽出物はパーキンソン病におけるレボドパ誘発性ジスキネジアの治療にはおそらく効果がないという評価が下された。[ 72 ]
  • アルツハイマー病。2009年のコクランレビューでは、大麻製品がアルツハイマー病の治療に有用であるかどうかを結論付けるには証拠が不十分であることが判明した。[ 75 ]

その他の神経疾患

  • トゥレット症候群。入手可能なデータは、チックのコントロールにおける経口大麻抽出物またはTHCの有効性に関して信頼できる結論を導き出すには不十分であると判断されました。 [ 72 ]
  • 頸部ジストニア。THCの経口大麻抽出物の頸部ジストニア治療における有効性を評価するにはデータが不十分であった。 [ 72 ]

毒性の可能性

予備研究では、高用量のTHCへの長期曝露は染色体の安定性を阻害する可能性があり、これは細胞の不安定性や発がんリスクに影響を与える遺伝的要因となる可能性があると示唆されています。研究対象となったいわゆる「ヘビーユーザー」集団におけるTHCの発がん性は、様々な交絡因子、特に同時喫煙の影響により依然として疑わしいものとなっています。[ 76 ]

参照

参考文献

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