細胞分裂タンパク質7の献身者

ドック7
識別子
エイリアスDOCK7、EIEE23、ZIR2、Dock7、細胞質分裂因子7、DEE23
外部IDオミム：615730; MGI : 1914549;ホモロジーン: 23566;ジーンカード：DOCK7; OMA :DOCK7 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

85440

67299

アンサンブル

ENSG00000116641

ENSMUSG00000028556

ユニプロット

Q96N67

Q8R1A4

RefSeq (mRNA)

NM_001290636
NM_026082
NM_001369285
NM_001369286

RefSeq（タンパク質）

該当なし

場所（UCSC）1 章: 62.45 – 62.69 Mb4号線: 98.82 – 99.01 Mb
PubMed検索[3][4]
ウィキデータ
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細胞質分裂促進タンパク質（Dock7 ）は、ヒトにおいてDOCK7遺伝子によってコードされる大型（約240 kDa）タンパク質であり、細胞内シグナル伝達ネットワークに関与しています。[5] Dock7は、グアニンヌクレオチド交換因子（GEF）のDOCKファミリーのDOCK-Cサブファミリーに属し、小型Gタンパク質の活性化因子として機能します。Dock7は、小型Gタンパク質Racのアイソフォームを活性化します。

発見

Dock7は、DOCKファミリーの典型的なメンバーである、以前に記載されたタンパク質Dock180と高い配列類似性を共有する多数のタンパク質の1つとして同定されました。 [6] Dock7の発現は、ニューロン[7] [8]およびHEK 293細胞株[9]で報告されています。

構造と機能

Dock7は、小型Gタンパク質を活性化することで細胞シグナル伝達に寄与する、大規模なタンパク質群（GEF）の一つです。静止状態のGタンパク質はグアノシン二リン酸（GDP）に結合しており、活性化にはGDPの解離とグアノシン三リン酸（GTP）の結合が必要です。GEFはこのヌクレオチド交換を促進することでGタンパク質を活性化します。

Dock7と他のDOCKファミリータンパク質は、ヌクレオチド交換を誘発することが知られている直列DH - PHドメインの標準構造を持たない点で他のGEFと異なります。代わりに、ヌクレオチドを含まない状態で安定化することによってGタンパク質の活性化を媒介するDHR2ドメインを持っています。[10]また、多くのDOCKファミリーメンバーでリン脂質と相互作用するDHR1ドメインも含まれています。 [11] Dock7は、DOCK-Cサブファミリーの他のメンバーであるDock6およびDock8と最も高いレベルの配列類似性を共有しています。しかし、Dock7 DHR2ドメインの特異性は、Racに結合するがCdc42には結合しないという点で、DOCK-A/Bサブファミリータンパク質のものと似ているようです。 [ 7]多くのDOCKファミリータンパク質はN末端とC末端に重要な構造的特徴を持っていますが、Dock7のこれらの領域はこれまで十分に特徴付けられておらず、そのような特徴は特定されていません。

Dock7活動の規制

DOCKファミリーの多くのメンバーは、N末端およびC末端のドメインを介したタンパク質間相互作用によって制御されているが[12]、Dock7の制御機構は大部分が不明である。PI3K阻害剤LY294002がニューロンにおけるDock7依存性機能を阻害することが示されていることから、ホスホイノシチド3キナーゼ（PI3K）ファミリーのメンバーによるPtdIns( 3,4,5 )P 3の産生がDock7の効率的なリクルートに重要であるという証拠がある。[7]この観察結果は、他のDOCKファミリータンパク質におけるDHR1ドメインの役割と一致している。海馬ニューロンにおいて、Dock7はニューロン発達の進行段階で細胞内局在が著しく変化し、その結果、分極ニューロンの軸索を形成する単一の神経突起にこのタンパク質が豊富に存在するようになる。 [7]

シュワン細胞（末梢神経系の軸索周囲にミエリン鞘と呼ばれる絶縁層を形成する）において、Dock7はニューレグリン受容体ErbB2の下流で活性化されると考えられている。ErbB2は軸索からのシグナルを受け取り、シュワン細胞の増殖、遊走、髄鞘形成を誘導する。ErbB2はDock7をチロシンリン酸化することでシュワン細胞の移動を促進することが示されている。[8]

Dock7の下流の信号

DOCKタンパク質は、Rhoファミリーの小さなGタンパク質の活性化因子として知られています。HEK293細胞および海馬ニューロンにおけるDock7の研究では、RacサブファミリーのアイソフォームであるRac1およびRac3に結合してヌクレオチド交換を促進できることが示されています。[7]この研究は、Dock7が、多数の神経突起のうちどれが軸索になるかを指定するプロセスの重要なメディエーターであることを示唆しています。実際に、Dock7の過剰発現は複数の軸索の形成を誘導し、RNA干渉によるDock7のノックダウンは軸索形成を妨げました。シュワン細胞では、Dock7はRac1だけでなくCdc42の活性化も制御することが示されていますが、Dock7とCdc42の直接的な相互作用は実証されていません。[8] Dock7は、結節性硬化症の患者では正常な機能が破壊されているTSC1 - TSC2（ハマルチン-チュベリンとしても知られる）複合体と相互作用することも報告されています。[9] [13]その後、Dock7はTSC1-TSC2複合体の下流で機能する小さなGタンパク質であるRhebのGEFとして機能する可能性が示唆されました。DOCKファミリータンパク質は一般的にRhoファミリーGタンパク質に特異的なGEFと考えられていますが、 Dock4はRhoファミリーのメンバーではないRap1に結合して活性化することが示されている[14]。DOCKタンパク質とその標的のこの明らかな多様性と、Rhebが脳で高発現しているという事実を合わせると、Dock7がRhebに対してGEF活性を示すことは、まだ実証されていないものの、驚くべきことではないと考えられます。

参考文献

  1. ^ abc GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000116641 – Ensembl、2017年5月
  2. ^ abc GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000028556 – Ensembl、2017年5月
  3. ^ 「Human PubMed Reference:」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  4. ^ 「マウスPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  5. ^ 「Entrez Gene: DOCK7 は細胞質分裂 7 を専門としています」。
  6. ^ Côté JF, Vuori K (2002年12月). 「グアニンヌクレオチド交換活性を有するDOCK180関連タンパク質の進化的に保存されたスーパーファミリーの同定」. J. Cell Sci . 115 (Pt 24): 4901–13 . doi :10.1242/jcs.00219. PMID  12432077. S2CID  14669715.
  7. ^ abcde Watabe-Uchida M, John KA, Janas JA, et al. (2006年9月). 「Rac活性化因子DOCK7はスタスミン/Op18の局所リン酸化を介して神経極性を制御する」Neuron . 51 (6): 727–39 . doi : 10.1016/j.neuron.2006.07.020 . PMID  16982419. S2CID  14871329.
  8. ^ abc Yamauchi J, Miyamoto Y, Chan JR, Tanoue A (2008年4月). 「ErbB2は交換因子Dock7を直接活性化し、シュワン細胞の移動を促進する」. J. Cell Biol . 181 (2): 351–65 . doi :10.1083/jcb.200709033. PMC 2315680. PMID 18426980  . 
  9. ^ ab Nellist M, Burgers PC, van den Ouweland AM, et al. (2005年8月). 「TSC1-TSC2複合体のリン酸化および結合パートナー解析」. Biochem. Biophys. Res. Commun . 333 (3): 818–26 . doi :10.1016/j.bbrc.2005.05.175. PMID  15963462.
  10. ^ Côté JF, Vuori K (2006). 「DHR-2/DOCKER/CZH2ドメインのin vitroグアニンヌクレオチド交換活性」.低分子GTPaseの調節因子とエフェクター：Rhoファミリー. Methods in Enzymology. Vol. 406. pp.  41– 57. doi :10.1016/S0076-6879(06)06004-6. ISBN 9780121828110. PMID  16472648。
  11. ^ Côté JF, Motoyama AB, Bush JA, Vuori K (2005). 「DOCK180シグ​​ナル伝達には、新規かつ進化的に保存されたPtdIns(3,4,5)P3結合ドメインが必須である」Nat. Cell Biol . 7 (8): 797– 807. doi :10.1038/ncb1280. PMC 1352170. PMID 16025104  . 
  12. ^ Meller N, Merlot S, Guda C (2005年11月). 「CZHタンパク質：Rho-GEFの新たなファミリー」. J. Cell Sci . 118 (Pt 21): 4937–46 . doi :10.1242/jcs.02671. PMID  16254241. S2CID  3075895.
  13. ^ Rosner M, Hanneder M, Siegel N, et al. (2008年3月). 「結節性硬化症遺伝子産物であるハマルチンとチュベリンは、幅広い相互作用パートナーを持つ多機能タンパク質である」. Mutation Research . 658 (3): 234–46 . Bibcode :2008MRRMR.658..234R. doi :10.1016/j.mrrev.2008.01.001. PMID  18291711.
  14. ^ Yajnik V, Paulding C, Sordella R, et al. (2003年3月). 「GTPase活性化因子DOCK4は腫瘍形成中に阻害される」. Cell . 112 (5): 673–84 . doi : 10.1016/S0092-8674(03)00155-7 . PMID  12628187. S2CID  18352801.

さらに読む

  • Pinheiro EM, Gertler FB (2006). 「Nervous Rac: DOCK7による軸索形成の制御」Neuron . 51 (6): 674–76 . doi :10.1016/j.neuron.2006.08.020. hdl : 1721.1/83491 . PMID  16982410. S2CID  17934333.
  • Côté JF, Vuori K (2007). 「GEFって何？ Dock180と関連タンパク質はRacの新たな細胞分極を助ける」Trends Cell Biol . 17 (8): 383–93 . doi :10.1016/j.tcb.2007.05.001. PMC  2887429. PMID  17765544 .
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