第V因子

F5
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスF5、FVL、PCCF、RPRGL1、THPH2、凝固因子V
外部IDオミム: 612309 ; MGI : 88382 ;ホモロジーン: 104 ;ジーンカード: F5 ; OMA : F5 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

2153

14067

アンサンブル

ENSG00000198734

ENSMUSG00000026579

ユニプロット

P12259

O88783

RefSeq (mRNA)

NM_000130

NM_007976

RefSeq（タンパク質）

NP_000121

NP_032002

場所（UCSC）1 章: 169.51 – 169.59 Mb1 章: 163.98 – 164.05 Mb
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ウィキデータ
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凝固第V因子（第V因子）は、プロアクセレリンや不安定因子とも呼ばれ、凝固に関与するタンパク質で、ヒトではF5遺伝子によってコードされています。[ 5 ]他のほとんどの凝固因子とは異なり、酵素的には活性ではありませんが、補因子として機能します。[ 5 ]第V因子の欠乏は出血の素因につながり、一部の変異（最も顕著なのは第V因子ライデン）は血栓症の素因となります。

遺伝学

第V因子遺伝子は第1染色体（1q24）に位置し、ゲノム的には多価銅酸化酵素ファミリーに関連し、凝固第VIII因子と相同性があります。遺伝子は70kbに及び、25のエクソンから構成され、結果として生じるタンパク質の相対分子量は約330kDaです。

構造

因子 V タンパク質は、A1-A2-B-A3-C1-C2 の 6 つのドメインで構成されています。

Aドメインは銅結合タンパク質であるセルロプラスミンのAドメインと相同性があり、そのタンパク質と同様に三角形を形成します。銅イオンはA1-A3界面に結合し、A3は血漿と相互作用します。[ 6 ]

Cドメインは リン脂質結合ディスコイジンドメインファミリー（ C2ドメインとは無関係）に属し、C2ドメインは膜結合を媒介する。BドメインC末端は、抗凝固タンパク質Cをタンパク質Sによって活性化するための補因子として機能する。[ 7 ] [ 8 ]

第V因子から第Va因子への活性化は、Bドメインの切断と遊離によって行われ、その後、タンパク質Cの活性化は阻害されます。タンパク質は、A1-A2ドメインからなる重鎖と、A3-C1-C2ドメインからなる軽鎖に分割されます。両者はカルシウム依存的に非共有結合的に複合体を形成します。この複合体が凝固促進因子Vaです。[ 7 ]

生理

第V因子は、血小板と血小板由来第V因子を産生する巨核球と、血漿由来第V因子を産生する肝細胞によって産生される。 [ 9 ]この分子は単鎖分子として血漿中を循環し、血漿中半減期は12～36時間である。[ 10 ]

第V因子は活性化血小板に結合し、トロンビンによって活性化されます。活性化されると、第V因子は2つの鎖（それぞれ分子量110000と73000の重鎖と軽鎖）にスプライスされ、カルシウムによって非共有結合します。こうして活性化された第V因子（現在はFVaと呼ばれます）は、プロトロンビナーゼ複合体の補因子となります。活性化された第X因子（FXa）酵素は、細胞表面膜上で プロトロンビンをトロンビンに変換するために、カルシウムと活性化された第V因子（FVa）を必要とします。

第Va因子は、主要な生理学的凝固阻害因子の一つである活性化プロテインCによって分解されます。トロンボモジュリンの存在下では、トロンビンはプロテインCを活性化することで凝固を低下させる働きをします。したがって、プロテインCの濃度と作用は、トロンビンが自身の活性化を抑制する負のフィードバックループにおいて重要な決定因子となります。

病気における役割

第V因子の遺伝性疾患は数多く知られています。欠乏症は、まれな軽症型の血友病（パラヘモフィリアまたはオーレンパラヘモフィリアと呼ばれる）と関連しており、その発生率は約100万人に1人です。遺伝形式は常染色体劣性です。

FVのマイナースプライシングアイソフォームであるFV-shortの遺伝子発現亢進に関連する出血傾向が存在します。この異常な出血傾向は、東テキサス出血性疾患、アムステルダム出血性疾患、そして2021年にKaren L. Zimowskiらによって報告された3つ目の、より極端な例で認められます[ 11 ] 。

第V因子の他の変異は静脈血栓症と関連しており、血栓形成傾向（血栓を形成しやすい状態）の最も一般的な遺伝的原因です。最も一般的な変異であるライデン型第V因子は、アミノ酸506番のアルギニン残基がグルタミンに置換される（R506Q）ことで生じます。すべての血栓形成促進性第V因子変異（ライデン型第V因子、ケンブリッジ型第V因子、香港型第V因子）は、活性化プロテインCによる切断に対する抵抗性（「APC抵抗性」）を引き起こします。そのため、活性が維持され、トロンビン生成速度が上昇します。

歴史

第V因子が発見されるまで、凝固は4つの因子、すなわちカルシウム（IV）とトロンボキナーゼ（III）がプロトロンビン（II）に作用してフィブリノーゲン（I）を生成すると考えられていました。このモデルは1905年にポール・モラウィッツによって概説されていました。[ 12 ]

ノルウェーの医師、ポール・オーレン（1905–1990）は、メアリー（1914–2002）という女性の出血傾向に関する研究中に、別の因子が存在する可能性を示唆しました。メアリーは生涯の大半において鼻血と月経過多（過度の月経出血）に悩まされており、プロトロンビン時間の延長が認められました。これは、ビタミンK欠乏症か、プロトロンビン欠乏症につながる慢性肝疾患のいずれかを示唆していました。しかし、どちらの原因も当てはまりませんでした。オーレンはプロトロンビンを除去した血漿を用いて異常を修正することで、この可能性を実証しました。メアリーの血清を指標として、彼は「失われた」因子（モーラウィッツのモデルではI–IVが使用されていたためVと名付けました）が特定の特徴を持つことを発見しました。ほとんどの研究は第二次世界大戦中に行われ、オーレンは1944年にノルウェーで研究結果を発表しましたが、国際的に発表したのは戦争が終わるまででした。それらは最終的に1947年にランセット誌に掲載されました。 [ 12 ] [ 13 ]

凝固因子の追加の可能性は、当初、凝固学の世界的な権威であるアルマンド・クイック博士とウォルター・シーガース博士によって方法論的な理由から否定されました。しかし、他のグループによる確認研究の結果、数年後に最終的に承認されました。[ 12 ]

オーレンは当初、第V因子（不安定因子またはプロアクセレリン）が別の因子を活性化すると考え、それをVIと名付けました。VIはプロトロンビンからトロンビンへの変換を促進する因子でした。後に、第V因子はトロンビン自身によって「変換」（活性化）されることが発見され、さらに後には第VI因子は単に第V因子の活性化型であることが分かりました。[ 12 ]

このタンパク質の完全なアミノ酸配列は1987年に発表されました。[ 14 ] 1994年には、プロテインCによる不活化に抵抗性のある第V因子ライデンが報告されました。この異常は血栓症の最も一般的な遺伝的原因です。[ 15 ]

相互作用

因子VはプロテインSと相互作用することが示されている。[ 16 ] [ 17 ]

参考文献

  1. ^ a b c GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000198734 – Ensembl、2017年5月
  2. ^ a b c GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000026579 – Ensembl、2017年5月
  3. ^ 「ヒトPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  4. ^ 「マウスPubMedリファレンス：」米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  5. ^ a b「F5遺伝子：MedlinePlus遺伝学」medlineplus.gov . 2024年5月9日閲覧。
  6. ^ Villoutreix BO, Dahlbäck B (1998年6月). 「分子モデリングによるヒト血液凝固第V因子Aドメインの構造解析」 . Protein Science . 7 (6): 1317–25 . doi : 10.1002/pro.5560070607 . PMC 2144041. PMID 9655335 .  
  7. ^ a b Thorelli E, Kaufman RJ, Dahlbäck B (1998年6月). 「第V因子BドメインのC末端領域は第V因子の抗凝固活性に重要である」 . The Journal of Biological Chemistry . 273 (26): 16140–45 . doi : 10.1074/jbc.273.26.16140 . PMID 9632668 . 
  8. ^ Macedo-Ribeiro S, Bode W, Huber R, Quinn-Allen MA, Kim SW, Ortel TL, Bourenkov GP, Bartunik HD, Stubbs MT, Kane WH, Fuentes-Prior P (1999年11月). 「ヒト凝固因子Vの膜結合C2ドメインの結晶構造」. Nature . 402 ( 6760): 434–39 . Bibcode : 1999Natur.402..434M . doi : 10.1038/46594 . PMID 10586886. S2CID 4393638 .  
  9. ^ Lam W, Moosavi L (2022年7月18日). 「生理学、第V因子」 . StatPearls . StatPearls Publishing. PM​​ID 31334957. 2022年2月7日閲覧。 
  10. ^ Huang JN, Koerper MA (2008年11月). 「第V因子欠乏症：簡潔なレビュー」 .血友病. 14 (6): 1164–69 . doi : 10.1111/j.1365-2516.2008.01785.x . PMID 19141156 . 
  11. ^ Castoldi E (2021年7月). 「F5-Atlanta: Factor V-short strikes again」 . Journal of Thrombosis and Haemostasis . 19 (7): 1638– 1640. doi : 10.1111/jth.15351 . PMC 8362210. PMID 34176223 .  
  12. ^ a b c d Stormorken H (2003年2月). 「第V因子の発見：巧妙な凝固因子」 . Journal of Thrombosis and Haemostasis . 1 (2): 206–13 . doi : 10.1046/j.1538-7836.2003.00043.x . PMID 12871488 . 
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  15. ^ Bertina RM、Koeleman BP、Koster T、Rosendaal FR、Dirven RJ、de Ronde H、van der Velden PA、Reitsma PH (1994 年 5 月)。 「活性化プロテインCに対する耐性に関連する血液凝固第V因子の変異」。自然。369 (6475): 64–67。Bibcode : 1994Natur.369...64B。土井：10.1038/369064a0。PMID 8164741。S2CID 4314040。  
  16. ^ヒーブ MJ、コジマ Y、ロージング J、タンズ G、グリフィン JH (1999 年 12 月)。「プロテイン S の C 末端残基 621 ～ 635 は、Va 因子への結合に必須です。 」生物化学ジャーナル。274 (51): 36187–92 .土井: 10.1074/jbc.274.51.36187。PMID 10593904。 
  17. ^ Heeb MJ, Mesters RM, Tans G, Rosing J, Griffin JH (1993年2月). 「活性化プロテインCに依存しないプロトロンビナーゼ阻害に関連するプロテインSのVa因子への結合」 . The Journal of Biological Chemistry . 268 (4): 2872–77 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)53854-0 . PMID 8428962 . 

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