V-ATPase

V-ATPase
V-ATPaseの概略図
識別子
シンボルV-ATPase
TCDB3.A.2
OPMスーパーファミリー5
OPMタンパク質2bl2
メンブラノーム226
V-ATPase、サブユニットc（Vo）
エンテロコッカス・ヒラエ由来のV型ナトリウムATPaseの膜貫通領域。脂質二重層の計算された炭化水素境界は赤と青の点で示されている。
識別子
シンボルATP-シント_C
ファムPF00137
インタープロIPR002379
プロサイトPDOC00526
SCOP21aty /スコープ/ SUPFAM
利用可能なタンパク質構造:
PDB  IPR002379 PF00137 ( ECOD ; PDBsum )  
アルファフォールド
V-ATPase、サブユニットC（V1）
酵母v-atpaseのサブユニットC（vma5p）の結晶構造
識別子
シンボルV-ATPase_C
ファムPF03223
インタープロIPR004907
SCOP21u7l /スコープ/ SUPFAM
利用可能なタンパク質構造:
PDB  IPR004907 PF03223 ( ECOD ; PDBsum )  
アルファフォールド
V-ATPase、サブユニットI/a
識別子
シンボルV_ATPase_I
ファムPF01496
インタープロIPR002490
SCOP23rrk /スコープ/ SUPFAM
TCDB3.A.2
利用可能なタンパク質構造:
PDB  IPR002490 PF01496 ( ECOD ; PDBsum )  
アルファフォールド
V-ATPase、サブユニットE
識別子
シンボルvATP-シント_E
ファムPF01991
ファム一族CL0255
インタープロIPR002842
利用可能なタンパク質構造:
PDB  IPR002842 PF01991 ( ECOD ; PDBsum )  
アルファフォールド
V-ATPase、サブユニットd/d2
v-atpaseのサブユニットC（酵母サブユニットd）の結晶構造
識別子
シンボルvATP-シント_AC39
ファムPF01992
インタープロIPR002843
SCOP21r5z /スコープ/ SUPFAM
利用可能なタンパク質構造:
PDB  IPR002843 PF01992 ( ECOD ; PDBsum )  
アルファフォールド
V-ATPase、サブユニットH、N末端
サッカロミセス・セレビシエのV型ATPaseの調節サブユニットHの結晶構造
識別子
シンボルV-ATPase_H_N
ファムPF03224
ファム一族CL0020
インタープロIPR004908
SCOP21ho8 /スコープ/ SUPFAM
利用可能なタンパク質構造:
PDB  IPR004908 PF03224 ( ECOD ; PDBsum )  
アルファフォールド
V-ATPase、サブユニットG
識別子
シンボルV-ATPase_G
ファムPF03179
ファム一族CL0255
インタープロIPR005124
利用可能なタンパク質構造:
PDB  IPR005124 PF03179 ( ECOD ; PDBsum )  
アルファフォールド

液胞型ATPase（V-ATPase）は、真核生物において驚くほど多様な機能を持つ、進化的に古い酵素であり、高度に保存されています。 [ 1 ] V-ATPaseは、さまざまな細胞内小器官を酸性化し、多くの種類の細胞の細胞膜を介してプロトンをポンプします。V-ATPaseは、ATP加水分解のエネルギーを、真核細胞の細胞内および細胞膜を介したプロトン輸送に結び付けます。ATP合成酵素は、プロトン勾配からのエネルギーを使用してATPを生成するプロトンチャネルであるため、一般的にATP合成酵素とは正反対のものと見なされています。一方、V-ATPaseは、ATP加水分解からのエネルギーを使用してプロトン勾配を生成するプロトンポンプです。

古細菌型ATPase（A-ATPase ）は、古細菌に見られるATPaseの関連グループであり、しばしばATP合成酵素として働く。V-ATPaseとともにV/A-ATPaseクレードを形成する。どちらのグループのメンバーも、ほとんどがプロトン（H+）だが、いくつかの種はナトリウムイオン（Na+） その代わり。

V-ATPaseの役割

V-ATPaseは、エンドソーム、リソソーム、分泌小胞など、多くの細胞小器官の膜内に存在し、これらの細胞小器官の機能にとって極めて重要な様々な役割を果たしています。例えば、V-ATPaseによって酵母の液胞膜に生成されるプロトン勾配は、Hを介して液胞へのカルシウムの取り込みを促進します。+/Ca2歳以上対向輸送システム。[ 2 ]神経細胞におけるシナプス伝達において、V-ATPaseはシナプス小胞を酸性化する。[ 3 ]ノルエピネフリンはV-ATPaseによって小胞に入る。

V-ATPaseは、腎臓の介在細胞、破骨細胞（骨吸収細胞）、マクロファージ、好中球、精子、昆虫の中腸細胞、特定の腫瘍細胞など、さまざまな細胞の細胞膜にも見られます。[ 4 ]細胞膜V-ATPaseは、pH恒常性、共役輸送、腫瘍転移などのプロセスに関与しています。精子の先体膜のV-ATPaseは先体を酸性化します。この酸性化により、卵子の細胞膜を貫通するために必要なプロテアーゼが活性化されます。破骨細胞の細胞膜のV-ATPaseは、骨吸収に必要なプロトンを骨表面に送り込みます。腎臓の介在細胞では、V-ATPaseがプロトンを尿に送り込み、重炭酸イオンを血液に再吸収できるようにします。さらに、毒素送達、ウイルス侵入、膜標的化、アポトーシス、細胞質pHの調節、タンパク質分解プロセス、細胞内システムの酸性化など、他のさまざまな生物学的プロセスもV-ATPaseの重要な役割です。[ 5 ]

V-ATPaseは細胞形態形成においても重要な役割を果たします。この酵素の触媒サブユニット（A）をコードする遺伝子vma-1の破壊は、真菌Neurospora crassaにおける増殖速度、分化、そして生存可能な胞子形成能力を著しく低下させます。[ 6 ]

構造

酵母V-ATPaseは最もよく特徴づけられています。機能的なV-ATPase複合体を形成するために、少なくとも13個のサブユニットが同定されており、この複合体は2つのドメインから構成されています。これらのサブユニットは、V oドメイン（膜関連サブユニット、図では小文字）またはV 1ドメイン（膜周辺関連サブユニット、図では大文字）のいずれかに属します。

V 1は8つのサブユニットA～Hから構成され、触媒サブユニットAとBがそれぞれ3つ、固定サブユニットEとGがそれぞれ3つ、そして調節サブユニットCとHがそれぞれ1つずつ含まれています。さらに、V 1ドメインには、中央の回転軸を形成するサブユニットDとFも含まれています。[ 7 ] V 1ドメインには、B、C、E、Gなどの組織特異的なサブユニットアイソフォームが含まれています。B1アイソフォームの変異は、ヒトにおいて遠位尿細管性アシドーシスと感音難聴という 疾患を引き起こします。

V oドメインには、6 つの異なるサブユニット a、d、c、c'、c"、e が含まれますが、c リングの化学量論は依然として議論の余地があり、タバコスズメガ ( Manduca sexta ) V-ATPase では 10 量体が想定されています。哺乳類の V oドメインにはサブユニット a と d の組織特異的アイソフォームが含まれますが、酵母の V-ATPase には a、Vph1p、Stv1p の 2 つの細胞小器官特異的サブユニットアイソフォームが含まれます。a3 アイソフォームの変異はヒトの疾患である乳児悪性大理石骨病を引き起こし、a4 アイソフォームの変異は遠位尿細管性アシドーシスを引き起こし、場合によっては感音難聴を伴うことがあります。

V 1ドメインは ATP 加水分解を担い、V oドメインはプロトン転座を担う。サブユニット A の触媒ヌクレオチド結合部位での ATP 加水分解により、サブユニット D と F からなる中央の茎が回転し、その結果、サブユニット a に対する c サブユニットのバレルが回転する。V-ATPase の複合体構造は、それぞれ単粒子クライオ電子顕微鏡法とネガティブ染色法で解明されたM. Sexta複合体と酵母複合体の構造を通して明らかになった。 [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]これらの構造から、V-ATPase には 3 固定子ネットワークがあり、C、H、および a サブユニットによって形成される密度のカラーで連結されていることが明らかになった。この密度のカラーは V 1ドメインと V oドメインを分割しているが、F、D、および d サブユニットによって形成される中央の回転軸とは相互作用しない。触媒ABドメイン内でのATPの加水分解によって引き起こされるこの中心回転軸の回転は、cサブユニットのバレルがaサブユニットを越えて移動することをもたらし、膜を介したプロトン輸送を駆動する。ジョンソンは、加水分解されたATP1個につき2個のプロトンが輸送されるという化学量論を提唱した。[ 11 ]

酵母V-ATPaseの構造サブユニットに加えて、組み立てに必要な関連タンパク質が同定されています。これらの関連タンパク質はVoドメインの組み立てに必須であり、 Vma12p、Vma21p、Vma22pと呼ばれています。[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] 3つのタンパク質のうち2つ、Vma12pとVma22pは、Vph1p（サブユニットa）に一時的に結合してその組み立てと成熟を助ける複合体を形成します。[ 14 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] Vma21pはVoサブユニットの組み立てを調整するだけでなく、Voドメインをゴルジ体への輸送のために小胞に誘導します。[ 19 ]

V1​

V-ATPaseのV 1ドメインはATP加水分解の部位である。V oとは異なり、V 1ドメインは親水性である。[ 5 ]この可溶性ドメインは、AサブユニットとBサブユニットが交互に配列した六量体、中心ローターD、周辺ステーターGとE、そして調節サブユニットCとHから構成される。ATPの加水分解は、6つのA|B界面の構造変化を引き起こし、それに伴って中心ローターDを回転させる。ATP合成酵素とは異なり、V 1ドメインは解離時には活性ATPaseではない。

V1サブユニット[ 20 ]
サブユニットヒト遺伝子注記
A、BATP6V1A、ATP6V1B1、ATP6V1B2触媒六量体。
CATP6V1C1、ATP6V1C2
DATP6V1Dイオン特異性を担う中央ローター柄。
E、GATP6V1E1、ATP6V1E2、ATP6V1G1、ATP6V1G2、ATP6V1G3
FATP6V1F
HATP6V1H

サブユニットC

V-ATPase（液胞ATPase）CはV1複合体の一部であるC末端サブユニットを表し、V1複合体とVo複合体の界面に局在する。[ 21 ]

サブユニットCの機能

CサブユニットはV-ATPaseの組み立てを制御する上で重要な役割を果たし、酵素の触媒セクター（V1）と膜セクター（VO）を束ねる柔軟な固定子として機能します。 [ 22 ] ATPase複合体からサブユニットCが放出されると、V1サブ複合体とVoサブ複合体が解離します。これは細胞内のV-ATPase活性を制御する重要なメカニズムです。本質的には、高い電気化学的勾配と低いpHを作り出すことで、酵素はより多くのATPを生成することができます。

サブユニットE、G

これらの関連サブユニットは、A/V-ATPaseの茎（複数）を構成します。これらは組み立てにおいて重要であり、活性においてはプッシュロッドとして機能する可能性があります。EはA/Bに結合するキャップを有していますが、Gは有していません。[ 20 ]これらは、遺伝子重複によって単一のタンパク質から進化したと考えられます。[ 23 ]

サブユニットH

サブユニットHは活性にのみ関与し、組み立てには関与しない。このサブユニットは遊離V1サブユニットの阻害剤としても作用し、V1とVoが解離するとATP加水分解を阻害する。[ 24 ]

V o

V oドメインはプロトン輸送を担う。F型ATP合成酵素とは異なり、V oドメインは一般的に自身の濃度勾配に逆らってプロトンを輸送する。V oドメインの回転は、ATP加水分解を担うV 1ドメインと協調してプロトンを輸送する。V oドメインは疎水性であり、複数の解離可能なサブユニットから構成される。[ 5 ]これらのサブユニットはV oドメイン内に存在することで、この酵素を機能的なプロトン転座酵素にしている。以下、それらについて説明する。

V oサブユニット[ 20 ]
サブユニットヒト遺伝子注記
a/私ATP6V0A1、ATP6V0A2、ATP6V0A4
cATP6V0B、ATP6V0Cさまざまなサイズのリング。
d/CATP6V0D1、ATP6V0D2
eATP6V0E1、ATP6V0E29 kDa の疎水性アセンブリタンパク質。
AC45/S1ATP6AP1補助サブユニット
シーズン2ATP6AP2補助サブユニット

サブユニットa/I

116kDaサブユニット（またはサブユニットa）とサブユニットIは、それぞれV-ATPaseとA-ATPaseのVo複合体とAo複合体に存在します。116kDaサブユニットは膜貫通型糖タンパク質であり、ATPase複合体の組み立てとプロトン輸送活性に必須です。116kDaサブユニットには複数のアイソフォームが存在し、V-ATPaseの特定の細胞小器官への異なる標的化と制御において潜在的な役割を果たしている可能性があります。

116 kDa サブユニットの機能は定義されていませんが、その予測構造は 6～8 個の膜貫通セクターで構成されており、FO のサブユニット a と同様に機能する可能性があることを示唆しています。

サブユニットd/C

V-ATPaseのサブユニットdは、A-ATPaseではサブユニットCと呼ばれ、Vo複合体の一部です。Cリングの中央に位置するため、回転子として機能すると考えられています。真核生物には、このサブユニットにはd/d1とd2の2つのバージョンがあります。[ 25 ]

哺乳類では、d1（ATP6V0D1）は普遍的に発現しており、d2（ATP6V0D2）は特定の細胞型でのみ発現している。[ 25 ]

サブユニットc

F型ATP合成酵素と同様に、V-ATPaseの膜貫通領域には、主にプロトンの輸送を担う膜貫通サブユニットのリングが含まれています。しかし、F型ATP合成酵素とは異なり、V-ATPaseはCリングに複数の関連サブユニットを有しています。酵母などの真菌では3つの関連サブユニット（化学量論は様々）が存在し、他のほとんどの真核生物では2つの関連サブユニットが存在します。

V-ATPaseアセンブリ

酵母V-ATPaseは、サブユニットHとc"以外のサブユニットをコードする遺伝子のいずれかが欠失すると組み立てられなくなります。[ 26 ] [ 27 ] [ 28 ]サブユニットHがないと、組み立てられたV-ATPaseは活性がなく、[ 13 ] [ 29 ] c"サブユニットの損失は酵素活性の解離をもたらします。[ 27 ]

V-ATPase の組み立ての正確なメカニズムは依然として議論の的となっており、2 つの異なる可能性を示唆する証拠が提示されています。変異解析とin vitroアッセイでは、組み立て済みの V oドメインと V 1ドメインが結合して 1 つの複合体を形成できることが示されており、このプロセスは独立組み立てと呼ばれます。独立組み立てを支持する証拠として、組み立てられた V oドメインは V 1ドメインが存在しない液胞に存在するのに対し、遊離した V 1ドメインは細胞質に存在し、液胞には存在しないという知見が挙げられます。[ 30 ] [ 31 ]一方、in vivoパルスチェイス実験では、V oサブユニットと V 1サブユニット、具体的には a サブユニットと B サブユニット間の早期相互作用が明らかにされており、協調的な組み立てプロセスにおいてサブユニットが段階的に追加され、単一の複合体を形成することが示唆されています。[ 32 ]

V-ATPaseの進化

祖先遺伝子の復活と呼ばれる比較的新しい技術は、V-ATPaseの進化史に新たな光を当てた。2つの異なるタンパク質からなる祖先のV-ATPase構造が、3つの異なるタンパク質を持つ真菌バージョンへと進化する過程が示された。[ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] V型ATPaseは古細菌の（いわゆる）A型ATP合成酵素に類似しており、この事実は真核生物が古細菌起源であることを裏付けている（エオサイト仮説と同様、ロキアーキオタも参照）。例外的に古細菌の一部の系統にF型ATPaseが、細菌の一部の系統にA型ATPaseが存在することは、水平遺伝子伝播の結果であると考えられている。[ 36 ]

V-ATPase活性の調節

V-ATPaseは、コンカナマイシン（CCA）やバリホマイシンA1などのマクロライド系抗生物質によって特異的に阻害されることが知られている。[ 37 ]生体内でのV-ATPase活性の調節は、V1ドメインとVoドメインの可逆的な解離によって行われる。昆虫のManduca sextaと酵母のV-ATPaseは、最初の組み立て後、 2～5分間のグルコース欠乏により、遊離のVoドメインとV1ドメインに可逆的に分解することができる。 [ 30 ]可逆的な分解は、酵母と昆虫に存在するため、V-ATPase活性を調節する一般的なメカニズムである可能性がある。再組み立ては、RAVE（H+V-ATPaseの分解と再構築には新たなタンパク質合成は必要ないが、損傷のない微小管ネットワークは必要である。 [ 39 ]

人間の病気

大理石骨病

大理石骨病は、破骨細胞の骨吸収に欠陥がある遺伝性の疾患群を表す総称です。ヒトでは優性遺伝と劣性遺伝の両方の大理石骨病が発生します。[ 40 ] [ 41 ]常染色体優性遺伝の大理石骨病は、骨がもろくなるため頻繁に骨折する成人に軽い症状が現れます。[ 40 ]大理石骨病のより重篤な形態は、常染色体劣性小児悪性大理石骨病と呼ばれます。[ 41 ] [ 42 ] [ 43 ]ヒトで劣性遺伝の大理石骨病の原因となる 3 つの遺伝子が特定されています。それらの産物はすべて、骨吸収に不可欠なプロトンの生成と分泌の経路に直接関与しています。1 つの遺伝子は炭酸脱水酵素II (CAII) で、これが変異すると尿細管性アシドーシス(タイプ 3)を伴う大理石骨病を引き起こします。 [ 44 ]塩化物チャネルCLC-7遺伝子の変異も、優性および劣性の両方の大理石骨病を引き起こします。[ 40 ] [ 45 ] 劣性乳児悪性大理石骨病患者の約50％は、V-ATPaseのa3サブユニットアイソフォームに変異を持っています。[ 42 ] [ 45 ] [ 46 ]ヒトでは、破骨細胞に見られるV-ATPaseサブユニットアイソフォームa3に26の変異が特定されており、これが常染色体劣性大理石骨病という骨疾患を引き起こします。[ 42 ] [ 41 ] [ 46 ] [ 47 ]

遠位腎尿細管アシドーシス（dRTA）

腎臓のプロトン分泌における V-ATPase 活性の重要性は、遺伝性疾患である遠位尿細管性アシドーシスによって強調されています。いずれの場合も、尿細管性アシドーシスは、全身の pH を調節する正常な腎臓機構の障害によって発生します。尿細管性アシドーシスには 4 つの種類があります。タイプ 1 は遠位尿細管性アシドーシスであり、皮質集合管が尿を pH 5 以下に酸性化できないために発生します。 [ 48 ]常染色体劣性dRTAの患者の中には、感音難聴を呈する人もいます。[ 49 ]このタイプの RTA の遺伝は、V-ATPase サブユニットアイソフォーム B1 またはアイソフォーム a4 の変異、またはCl-/HCO3- 交換輸送体であるバンド 3 (AE1 とも呼ばれる) の変異によって発生します。[ 49 ] [ 50 ] [ 51 ] V-ATPaseアイソフォームB1の12の異なる変異[ 52 ]とa4の24の異なる変異がdRTAを引き起こします。[ 52 ] [ 49 ]逆転写ポリメラーゼ連鎖反応研究では、腎臓の介在細胞と蝸牛でa4サブユニットの発現が示されています。 [ 52 ] a4サブユニット遺伝子の変異によって引き起こされるdRTAは、内耳の内リンパ液の正常な酸性化に失敗するため、難聴を伴う場合があります。[ 51 ]

過剰なオートファジーを伴うX連鎖性ミオパチー（XMEA）

過剰なオートファジーを伴うX連鎖性ミオパチーは、 VMA21遺伝子の変異に起因する稀な遺伝性疾患です。[ 53 ] この疾患は小児期に発症し、典型的には脚から始まり、緩徐に進行する筋力低下を引き起こします。高齢になると、車椅子での生活が必要になる患者もいます。Vma21タンパク質はV-ATPaseの組み立てを助け、XMEA関連変異はV-ATPaseの活性低下とリソソームpHの上昇をもたらします。[ 53 ]

命名法

V oという用語の下付き文字には小文字の「o」（数字の「ゼロ」ではない）が使用されています。「o」はオリゴマイシンを表し、 F-ATPaseの相同領域に結合します。NCBIのヒト遺伝子表記では、これを「o」ではなく「ゼロ」で表記していることに留意してください。例えば、ヒトVoのcサブユニット遺伝子は、NCBI遺伝子データベースでは「ATP6VOC」（「o」）ではなく「ATP6V0C」（ゼロ）と記載されています。多くの文献でもこの誤りが見られます。

参照

参考文献

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