内因性レトロウイルス

内因性レトロウイルスの様々なクラスの系統樹

内因性レトロウイルス（ERV）は、ゲノム中の内因性ウイルス要素であり、レトロウイルスに酷似しており、レトロウイルスから派生することもある。顎脊椎動物のゲノムに豊富に存在し、ヒトゲノムの最大5～8%（下限推定値は約1%）を占める。[ 1 ] [ 2 ]

ERVは垂直遺伝するプロウイルス配列で、トランスポゾンと呼ばれる遺伝子の一種のサブクラスを形成します。トランスポゾンは通常、ゲノム内でパッケージ化されて移動し、遺伝子発現や制御に重要な役割を果たします。[ 3 ] [ 4 ]しかし、ERVはほとんどのトランスポゾン機能を欠いており、通常は感染性がなく、レトロウイルス複製サイクルの欠陥のあるゲノム残骸であることが多いです。[ 5 ] [ 6 ]宿主細胞の核ゲノムへの統合と逆転写により、生殖細胞系プロウイルスレトロエレメントとして区別されます。

研究者らは、レトロウイルスはレトロトランスポゾンと呼ばれるトランスポゾンの一種（クラスIエレメント）から進化したと示唆している。[ 7 ]これらの遺伝子は変異を起こし、ゲノム内の別の場所に移動する代わりに、外因性または病原性を持つ可能性がある。これは、すべてのERVがレトロウイルスによる挿入から生じたわけではなく、一部のERVが類似するレトロウイルスの遺伝情報の源となった可能性があることを意味する。[ 8 ]ウイルスDNAが生殖細胞系に挿入されると、ERVが生成され、後に宿主集団の遺伝子プールに固定される可能性がある。[ 1 ] [ 9 ]

形成

レトロウイルスの複製サイクルは、ウイルスゲノムのDNAコピーを宿主細胞の核ゲノムに挿入（「組み込み」）することを伴う。ほとんどのレトロウイルスは体細胞に感染するが、生殖細胞（卵子と精子を産生する細胞）にも稀に感染する。稀に、レトロウイルスが生殖細胞に組み込み、その後、生存可能な生物へと分化することがある。この生物は、挿入されたレトロウイルスゲノムを自身のゲノムの不可欠な部分として保有する。これは「内因性」レトロウイルス（ERV）であり、新規対立遺伝子として子孫に受け継がれる可能性がある。多くのERVは、宿主ゲノム内で数百万年にわたって生存してきた。しかし、これらのほとんどは宿主DNA複製中に不活性化変異を獲得し、もはやウイルスを産生することができない。 ERV は、組み換え欠失と呼ばれるプロセスによってゲノムから部分的に削除されることもあります。組み換え欠失では、新しく組み込まれたレトロウイルスの両側にある同一配列間の組み換えによって、ウイルスゲノムの内部のタンパク質コード領域が削除されます。

一般的なレトロウイルスゲノムは、ウイルスゲノムの侵入、複製、逃避、拡散に不可欠な3つの遺伝子から構成されています。これらの3つの遺伝子は、gag（ウイルスコアの構造タンパク質をコード）、pol（逆転写酵素、インテグラーゼ、プロテアーゼをコード）、env（ウイルスの外側のコートタンパク質をコード）です。これらのウイルスタンパク質はポリタンパク質としてコードされています。レトロウイルスは、そのライフサイクルを実行するために、宿主細胞の機構に大きく依存しています。プロテアーゼはウイルスポリタンパク質のペプチド結合を分解し、個々のタンパク質を機能させます。逆転写酵素は、ウイルスRNAが核に入る前に、宿主細胞の細胞質内でウイルスDNAを合成する働きをします。インテグラーゼは、ウイルスDNAの宿主ゲノムへの組み込みを誘導します。[ 9 ] [ 10 ]

時間の経過とともに、ERVのゲノムは点突然変異を獲得するだけでなく、シャッフルされ、他のERVと再結合する。[ 11 ] envの配列が減衰したERVは伝播する可能性が高くなります。[ 12 ]

ゲノム進化における役割

ウイルスDNAが宿主ゲノムに組み込まれる様子を示す図

内因性レトロウイルスはゲノム形成に積極的な役割を果たすことができる。この分野の研究のほとんどはヒトおよび高等霊長類のゲノムに焦点を当てているが、マウスやヒツジなど他の脊椎動物も詳細に研究されている。[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] ERVゲノムに隣接する 長末端反復配列（LTR ）配列は、代替プロモーターおよびエンハンサーとして機能することが多く、組織特異的変異体を生成してトランスクリプトームに寄与することが多い。さらに、レトロウイルスタンパク質自体が、特に生殖や発生において、新たな宿主機能を果たすために利用されている。相同レトロウイルス配列間の組み換えも、遺伝子シャッフリングおよび遺伝的変異の生成に寄与している。さらに、レトロウイルス配列が潜在的に拮抗的な効果をもたらす場合、リプレッサー遺伝子がそれに対抗するために共進化してきた。

内因性レトロウイルスの約 90% はソロ LTR であり、すべてのオープン リーディング フレーム(ORF) が欠落しています。ソロ LTR および完全なレトロウイルス配列に関連する LTR は、宿主遺伝子に対して転写要素として機能することが示されている。それらの作用範囲は主に、タンパク質コード遺伝子の 5'非翻訳領域 (UTR)への挿入によるものですが、70～100 kb離れた遺伝子にも作用することが知られています。[ 13 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]これらの要素の大部分は対応する遺伝子に対してセンス方向 (5' から 3') に挿入されますが、 [ 20 ] LTR がアンチセンス方向 (3' から 5') に機能し、隣接遺伝子に対して双方向プロモーターとして機能するという証拠もあります。[ 21 ] [ 22 ]いくつかのケースでは、LTR が遺伝子の主要プロモーターとして機能します。

例えば、ヒトでは、アミラーゼα1C（AMY1C）はプロモーター領域に完全なERV配列を持ち、関連するLTRは消化酵素アミラーゼの唾液特異的発現を付与する。[ 23 ]また、胆汁代謝に不可欠な酵素をコードする胆汁酸CoA：アミノ酸N-アシルトランスフェラーゼ（BAAT）の主要プロモーターはLTR由来である。[ 18 ] [ 24 ]

ERV-9 LTR単独の挿入によって機能的なオープンリーディングフレームが生成され、ヒト免疫関連GTPase遺伝子（IRGM）の再生が引き起こされた可能性がある。[ 25 ] ERV挿入は、ヒトレプチンホルモン受容体の場合のように遺伝子への直接統合によって、またはホスホリパーゼA-2様タンパク質の場合のように上流LTRの発現によって、選択的スプライス部位を生成することも示されている。[ 26 ]

しかし、ほとんどの場合、LTRは多くの代替プロモーターの1つとして機能し、生殖や発達に関連する組織特異的な発現を付与することがよくあります。実際、既知のLTR促進転写バリアントの64％が生殖組織で発現しています。 [ 27 ]たとえば、遺伝子 CYP19 は、エストロゲン合成に重要な酵素であるアロマターゼP450をコードしており、これは通常、ほとんどの哺乳類の脳と生殖器官で発現しています。[ 18 ]しかし、霊長類では、LTR促進転写バリアントは胎盤に発現を付与し、妊娠中のエストロゲンレベルの制御を担っています。[ 18 ]さらに、通常は広範囲に分布している神経アポトーシス抑制タンパク質（NAIP）には、精巣と前立腺に発現を付与するプロモーターとして機能するヒトERV-P（HERV-P）ファミリーのLTRがあります。[ 28 ]一酸化窒素合成酵素3（NOS3）、インターロイキン2受容体B（IL-2RB）、および別のエストロゲン合成メディエーターであるHSD17B1などの他のタンパク質も、胎盤発現を付与するLTRによって代替的に制御されますが、それらの特定の機能はまだわかっていません。[ 24 ] [ 29 ]生殖発現のレベルが高いのは、それらが内因性化された方法の後遺症であると考えられていますが、これは生殖細胞組織におけるDNAメチル化の欠如によるものである可能性もあります。 [ 24 ]

ERVが細胞メカニズムを利用する例として、腫瘍抑制遺伝子（TSG）であるp53が挙げられます。DNA損傷と細胞ストレスはp53経路を誘導し、細胞のアポトーシスを引き起こします。クロマチン免疫沈降法とシーケンシングを用いた解析により、p53結合部位の30%が、霊長類特異的なERVファミリーのコピー内に存在することが分かりました。ある研究では、p53のメカニズムは転写を迅速に誘導し、宿主細胞からのウイルスRNAの排出につながるため、レトロウイルスにとって有利であることが示唆されています。[ 7 ]

抑制（ジンクフィンガー遺伝子）

ERVまたはERVエレメントの宿主DNA遺伝子領域への挿入、あるいはそれらの転写バリアントの過剰発現は、有益な影響よりも有害な影響をもたらす可能性がはるかに高い。ゲノムへのそれらの出現は、抑制遺伝子の複製と増殖を促進する共進化のダイナミクスを生み出した。この最も明確な例は、哺乳類ゲノムにおけるタンデムジンクフィンガー遺伝子の急速な複製と増殖である。[ 30 ]

ジンクフィンガー遺伝子、特にKRABドメイン（クルッペル関連ボックス）を含む遺伝子は、脊椎動物ゲノム中に高コピー数で存在し、その機能範囲は転写役割に限定されています。[ 30 ]しかし、哺乳類では、これらの遺伝子の多様化は、新しいレトロウイルス配列またはその転写を抑制するための内因性コピーに応答した複数の複製および固定イベントによるものであることが示されている。[ 19 ]

抑制（免疫ハプロタイプ）

ERVとそれぞれのLTRの挿入は、染色体間遺伝子座におけるウイルス配列間の組み換えによる染色体再編成を引き起こす可能性があります。これらの再編成は、ゲノム可塑性に大きく寄与し、遺伝子機能のダイナミクスを劇的に変化させる遺伝子重複および欠失を誘発することが示されている。[ 31 ]さらに、レトロエレメントは一般的に、ストレスや外部刺激への応答に大きく関連する機能を持つ、急速に進化する哺乳類特異的遺伝子ファミリーに広く分布しています。[ 18 ]特に、ヒトのクラスIおよびクラスII MHC遺伝子は、他の多座遺伝子ファミリーと比較して、HERVエレメントの密度が高いです。[ 26 ]

HERVは、ヒト白血球抗原（HLA）クラス1遺伝子ファミリーを構成する、広範囲に重複したデュプリコンブロックの形成に寄与していることが示されている。[ 32 ]より具体的には、HERVは主にこれらのブロックのブレークポイント内およびブレークポイント間の領域を占めており、これは、典型的には不等交差に関連する、かなりの重複および欠失イベントがそれらの形成を促進したことを示唆している。[ 33 ]これらのブロックの生成は免疫ハプロタイプとして継承され、広範囲の抗原に対する保護的多型として機能し、それがヒトに他の霊長類に対する優位性を与えている可能性がある。[ 32 ]

胎盤

胎盤タンパク質発現の最も特徴的な例は、選択的プロモーターによる宿主遺伝子の発現ではなく、レトロウイルスタンパク質の完全な共選択によるものである。レトロウイルスの融合性envタンパク質は、ウイルス粒子が宿主細胞に侵入する際に役割を果たし、哺乳類の胎盤の発達に重要な影響を及ぼしてきた。哺乳類では、シンシチンと呼ばれる完全なenvタンパク質が合胞体栄養芽細胞の形成と機能を担っている。[ 15 ]これらの多核細胞は主に栄養交換を維持し、胎児を母親の免疫系から分離する役割を担っている。[ 15 ]この機能のためのこれらのタンパク質の選択と固定が、胎生の進化において重要な役割を果たしてきたことが示唆されている。[ 34 ]

胎盤が種間で進化的に非常に異なる器官であるという特徴は、ERVエンハンサーの共選択に起因すると示唆されている。ホルモンや成長因子をコードする遺伝子の変異ではなく、調節遺伝子の変異は、胎盤の形態の既知の進化を支持するものであり、特にホルモンや成長因子遺伝子の大部分は胎盤の発達過程ではなく妊娠に反応して発現する。[ 35 ]

研究者らは、近縁種であるラットとマウスの胎盤発達における制御機構を研究した。これは、ラット栄養芽細胞幹細胞（TSC）のすべての制御因子をマッピングし、マウスTSCの相同遺伝子と比較することで行われた。TSCは胎児胎盤で発達する初期の細胞を反映しているため、観察された。目に見える類似性にもかかわらず、エンハンサー領域と抑制領域は主に種特異的であった。しかし、プロモーター配列の大部分はマウスとラットの間で保存されていた。研究の結論として、研究者らは、ERVが胎盤の成長、免疫抑制、および細胞融合を媒介することにより、種特異的な胎盤の進化に影響を与えたと提唱した。[ 35 ]

病気における役割

脊椎動物のゲノム中に存在するERVの大部分は古く、突然変異によって不活性化されており、宿主種に遺伝的に固定されている。これらの理由から、特別な状況を除いて宿主に悪影響を及ぼす可能性は極めて低い。しかしながら、鳥類やマウス、ネコ、コアラなどのヒト以外の哺乳類の研究から、より若い（すなわち、より最近統合された）ERVが疾患と関連していることが明らかになっている。[ 36 ] 哺乳類のゲノム中の活性ERVの数は体の大きさと負の相関関係にあり、がんの発症機序を通じてペトのパラドックスに寄与していることを示唆している。[ 37 ]このため、研究者らはERVがヒトのがんや自己免疫疾患 のいくつかの形態において役割を果たしていると提唱しているが、決定的な証拠はない。[ 38 ] [ 39 ] [ 40 ] [ 41 ]

神経疾患

ヒトにおいて、ERVは多発性硬化症（MS）に関与している可能性が示唆されている。MSとERV挿入に由来するERVWE1 （シンシチン）遺伝子との特異的な関連性が報告されており、MS患者においては「MS関連レトロウイルス」（MSRV）の存在も報告されている。 [ 42 ] [ 43 ] HERVは筋萎縮性側索硬化症（ALS）[ 44 ]や依存症にも関与していることが示唆されている。 [ 45 ] [ 46 ] [ 47 ]

2004年には、統合失調症患者の血清中にHERVに対する抗体がより多く検出されたことが報告されました。さらに、最近発症した統合失調症患者の脳脊髄液中には、レトロウイルスマーカーである逆転写酵素の濃度が対照群の4倍も高かったことが報告されています。[ 48 ]研究者たちは、HERVと統合失調症の関連性、さらには統合失調症を引き起こすきっかけとなる感染症の可能性についても引き続き調査を進めています。[ 49 ]

免疫

ERVは、疾患を引き起こす関係だけでなく、免疫を通じても疾患に関連していることがわかっている。LTRにおけるERVの頻度は、ウイルスの転写および複製を促進する免疫シグナル伝達経路を利用するためのウイルスの適応と相関している可能性が高い。2016年に行われた研究では、自然免疫の一部であるインターフェロンによって誘導される遺伝子調節ネットワークを介して宿主に統合された古代のウイルスDNAの利点を調査した。 [ 50 ]これらのサイトカインはウイルス感染に最初に反応し、悪性細胞の免疫監視においても重要である。[ 51 ] ERVはシス調節要素として機能すると予測されているが、特定の生理機能に対する適応的結果の多くはまだ不明である。ヒトインターフェロン（IFN）、特にインターフェロンガンマ（IFN-G）に対する応答の調節におけるERVの一般的な役割を裏付けるデータがある。例えば、IFN刺激遺伝子は、CD14+マクロファージ中のシグナル伝達および転写活性化因子1（STAT1）および/またはインターフェロン調節因子（IRF1）によって結合したERVによって大幅に濃縮されていることがわかりました。[ 1 ]

HERVはヒトの自然免疫応答の形成において様々な役割を果たしており、一部の配列はシステムを活性化し、他の配列はそれを抑制する。また、HERVは外因性レトロウイルス感染からも保護する可能性がある。ウイルス様転写産物はパターン認識受容体を活性化し、タンパク質は活性レトロウイルスの働きを阻害する。HERV-K(HML2)由来のgagタンパク質はHIV Gagと混合し、結果としてHIVカプシド形成を阻害することが示されている。[ 52 ]

遺伝子制御

もう一つの仮説は、同じファミリーに属するERVが複数の遺伝子を同じ制御ネットワークにリクルートする役割を果たしているというものでした。MER41エレメントは、STAT1結合部位付近に位置する遺伝子に対し、冗長な制御強化をもたらすことが明らかになりました。[ 1 ]

医学における役割

豚内因性レトロウイルス

ヒトにとって、ブタ内因性レトロウイルス（PERV）は、異種移植（ある種の生物から異なる種の生物への生きた細胞、組織、臓器の移植）にブタの組織や臓器を使用する場合に懸念事項となる。実用的、経済的、安全、倫理的な理由から、ブタは一般的にヒトの臓器疾患の治療に最も適したドナーであるが、[ 50 ] PERVは宿主ゲノムに組み込まれて宿主の子孫に伝染するウイルス能力があるため、これまでブタから除去することはできなかった。2017年、ある研究室がCRISPR-Cas9を用いてブタゲノムから62種類すべてのレトロウイルスを除去したことで、この状況は一変した。 [ 53 ]種間伝播の影響は未解明のままであり、危険な可能性を秘めている。[ 54 ]

研究者らは、PERVによるヒト組織への感染は、特に免疫抑制状態にある個体において非常に起こり得ることを示唆している。免疫抑制状態は、ウイルスDNAのより迅速かつ強固な複製を許容する可能性があり、後にヒトからヒトへの感染への適応が容易になると考えられる。ドナーの臓器／組織に存在する既知の感染性病原体は、病原体フリーの集団を繁殖させることで排除できるが、ドナーには未知のレトロウイルスが存在する可能性がある。これらのレトロウイルスは、ドナー内ではしばしば潜伏状態で無症状であるが、レシピエント内で活性化する可能性がある。ヒト細胞に感染し増殖する内因性ウイルスの例としては、ヒヒ（BaEV）、ネコ（RD114）、マウスなどがあげられる。[ 50 ]

PERVには、PERV-A、PERV-B、およびPERV-Cの3つの異なるクラスがあります。PERV-AとPERV-Bはポリトロピックで、in vitroでヒト細胞に感染しますが、PERV-Cはエコトロピックで、ヒト細胞では複製しません。クラス間の主な違いは、envタンパク質の受容体結合ドメインと、各クラスの複製に影響を与えるLTRにあります。PERV-AとPERV-Bは、U3領域にリピートを持つLTRを示します。ただし、PERV-AとPERV-CはリピートのないLTRを示します。研究者は、培養されたPERVが、宿主細胞が実行できる最高の複製パフォーマンスに一致するように、LTRのリピート構造に積極的に適応することを発見しました。研究の最後に、研究者は、リピートのないPERV LTRはリピートを持つLTRから進化したと結論付けました。これは挿入変異によって発生した可能性が高く、LTRとenv /Envのデータを使用して証明されました。反復のないLTRの生成は、ウイルスが外因性の生活様式から内因性の生活様式へと適応していく過程を反映している可能性があると考えられています。[ 55 ]

1999年に実施された臨床試験では、160名の患者を対象に様々な生きた豚組織を用いて治療を行い、PCR法によるPERV配列の増幅に十分な量のDNAが得られた患者の97%において、PERVの持続感染の証拠は認められなかった。この研究では、回顧的研究は感染の真の発生率や関連する臨床症状の特定に限界があることが明らかになった。綿密なモニタリングに基づく前向き試験を用いることで、種間PERV伝播の可能性をより完全かつ詳細に評価し、PERVの比較を行うことが示唆された。[ 56 ]

ヒト内因性レトロウイルス

HERVはヒトゲノムの重要な部分を占めており、約98,000のERVエレメントと断片が5～8%を占めています。[ 1 ] 2005年に発表された研究によると、複製可能なHERVは同定されておらず、すべてが欠陥のある、つまり主要な欠失またはナンセンス変異を含んでいたようです（HERV-Kはこれに当てはまりません）。これは、ほとんどのHERVが数百万年前に初めて組み込まれた元のウイルスの痕跡に過ぎないためです。HERVの組み込みに関する解析は、10万ゲノムプロジェクトの一環として現在進行中です。[ 57 ]

2023年の研究では、HERVが休眠状態から覚醒し老化に寄与する可能性があることが判明したが、これは中和抗体によって阻止できる可能性がある。[ 58 ] [ 59 ]

HERVはもともと、動物レトロウイルスのプローブかウイルス配列と類似したオリゴヌクレオチドを用いて、低ストリンジェンシー条件下でヒトゲノムライブラリーをスクリーニングしたときに発見されました。 [ 1 ]

分類

HERVは、動物レトロウイルスとの相同性に基づいて分類されます。クラスIに属するファミリーは、哺乳類のガンマレトロウイルス（C型）およびイプシロンレトロウイルス（E型）と配列が類似しています。クラスIIに属するファミリーは、哺乳類のベータレトロウイルス （B型）およびデルタレトロウイルス（D型）と相同性を示します。クラスIIIに属するファミリーは、泡沫ウイルスに類似しています。すべてのクラスにおいて、gag、pol、およびenv遺伝子において相同性がよく保存されている場合、それらはスーパーファミリーに分類されます。クラスIファミリーは他にも存在することが知られています。[ 1 ] [ 11 ]科自体の命名は、外来性レトロウイルス、プライミングtRNA（HERV-W、HERV-K）、近隣遺伝子（HERV-ADP）、クローン番号（HERV-S71）、アミノ酸モチーフ（HERV-FRD）などに基づいており、統一性に欠ける。提案されている命名法は、時としてパラフィレティックな基準を整理することを目的としている。[ 6 ]

起源

人類進化の過程において、HERVの外因性前駆細胞が生殖細胞に挿入され、宿主の細胞機構を利用して宿主の遺伝子と共に複製された。HERVは独自のゲノム構造を持つため、増幅と転座を何度も繰り返し、レトロウイルスDNAのより広範な分布につながった。[ 1 ]

それでも、あるウイルスファミリーは、ヒトとチンパンジーが分岐して以来活動している。HERV -K（HML2）と呼ばれるこのファミリーは、HERV要素の1％未満を占めるにすぎないが、最も研究されているファミリーの1つである。このファミリーは過去数十万年も活動していたことを示す兆候があり、例えば、一部のヒトは他の人よりも多くのHML2のコピーを持っている。[ 60 ]伝統的に、HERVの年齢の推定は、HERVの5'と3' LTRを比較することによって行われるが、この方法は全長HERVにのみ関連している。クロスセクション年代測定と呼ばれる最近の方法[ 61 ]では、単一のLTR内の変異を使用してHERV挿入の年齢を推定する。この方法は、HERVの年齢をより正確に推定し、あらゆるHERV挿入に使用することができる。横断的年代測定の結果、HERV-K（HML2）の2つのメンバー、HERV-K106とHERV-K116は過去80万年間活動しており、HERV-K106は15万年前に現生人類に感染していた可能性があることが示唆されている。[ 62 ]しかし、HERV-K（HML2）ファミリーに感染性のあるメンバーが知られておらず、公開されているヒトゲノム配列内に完全なコードポテンシャルを持つ要素が存在しないことから、このファミリーが現在活動している可能性は低いと考える人もいる。2006年と2007年には、フランスとアメリカの研究者がそれぞれ独立してHERV-K（HML2）の機能バージョンを再現した。[ 63 ] [ 64 ]

HERVタンパク質の発現

HERVの生物学的に活性なファミリーであるHERV-Kの発現は、胎盤に存在するタンパク質を産生する。さらに、HERV-W（ERVW-1 Archived 2013-09-19 at the Wayback Machine）およびHERV-FRD（ERVFRD-1 Archived 2012-10-26 at the Wayback Machine ）のエンベロープ遺伝子の発現は、細胞間融合を誘導することにより、胎盤形成における合胞体栄養芽細胞層の生成に重要なシンシチンを産生する。 [ 65 ] HUGO遺伝子命名委員会（HGNC）は、転写されたヒトERVの遺伝子記号を承認している。[ 66 ]

機能的影響

MER41.AIM2は、外来細胞質DNAセンサーをコードするAIM2（メラノーマ2には存在しない）の転写を制御するHERVである。これはAIM2の結合部位として機能し、AIM2の転写に必須であることを意味する。研究者らは、CRISPR/Cas9を用いてHeLa細胞からMER41.AIM2を欠損させることで、改変HeLa細胞におけるAIM2の転写レベルが検出限界以下になることを示した。MER41.AIM2 ERVを依然として含む対照細胞では、AIM2転写量は正常であった。免疫の観点から、研究者らはMER41.AIM2が感染に対する炎症反応に必要であると結論付けた。[ 67 ]

外因性ウイルスによる活性化

HERV はウイルス感染によって再活性化される可能性があることを示す証拠が数多くあります。

いくつかの研究により、EBVは通常は不活性なHERV-K18 Envタンパク質の発現を転写活性化できることが示されています。例えば、CD21受容体を介して休止期B細胞と相互作用します。さらなる研究により、転写活性化のメカニズムは、主要なEBV後期遺伝子転写活性化因子であるEBNA-2の発現に依存することが明らかになりました。詳細な解析により、EBV潜伏膜タンパク質LMP-2AがHERV-K18の転写活性化の有力な候補であることが示唆されました。HERV-K18はスーパー抗原活性（すなわち、抗原受容体の特異性に関わらず、ポリクローナルなT細胞およびB細胞の活性化）を示すことも報告されています。[ 69 ]

また、EBV gp350タンパク質のin vitro結合は、多発性硬化症の病因に関与するB細胞、単球、マクロファージ、アストロサイトにおいて、 MSRV envおよびシンシチン-1の活性化を引き起こすことも示されています。[ 70 ]単球、特にマクロファージへの分化後、EBVgp350に対する反応性は最も高く、B細胞よりもさらに高いレベルのHERV-W envを発現していました。この知見は、伝染性単核球症において、EBVが他の血液細胞型と比較して単球におけるHERV-W/MSRV発現の活性化を最も強く促進することを実証した別の研究結果と一致しています。[ 71 ]

HERVに対する免疫反応

ERVは数百万年もの間脊椎動物のゲノムに組み込まれてきたが、外来ウイルスと宿主ゲノムの中間段階にあたる。胸腺と骨髄におけるHERVのエピジェネティックサイレンシングにより、HERV特異的T細胞とB細胞がすべて除去されないため、HERV由来のタンパク質やペプチドに対する免疫寛容は不完全であると示唆されている。[ 72 ]その証拠として、ERV由来抗原で非ヒト霊長類を免疫すると、強力な多機能性細胞傷害性T細胞応答と高い抗体価が得られた。系統学的研究によると、ヒトゲノムに存在する30のHERVファミリーのうち、最も最近に組み込まれたHERV-K（HML-2）エレメントが最も完全で生物学的に活性な形態である。[ 69 ] HERV-K envとHERV-H envは、腫瘍関連抗原の新しいクラスと考えられており、さまざまな種類の癌患者で強力な細胞傷害性T細胞応答を促進することがわかっています。[ 72 ] [ 73 ] [ 74 ]

核酸の自然免疫感知レベルでは、一本鎖RNA（ssRNA）と二本鎖RNA

内因性レトロウイルス由来の dsRNA は、パターン認識受容体 (PRR) によって認識されます。

ssRNAはToll様受容体TLR-7とTLR-8によって感知され、刺激を受けた樹状細胞（DC）とマクロファージからIFN-αが分泌される。これはHIV-1由来のssRNAでも観察されている。[ 75 ]

dsRNAは、通常の状態の細胞には見られないため、最も免疫原性の高い核酸病原体関連分子パターン（PAMP）の一つである可能性がある。HERV由来のdsRNAはTLR-3、RIG-I、MDA5によって認識され、RIG-IとMDA5はI型インターフェロン応答を誘導することが知られている。[ 75 ] [ 76 ]

レトロウイルスはDNAに逆転写されると、環状グアノシン一リン酸（GMP）-アデノシン一リン酸（AMP）合成酵素-インターフェロン遺伝子刺激因子（cGAS-STING）経路によって感知され、核因子κB （NF-κB）とインターフェロン調節因子3（IRF3）が活性化され、I型インターフェロン応答が誘発される。二本鎖DNAはDNA依存性インターフェロン調節因子活性化因子（DAI）によっても感知され、DNA:RNAハイブリッドはTLR-9によって認識される可能性がある[ 75 ]。

PRRを介した核酸の認識は、ウイルス感染と戦うための非常に効率的な戦略を提供しますが、同時に、自己核酸を認識し、自己免疫を促進する可能性があるため、宿主をリスクにさらします。[ 75 ]当然のことながら、HERVは、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、全身性エリテマトーデス（SLE）、関節リウマチ（RA）、シェーグレン症候群（SS）などのさまざまな自己免疫疾患や炎症性疾患に関連していることが判明しています。[ 69 ]

タンパク質レベルでは、TLRと特定のHERVタンパク質との直接的な相互作用が示されている。例えば、HERV-W Env（多発性硬化症関連レトロウイルスエレメント（MSRV）envとも呼ばれる）の表面ユニットは、 TLR4およびCD14に結合し、 IL-1β、IL-6、TNFαなどの炎症性サイトカインの産生を刺激することが分かっている。HERV-W Envはヒト樹状細胞の成熟プロセスを誘導し、 Th1様Th細胞分化を促進する能力を樹状細胞に付与する。[ 77 ]

免疫学的研究では、HIV感染者においてHERVに対するT細胞免疫応答が示唆されている。 [ 78 ] HIVがHIV感染細胞においてHERVの発現を誘導するという仮説に基づき、HERV抗原を標的とするワクチンがHIV感染細胞を特異的に排除できるという提案がなされた。この新しいアプローチの潜在的な利点は、HERV抗原をHIV感染細胞の代替マーカーとして用いることで、多様性に富み、変異が速いことで知られるHIV抗原を直接標的とすることに伴う困難を回避できる点にある。[ 78 ]

ERVの特性評価手法

全ゲノム配列解析

例：中国生まれのミニブタPERV分離株であるPERV-A-BMは、その遺伝的変異と進化を解明するため、様々な品種や細胞株と共に、完全なゲノム配列が決定されました。観察されたヌクレオチド置換の数と異なるゲノム配列間の差異から、研究者はPERV-A-BMが宿主ゲノムに組み込まれた推定年代を特定することができ、その年代はヨーロッパ生まれのブタ分離株よりも古い進化年代であることがわかりました。[ 54 ]

クロマチン免疫沈降法とシーケンシング（ChIP-seq）

この技術は、DNAタンパク質の結合部位であるプロモーターとエンハンサー、および抑制領域とトリメチル化を示すヒストンマークを見つけるために使用されます。[ 35 ] DNAメチル化はマウス体細胞におけるERVのサイレンシングを維持するために不可欠であることが示されており、ヒストンマークは胚性幹細胞（ESC）と初期胚発生において同じ目的で不可欠です。[ 7 ]

アプリケーション

系統樹の構築

ほとんどのHERVは機能を持たず、選択的に中立であり、霊長類ゲノム中に非常に豊富に存在するため、連鎖解析のための系統マーカーとして容易に利用できます。HERVは、統合部位の多型、または進化中のプロウイルスの相同遺伝子のヌクレオチド配列を比較することで利用できます。統合がいつ起こったかを推定するために、研究者は各系統樹からの距離を用いて、各遺伝子座における分子進化の速度を調べました。また、ERVが多くの種（植物、昆虫、軟体動物、魚類、げっ歯類、ペット、家畜など）のゲノム中に豊富に存在することも有用であり、このERVアプローチを応用することで、様々な系統発生に関する疑問に答えることができます。[ 9 ]

プロウイルスの年齢と種の分離イベントの時点を指定する

これは、異なる進化段階における異なるHERVを比較することによって達成されます。例えば、この研究はヒトから類人猿、サルに至るまで、様々なヒト上科動物を対象に行われました。PERVは多様性に富んでいるため、この比較は困難です。[ 55 ]

さらなる研究

エピジェネティックな変動

研究者は個々のエピゲノムとトランスクリプトームを解析することで、エピジェネティックな放出による休眠中の転位因子の再活性化とそれらのヒト疾患との潜在的な関連性を研究し、遺伝子制御ネットワークの詳細を探ることができるだろう。[ 7 ]

異種移植の免疫学的問題

ドナー上皮上のガラクトシルα1-3ガラクトシル（α-Gal）抗原を認識する異種反応性抗体によって引き起こされる補体の活性化に続いて起こる超急性拒絶反応（HAR）を克服する効果的な方法についてはほとんど知られていない。[ 50 ]

遺伝子治療におけるHERVのリスク要因

レトロウイルスは互いに、また他の内因性DNA配列と組み換えることができるため、遺伝子治療においては、HERVが引き起こす可能性のある潜在的なリスク（もしあれば）を調査することが有益となる。また、HERVのこの組み換え能力は、HERV配列をレトロウイルスベクターに組み込むことで、部位特異的な組み込みのために操作することができる。[ 1 ]

HERV遺伝子発現

研究者たちは、HERV遺伝子によってコードされるRNAとタンパク質について、細胞生理学および病態における推定機能の探究を継続する必要があると考えています。これらの研究により、合成されるタンパク質の生物学的意義が検証され、より深く定義されるでしょう。[ 1 ]

参照

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