インターフェロンα-1

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IFNA1
利用可能な構造
PDBヒトUniProt検索：PDBe RCSB
識別子
エイリアスIFNA1、IFL、IFN、IFN-ALPHA、IFN-alphaD、IFNA13、IFNA@、インターフェロン、アルファ1、インターフェロンアルファ1、leIF D
外部IDオミム: 147660 ;ホモロジーン: 136811 ;ジーンカード: IFNA1 ; OMA : IFNA1 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

3439

該当なし

アンサンブル

ENSG00000197919

該当なし

ユニプロット

P01562

該当なし

RefSeq (mRNA)

NM_024013

該当なし

RefSeq（タンパク質）

NP_076918

該当なし

場所（UCSC）9章: 21.44 – 21.44 Mb該当なし
PubMed検索[ 2 ]該当なし
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インターフェロンα-1は、ヒトではIFNA1遺伝子によってコードされるタンパク質である。[ 3 ] [ 4 ]

白血球インターフェロンは主にBリンパ球によって産生される。免疫インターフェロン（IFN-γ ；MIM 147570）は、マイトジェンまたは抗原刺激を受けたTリンパ球によって産生される。[OMIM提供] [ 4 ]

I型インターフェロン遺伝子ファミリー

インターフェロン（ IFN ）は、強力な抗ウイルス、抗増殖および免疫調節特性を持つサイトカインのファミリーです。 [ 5 ] [ 6 ] IFNはもともと、通常のウイルスが細胞に感染する能力を低下させる分子として発見されました。このプロセスはウイルス「干渉」と呼ばれています。[ 7 ] [ 8 ] IFNは、特定の細胞表面受容体との相互作用に基づいて、タイプIとタイプII の2つの主要なタイプのIFNに分類されています。[ 6 ] [ 9 ] 近年、IFNのような活性を持つ新しいクラスのサイトカインが記載されており、タイプIII IFN（IFN-λ1-3）と指定されています。[ 10 ]ヒトには、IFN-α1、-α2、-α4、-α5、-α6、-α7、-α8、-α10、-α13、-α14、-α16、-α17、-α21 と命名された 13 種類の IFN-α 遺伝子と、IFN β (IFNB)、IFN-ε、IFN-κ、IFN-ω 遺伝子がそれぞれ 1 つずつ存在します。[ 11 ] ヒトの IFNA 遺伝子ファミリーは、70～80% のアミノ酸配列相同性があり、IFNB とは 35% ほど同一です。[ 12 ] IFNA 遺伝子内のアミノ酸配列の類似性が高いことから、共通の祖先遺伝子があることが示唆されます。IFNA遺伝子クラスターは、遺伝子変換または最近の重複イベントによって生成された可能性が高いと考えられます。機能的なヒト IFNA 遺伝子産物は 12 種類あります。これらのIFN-αタンパク質はすべて、一次構造、二次構造、三次構造において高い相同性を示しています。[ 9 ] IFNAとIFNBは、マクロファージ、線維芽細胞、内皮細胞 などの幅広い細胞によって産生されますが、 RNAまたはDNAウイルスや核酸を含む免疫複合体に反応してIFNAを主に産生するのは、形質細胞様樹状細胞（pDC）であると考えられています。 [ 13 ]

I型IFNシグナル伝達

I型インターフェロン（IFN）は、インターフェロンα受容体（IFNAR）に結合します。IFNARは、IFNAR1（αサブユニット）とIFNAR2（βサブユニット）という2つのサブユニットから構成されています。I型IFNがIFNAR受容体に結合した後、 2つの細胞質チロシンキナーゼ、 Janusキナーゼ1（JAK1）とチロシンキナーゼ2（TYK2）が下流シグナル伝達を行います。IFNの生物学的効果は、Janusキナーゼ/シグナル伝達・転写活性化因子（JAK/STAT）経路を介して媒介されます。STAT1 とSTAT2はこれらのチロシンキナーゼによって活性化され、IFN-α/IFN-βの抗ウイルス効果と炎症効果を媒介します。[ 14 ] STAT1とSTAT2はインターフェロン制御因子9（IRF）と複合体を形成し、転写因子複合体ISGF3を形成します。[ 15 ] ISGF3はその後核に移行し、インターフェロン制御遺伝子（IRG）のプロモーター領域にあるインターフェロン刺激応答配列（ISRE）に結合します。さらに、標準的なI型インターフェロンシグナル伝達は、インターフェロンγ活性化因子（GAF）に結合するSTAT1ホモ二量体を活性化する可能性があります。GAFも核に移行し、インターフェロン刺激遺伝子の転写を活性化します。 [ 16 ]

I型インターフェロンの誘導剤

ウイルスによるIFNA/IFNB 遺伝子の発現は、主に遺伝子転写レベルでインターフェロン調節因子(IRF) と IFN 刺激遺伝子によって制御されます。[ 17 ] ウイルスや核酸を含む免疫複合体(IC) は、Fc 受容体に結合した後、細胞内TLR ( TLR3、TLR7/8、TLR9 )にアクセスし、IRF を活性化することで IFN-α 産生を誘導できます。[ 17 ] [ 18 ] TLR を介したシグナル伝達は、 MyD88と Trip 依存性経路 の 2 つの経路に大別できます。TLR3 以外のすべての TLR は、MyD88 依存性経路を介してシグナル伝達します。TLR3 と TLR4 のみが TRIF 依存性経路を介してシグナル伝達します。[ 18 ] MyD88 依存性経路は、IRAK1/4や腫瘍壊死因子受容体関連因子 6 ( TRAF6 )などのいくつかのエフェクター分子をリクルートします。[ 19 ]これらの分子は、少なくとも3つの主要な下流経路、すなわちNF-κB経路、ミトゲン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）経路およびIRF経路に関連しており、刺激と応答細胞の種類に応じてこれらの経路が活性化され、IFN-α/βを含む様々なサイトカインの転写が引き起こされる。[ 18 ]細胞質ウイルスセンサー を介したシグナル伝達も同様の経路を活性化し、IFN-α/βの転写を引き起こす。[ 20 ]

疾患の関連性

全身性エリテマトーデス（SLE）、関節リウマチ（RA）、特発性炎症性筋疾患（ IIM）、シェーグレン症候群（ SS ）、多発性硬化症（MS）といった多くの自己免疫疾患において、異常なインターフェロン（IFN ）産生が免疫機能不全に寄与し、組織の炎症や臓器障害を媒介することが、新たなエビデンスから示唆されています。SLE患者では、血清中のIFN-α濃度の上昇およびIFN-α誘導性遺伝子発現の上昇が頻繁に観察され、発熱、疲労、白血球減少症といったSLEの臨床症状の多くは、インフルエンザ患者やIFN療法の副作用として観察される症状と類似していることから、I型インターフェロン（IFN）がSLEの分子病態において重要な役割を果たしていることが示唆されています。[ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] SLE家系では遺伝的にI型インターフェロンの循環高値パターンが観察されており、高インターフェロンはSLEの遺伝的危険因子であることを示唆している。[ 25 ] さらに、IFN-αで治療した非自己免疫疾患患者は、抗核抗体（ANA）や抗二本鎖DNA（ds-DNA）などの「ループス様」症候群を発症する可能性があるが、これらは通常、IFN-α療法の中止後に解消する。[ 24 ] 前述のように、IRFはIFNの転写を制御するタンパク質である。IRF 遺伝子の遺伝的変異はSLEの発症リスクと関連しており、これらの遺伝的変異はIFN-α産生の増加やSLE関連自己抗体の形成にも関連していることがわかっている。[ 26 ] [ 27 ]いくつかの観察結果から、I型インターフェロンが炎症性筋疾患 の発症に関与していることが示唆されている。皮膚筋炎および多発性筋炎の患者では血清中のインターフェロン濃度が上昇しており、いくつかの研究では、これが疾患活動性または筋炎特異的自己抗体と相関していることが示されている。[ 28 ] [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ]また、SLEと同様に、筋炎患者で観察されるI型インターフェロン濃度の上昇には遺伝的または遺伝性の要素が関与していることが示唆されている。[ 32 ] [ 33 ]多発性硬化症（MS）は中枢神経系 の疾患である。炎症、脱髄、神経変性を特徴とし、自己免疫起源と考えられています。前述のように、I型インターフェロンはSLEなどの一部の自己免疫疾患を引き起こすと考えられていますが、MSは組み換えヒトIFN-βの投与によって効果的に治療できます。MS患者の血中I型インターフェロン濃度は、他の自己免疫疾患の患者と比較して低いです。[ 34 ] [ 35 ]しかし、再発寛解型MSの患者の多くは、治療前にIFNシグネチャーが高く、臨床発作やMRI発作が多いため、これらの患者はIFN-β療法に反応しないことがよくあります。[ 36 ] MSに似た別の自己免疫疾患である視神経脊髄炎は、IFN療法に反応せず、ベースラインの血中IFNレベルが高いことが関連しています。[ 37 ]

現在および将来の治療オプション

現在、いくつかのIFN阻害戦略が臨床試験で評価されています。例えば、SLE患者を対象とした抗IFN-αモノクローナル抗体MEDI-545の第I相臨床試験では、SLE患者の疾患活動性の改善の可能性が示唆されました。 [ 38 ]別の第I相臨床試験では、抗IFNモノクローナル抗体療法を受けたSLE患者の末梢血および皮膚生検の両方で、IFN-α/β誘導性遺伝子が用量依存的に阻害されたことが報告されています。 [ 39 ]また、いくつかの研究では、循環血中のI型IFNがRAにおける免疫療法への反応を予測するのに有用である可能性が示唆されています。 [ 40 ] [ 41 ]

注記

参考文献

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