CCL2

CCL2
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスCCL2、GDCF-2、HC11、HSMCR30、MCAF、MCP-1、MCP1、SCYA2、SMC-CF、CCモチーフケモカインリガンド2
外部IDオミム：158105; MGI : 108224;ホモロジーン: 2245;ジーンカード：CCL2; OMA :CCL2 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

6347

20293

アンサンブル

ENSG00000108691

ENSMUSG00000035352

ユニプロット

P13500

Q62401

RefSeq (mRNA)

NM_002982

NM_011331

RefSeq（タンパク質）

NP_002973

NP_035461

場所（UCSC）17章: 34.26 – 34.26 Mb11章: 81.99 – 81.99 MB
PubMed検索[3][4]
ウィキデータ
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ケモカイン（CCモチーフ）リガンド2 （CCL2）は、単球走化性タンパク質1（MCP1）や低分子誘導性サイトカインA2とも呼ばれます。CCL2はCCケモカインファミリーに属する低分子サイトカインです。CCL2は細胞メカニクスを厳密に制御し[5]、組織損傷や感染によって生じた炎症部位に単球、メモリーT細胞、樹状細胞を誘導します[6] [7]。

ゲノミクス

ヒトゲノムにおいて、CCL2をはじめとする多くのCCケモカインは17番染色体（17q11.2-q21.1）に局在する。 [8]遺伝子長は1,927塩基で、CCL2遺伝子はワトソン鎖（プラス鎖）上に位置している。CCL2遺伝子は3つのエクソンと2つのイントロンから構成される。CCL2タンパク質前駆体は23アミノ酸からなるシグナルペプチドを含む。成熟CCL2は76アミノ酸からなる。[9] [10] CCL2の予測分子量は11.025キロダルトン（kDa）である。

集団遺伝学

ヒトにおけるCCL2濃度は大きく変動する可能性がある。ヨーロッパ系白人では、CCL2濃度の多変量調整遺伝率は、血漿中で0.37、血清中で0.44にも達する。[11] [12]

分子生物学

CCL2は単量体ポリペプチドであり、分子量は糖鎖の程度に応じて約13～15 kDaである。[13] CCL2はプロテオグリカンのグリコサミノグリカン側鎖によって内皮細胞の細胞膜に固定されている。CCL2は主に単球、マクロファージ、樹状細胞から分泌される。血小板由来成長因子はCCL2遺伝子の主要な誘導因子である。

CCR2とCCR4はCCL2に結合する2つの細胞表面受容体である。[14]

CCL2は単球および好塩基球に対して走化性活性を示す。しかし、好中球や好酸球を誘引することはない。N末端残基を欠失させると、CCL2は好塩基球に対する誘引性を失い、好酸球の走化性因子となる。CCL2で処理された好塩基球および肥満細胞は、顆粒を細胞間隙に放出する。この効果は、IL-3の前処理や他のサイトカインによっても増強される可能性がある。[15] [16] CCL2は単球の抗腫瘍活性を増強し、肉芽腫の形成に必須である。CCL2タンパク質は、メタロプロテアーゼMMP-12によって切断されると、CCR2の拮抗薬となる。[17]

CCL2は歯の萌出部位と骨の劣化部位に認められる。骨において、CCL2は成熟した破骨細胞と骨芽細胞によって発現され、核因子κB（NFκB）の制御下にある。ヒト破骨細胞では、CCL2とRANTES（活性化時に調節され、通常のT細胞によって発現・分泌される）が共存する。MCP-1とRANTESはともに、RANKL非存在下でM-CSF処理単球からTRAP陽性多核細胞の形成を誘導するが、カテプシンKの発現と骨吸収能を欠く破骨細胞を産生する。CCL2とRANTESはヒト破骨細胞分化においてオートクリンループとして機能すると考えられている。[18]

CCL2ケモカインは、ニューロン、アストロサイト、ミクログリアにも発現しています。ニューロンにおけるCCL2の発現は、主に大脳皮質、淡蒼球、海馬、視床下部室傍核および視索上核、外側視床下部、黒質、顔面神経核、三叉神経運動核および脊髄路核、巨細胞網様体核、そして小脳のプルキンエ細胞に認められます。[19]

臨床的重要性

CCL2は乾癬、関節リウマチ、動脈硬化症など、単球浸潤を特徴とするいくつかの疾患の病因に関与していることが示唆されている。[20]

糸球体腎炎モデルにおける抗CCL2抗体の投与は、マクロファージおよびT細胞の浸潤を減少させ、三日月体形成を減少させ、瘢痕形成および腎機能障害を減少させる。[21]

CCL2は、神経変性を特徴とする中枢神経系（CNS）の様々な疾患で起こる神経炎症プロセスに関与している。[22]グリア細胞におけるCCL2の発現は、てんかん[23] 、 [24]脳虚血[25 ]アルツハイマー病[26] 実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）[27]および外傷性脳損傷[28]で増加する。

CCL2プロモーター領域内のCpG部位の低メチル化は、高血糖およびTGの影響を受け、血清中のCCL2レベルを上昇させます。TGは2型糖尿病の血管合併症において重要な役割を果たします。[29]

CCL2は、 CCR2とは独立して、 ERK1 / ERK2 / JNK - AP1およびNF-κB関連シグナル伝達経路を介してアミリンの発現を誘導する。CCL2によるアミリンの上方制御は、肥満における血漿アミリン濃度の上昇とインスリン抵抗性の上昇に寄与する。[30]

脂肪細胞は、脂肪組織と骨格筋間のネガティブクロストークに関与する可能性のある様々なアディポカインを分泌する。CCL2は、生理的血漿濃度（200 pg/mL）と同程度の用量で、ERK1/2活性化を介して骨格筋細胞のインスリンシグナル伝達を阻害するが、NF-κB経路の活性化は伴わない。CCL2は、心筋細胞におけるインスリン刺激によるグルコース取り込みを著しく減少させた。CCL2は、脂肪組織と骨格筋間のネガティブクロストークにおける分子レベルのリンクであり、炎症以外にもCCL2に全く新しい重要な役割を担っている可能性がある。[31]

HL-1心筋細胞とヒト心筋細胞を酸化LDLと共にインキュベートするとBNPとCCL2遺伝子の発現が誘導されたが、天然LDL（N-LDL）では効果がなかった。[32]

加齢性肝炎を有する老齢雄マウスにメラトニンを投与したところ、 TNF-α、IL-1β、HO（HO-1およびHO-2）、iNOS、CCL2、NF-κB1、NF-κB2 、NKAPのmRNA発現が減少した。メラトニン投与により、 TNF-α、IL-1βのタンパク質発現も減少し、IL-10の発現も増加した。メラトニンの外因性投与は炎症を軽減することができた。[33]

参考文献

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さらに読む

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