ケタミンは、最も人気のある NMDA 受容体拮抗薬の 1 つです。

NMDA受容体拮抗薬は、 N-メチル-D-アスパラギン酸受容体（NMDAR ）の作用を拮抗、つまり阻害する薬剤の一種です。ヒトおよび動物の麻酔薬として広く用いられており、この薬が引き起こす麻酔状態は解離性麻酔と呼ばれます。

ペチジン、レボルファノール、メタドン、デキストロプロポキシフェン、トラマドール、ケトベミドンなど、いくつかの合成オピオイドは、NMDAR拮抗薬としても機能します。

ケタミン、デキストロメトルファン（DXM）、フェンサイクリジン（PCP）、メトキセタミン（MXE）、亜酸化窒素（N 2 O）などのNMDA受容体拮抗薬は、解離作用、幻覚作用、多幸感作用を有するため、娯楽目的で使用されることがあります。娯楽目的で使用される場合、これらは解離性薬物に分類されます。

用途と効果

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NMDA受容体拮抗薬は、解離性麻酔と呼ばれる、緊張性麻痺、健忘、鎮痛を伴う状態を引き起こします。[ 1 ]ケタミンは、他の麻酔薬よりも呼吸や循環を抑制しないため、病歴が不明な緊急患者や火傷患者の治療に好んで用いられる麻酔薬です。[ 2 ] [ 3 ] デキストロメトルファン（世界で最も一般的に使用されている咳止め薬の1つ[ 4 ] ）の代謝物であるデキストロルファンは、NMDA受容体拮抗薬として知られています。

NMDA受容体の機能低下は、数多くの有害な症状と関連している。例えば、脳の老化に伴って起こるNMDA受容体の機能低下は、加齢に伴う記憶障害の一因となっている可能性がある。[ 5 ]統合失調症もNMDA受容体の機能異常と関連している可能性がある（統合失調症のグルタミン酸仮説）。[ 6 ]「キヌレン酸仮説」によると、別のNMDA拮抗薬であるキヌレン酸の濃度上昇は、統合失調症の症状を悪化させる可能性がある。 [ 7 ] NMDA受容体拮抗薬はこれらの症状を模倣する可能性があり、時には「精神異常」の副作用、すなわち精神病に似た症状を引き起こすことがある。 NMDA受容体阻害剤によって引き起こされる副作用には、幻覚、妄想、混乱、集中力の低下、興奮、気分の変化、悪夢、[ 8 ]緊張病、[ 9 ]運動失調、[ 10 ]麻酔、[ 11 ]学習障害および記憶障害などがあります。[ 12 ]

これらの精神異常作用のため、NMDA受容体拮抗薬、特にフェンシクリジン、ケタミン、デキストロメトルファンは娯楽用薬物として使用されています。これらの薬物は、麻酔レベル以下の用量では軽度の興奮作用を示し、高用量では解離や幻覚を誘発し始めますが、これらの作用とその強さは薬物によって異なります。[ 13 ]

ほとんどのNMDA受容体拮抗薬は肝臓で代謝される。[ 14 ] [ 15 ]ほとんどのNMDA受容体拮抗薬を頻繁に投与すると耐性が生じ、肝臓が血流からNMDA受容体拮抗薬をより早く排除するようになる。[ 16 ]

NMDA受容体拮抗薬も抗うつ薬として研究されています。ケタミンは臨床現場で投与後、持続的な抗うつ効果を発揮することが実証されています。2019年には、ケタミンのNMDA拮抗性エナンチオマーであるエスケタミンが米国で抗うつ薬として承認されました。[ 17 ] 2022年には、オーベリティがうつ病治療薬としてFDAの承認を受けました。[要出典]この配合薬には、NMDA受容体拮抗薬であるデキストロメトルファンが含まれています。

神経毒性

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主要記事:オルニー病変

オルニー病変は、げっ歯類で観察されるニューロンの大量空胞化を伴う。 [ 18 ] [ 19 ]しかし、これはヒトの使用の有効なモデルではないと示唆する者が多く、霊長類で実施された研究では、神経毒性を引き起こすには大量かつ慢性的な使用が必要であることが示されている。[ 20 ] [ 21 ] 2009年のレビューでは、ヒトでケタミン誘発性ニューロン死の証拠は見つからなかった。[ 22 ]しかし、NMDA拮抗薬PCPおよびケタミンを長期または大量に使用したヒトでは、一時的および永続的な認知障害が発生することが示されている。大規模な縦断的研究で、現在頻繁にケタミンを使用している人には中程度の認知障害があるが、まれにしか使用しない、または以前に大量に使用していた人にはないことが判明した。[ 23 ] NMDA受容体拮抗薬による神経毒性のリスクを軽減する薬剤が多数見つかっている。クロニジンやグアンファシンなどの中枢作用型α2 受容体作動薬は、NMDA受容体神経毒性の病因に最も直接的に作用すると考えられています。NMDA受容体拮抗薬による神経毒性を阻害することが知られている他の薬剤としては、抗コリン薬、ジアゼパム、バルビツール酸系薬剤、[ 24 ] 、エタノール、[ 25 ] 、 5-HT 2Aセロトニン受容体作動薬、[ 26 ] 、抗けいれん薬、[ 27 ] 、ムシモールなどがあります。[ 28 ]

過剰な興奮毒性の治療の可能性

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NMDA受容体の過剰活性化は興奮毒性に関係していることから、NMDA受容体拮抗薬は、ベンゾジアゼピン離脱、外傷性脳損傷、脳卒中、ならびにアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病などの神経変性疾患を含む興奮毒性を伴う症状の治療に大きな期待が寄せられている。しかし、オルニー病変を発症するリスクが相殺されるため、[ 29 ]この神経毒性を予防する薬剤を見つける研究が始まっている。[ 25 ] [ 28 ] NMDA受容体拮抗薬を含む臨床試験のほとんどは、薬剤の望ましくない副作用のために失敗している。この受容体は正常なグルタミン酸作動性神経伝達においても重要な役割を果たすため、これを阻害すると副作用が生じる。しかし、これらの結果はヒトではまだ再現されていない。[ 30 ]アミトリプチリンのような軽度のNMDA受容体拮抗薬はベンゾジアゼピン離脱に効果があることが分かっている。[ 31 ]

作用機序

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NMDAR活性化の簡略化されたモデルと様々なタイプのNMDAR阻害剤。[ 10 ]

NMDA受容体は、脳と脊髄のニューロン間で電気信号を伝達するイオンチャネル型受容体です。電気信号が伝達されるためには、NMDA受容体が開いている必要があります。NMDA受容体が開いた状態を維持するには、グルタミン酸とグリシンが結合する必要があります。グリシンとグルタミン酸が結合し、イオンチャネルが開いているNMDA受容体は「活性化」状態と呼ばれます。

NMDA受容体を不活性化する化学物質は拮抗薬と呼ばれる。NMDAR拮抗薬は4つのカテゴリーに分類される。競合拮抗薬は神経伝達物質グルタミン酸部位への結合を阻害する。グリシン拮抗薬はグリシン部位への結合を阻害する。非競合拮抗薬はNMDARのアロステリック部位への結合を阻害する。非競合拮抗薬はイオンチャネル内の部位への結合を阻害する。[ 10 ]

例

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競争相手

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  • AP5（APV、R-2-アミノ-5-ホスホノペンタノエート）。[ 32 ]
  • AP7（2-アミノ-7-ホスホノヘプタン酸）[ 33 ]
  • CGP-37849 [ 34 ]
  • CPPene（3-[(R)-2-カルボキシピペラジン-4-イル]-プロプ-2-エニル-1-ホスホン酸）。[ 35 ]
  • セルフォテル：抗不安薬、抗けいれん薬ですが、神経毒性作用がある可能性があります。

競争力のないチャンネルブロッカー

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非競合的拮抗薬

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グリシン拮抗薬

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これらの薬はグリシン結合部位に作用します。

参照: NMDA受容体モジュレーター

効力

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競争力のないチャンネルブロッカー

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ラットNMDARに対する[ 67 ]
化合物IC 50 (nM)K i (nM)
(+)-MK-8014.12.5
クロロフェニジン14.69.3
ジフェニジン28.618.2
メトキシフェニジン56.536.0
フェンシクリン9157.9
ケタミン508.5323.9
パラセタモール5942137841

参照

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参考文献

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