神経筋遮断薬
神経筋遮断薬（NMBA）は、神経筋接合部における伝達を遮断し、[ 1 ]影響を受けた骨格筋に麻痺を引き起こします。これは、シナプス後アセチルコリン（Nm）受容体への作用を介して達成されます。
臨床において、神経筋遮断薬は麻酔の補助として麻痺を生じさせるために使用されます。第一に、声帯を麻痺させて気管内挿管を可能にすること[2]、第二に、自発呼吸を抑制し骨格筋を弛緩させることで手術野を最適化することを目的として使用されます。適切な量の神経筋遮断薬は、呼吸に必要な筋肉（例えば横隔膜）を麻痺させる可能性があるため、十分な呼吸を維持するために機械的人工呼吸器を使用できる必要があります。
このクラスの薬剤は、患者の動き、呼吸、または人工呼吸器の同期不全を軽減し、腹腔鏡検査中の送気圧を低下させます。[3] [4]集中治療室での使用には複数の適応症があります。嗄声の軽減や挿管時の声帯損傷の軽減に役立ちます。さらに、肺機能が低下した患者の機械的人工呼吸器の補助にも重要な役割を果たします。
完全な伝導ブロックが発生した後でも、患者は依然として痛みを感じている。そのため、麻酔覚醒を防ぐために全身麻酔薬や鎮痛薬も投与する必要がある。
命名法
神経筋遮断薬は、多くの場合、次の 2 つの大きなクラスに分類されます。
- パキクラレスは非脱分極活性を有する嵩高い分子である
- レプトクラレスは薄くて柔軟な分子であり、脱分極作用を有する傾向がある。[5]
化学構造に基づいて分類することも一般的です。
- アセチルコリン、スキサメトニウム、デカメトニウム
スキサメトニウムは、2つのアセチルコリン 分子を連結して合成され、デカメトニウムと同じ数の重原子がメトニウムの頭部に連結されています。アセチルコリン、スクシニルコリン、デカメトニウム、その他のポリメチレン鎖と同様に、適切な長さで2つのメトニウムを有するポリメチレン鎖は、小さなトリメチル オニウムの頭部と柔軟な結合を有しています。いずれも脱分極ブロックを示します。
- アミノステロイド
パンクロニウム、ベクロニウム、ロクロニウム、ラパクロニウム、ダクロニウム、マルエチン、ジヒドロシャンドニウム、ジピランジウム、ピペクロニウム、シャンドニウム（HS-310）、HS-342、およびその他のHS化合物は、アミノステロイド薬です。これらはステロイド骨格を基盤としており、硬くかさ高い体質を形成します。このカテゴリーに属する薬剤のほとんどは、非脱分極性薬としても分類されます。
- テトラヒドロイソキノリン誘導体
アトラクリウム、ミバクリウム、ドキサクリウムなどのテトラヒドロイソキノリン基を有する化合物はこのカテゴリーに分類されます。これらの化合物は、ミバクリウムの二重結合を除いて、オニウム基の間に長く柔軟な鎖を有しています。D-ツボクラリンとジメチルツボクラリンもこのカテゴリーに含まれます。このカテゴリーの薬剤のほとんどは、非脱分極性に分類されます。
- ガラミンおよびその他の化学物質
ガラミンは、3つのエトニウム基がエーテル結合を介してフェニル環に結合した第四級トリスエーテルです。アルクロニウム（アロフェリン）、アナトルキソニウム、ジアドニウム、ファザジニウム（AH8165）、トロペイニウムなど、様々な構造の化合物が筋弛緩作用に利用されています。
- 新規NMBエージェント
近年、新しいタイプの第四級アンモニウム筋弛緩剤に関する研究が盛んに行われています。これらは、非対称ジエステルイソキノリニウム化合物と、様々な二酸のビストロピニウム塩であるビスベンジルトロピニウム化合物です。これらの化合物は、より速効性と短時間作用性の筋弛緩剤を開発するために開発されました。ジエステルイソキノリニウム化合物の非対称構造とビスベンジルトロピニウムのアシルオキシ化ベンジル基は、いずれも化合物を不安定化させ、自然分解を引き起こし、ひいては作用持続時間を短縮させる可能性があります。[6]
分類
これらの薬は次の 2 つのグループに分類されます。
- 非脱分極性遮断薬：臨床的に重要な神経筋遮断薬の大部分はこれらの薬剤です。これらの薬剤は、AChとその受容体への結合を競合的に阻害することで作用し、場合によってはACh受容体のイオンチャネル活性を直接阻害します。 [7]
- 脱分極遮断薬：これらの薬剤は、骨格筋線維の筋膜を脱分極させることで作用します。この持続的な脱分極により、筋線維はアセチルコリンによるさらなる刺激に対して抵抗性となります。
非脱分極性遮断薬
神経筋非脱分極性薬は、運動終板を脱分極させない神経筋遮断薬の一種である。[8]
第四級アンモニウム筋弛緩薬はこのクラスに属します。第四級アンモニウム筋弛緩薬は、筋肉を弛緩させる薬剤として、主に麻酔薬として用いられる第四級アンモニウム塩です。外科手術中は、筋肉の自発的な動きを抑制する必要があります。筋弛緩薬は、ニコチン性アセチルコリン受容体を遮断することで、筋肉へのニューロン伝達を阻害します。これらの薬剤に共通し、その効果を発揮するために必要なのは、通常2つの第四級アンモニウム基が構造上に存在することです。これらの薬剤の中には自然界に存在するものもあれば、合成された分子もあります。[9] [5]
以下は、シナプス後アセチルコリン受容体部位でアセチルコリンに対する競合的拮抗薬として作用する、より一般的な薬剤です。
ツボクラリンは、南米の植物パレイラ（Chondrodendron tomentosum ）のクラーレに含まれる、典型的な非脱分極性神経筋遮断薬です。作用発現は緩やか（5分未満）で、作用持続時間は長く（30分）、副作用には低血圧がありますが、これは血管拡張作用であるヒスタミン放出増加作用[10]と自律神経節遮断作用[11]によって部分的に説明されます。尿 中に排泄されます。
この薬剤は、神経筋伝導を阻害し、効果的な遮断効果を得るために、ACh受容体の約70～80%を遮断する必要があります。この段階では、終板電位（EPP）はまだ検出されますが、筋線維の収縮を活性化するために必要な閾値電位に達するには小さすぎます。
効果発現の速さは薬剤の効力に依存し、効力が高いほどブロック効果の発現は遅くなります。ED 95が0.3 mg/kg IVのロクロニウムは、ED 95が0.05 mg/kgのベクロニウムよりも効果発現が速いです。[12]ロクロニウムやベクロニウムなどのステロイド化合物は中等度作用型薬剤ですが、パンクロニウムやピペクロニウムは長時間作用型薬剤です。[12]
| エージェント | 発症までの時間 （秒） | 所要時間 （分） | 副作用 | 臨床使用 | ストレージ |
|---|---|---|---|---|---|
| ラパクロニウム（ラプロン） | 気管支けいれん | 気管支けいれんのリスクがあるため中止 | |||
| ミバクリウム（ミバクロン） | 90 | 12～18 [13] |
| マーケティング、製造、財務上の懸念から、もはや製造されていない | 冷蔵 |
| アトラクリウム（トラクリウム） | 90 | 30分以内[13] | 広く[13] | 冷蔵 | |
| ドキサクリウム（ヌロマックス） | 長い[13] | ||||
| シサトラクリウム（ニムベックス） | 90 | 60～80 | ヒスタミンの放出を引き起こさない | 冷蔵 | |
| ベクロニウム（ノルクロン） | 60 | 30～40 [13] | 少数だが[13] 、長期の麻痺[13]を引き起こし、ムスカリン遮断を促進する 可能性がある。 | 広く[13] | 非冷蔵 |
| ロクロニウム（ゼムロン） | 75 | 45～70 [要出典] | ムスカリン遮断を促進する可能性がある | 非冷蔵 | |
| パンクロニウム（パヴロン） | 90 | 180以上[要出典] |
（低血圧なし）[13] | 広く[13] | 非冷蔵 |
| ツボクラリン（ジェキシン） | 300以上[13] | 60～120 [13] | まれに[13] | ||
| ガラミン（フラキセジル） | 300以上[13] | 60～120 [13] | 非冷蔵 | ||
| ピペクロニウム | 90 | 180以上[要出典] |
（低血圧なし）[13] | 非冷蔵 |
| 薬 | 排除サイト | クリアランス（mL/kg/分） | ツボクラリンに対するおおよその効力 |
|---|---|---|---|
| イソキノリン誘導体 | |||
| ツボクラリン | 腎臓（40％） | 2.3-2.4 | 1 |
| アトラクリウム | 自発的 | 5-6 | 1.5 |
| シサトラクリウム | ほとんど自発的 | 2.7 | 1.5 |
| ドキサクリウム | 腎臓 | 2.7 | 6 |
| メトクリン | 腎臓（40％） | 1.2 | 4 |
| ミバクリウム | 血漿ChE 2 | 70～95 | 4 |
| ステロイド誘導体 | |||
| パンクロニウム | 腎臓（80％） | 1.7～1.8 | 6 |
| ピペクロニウム | 腎臓（60％）と肝臓 | 2.5～3.0 | 6 |
| ラパクロニウム | 肝臓 | 6-11 | 0.4 |
| ロクロニウム | 肝臓（75～90%）と腎臓 | 2.9 | 0.8 |
| ベクロニウム | 肝臓（75～90%）と腎臓 | 3-5.3 | 6 |
臨床用量を高くすると、遮断薬の一部がイオンチャネルの細孔に侵入し、遮断を引き起こす可能性があります。これにより神経筋伝達が弱まり、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例：ネオスチグミン）の効果も減弱します。[14]非脱分極性NBAは、神経終末におけるアセチルコリンの動員を阻害する接合前ナトリウムチャネルも遮断する可能性があります。[14]
脱分極性遮断薬
脱分極性神経筋遮断薬は、運動終板を脱分極させる神経筋遮断薬の一種である。[15]一例として、スクシニルコリンが挙げられる。脱分極性遮断薬は、アセチルコリンと同様に、筋線維の細胞膜を脱分極させることで作用する。しかし、これらの薬剤は、アセチルコリンを分解する酵素であるアセチルコリンエステラーゼによる分解に対してより耐性があるため、より持続的に筋線維を脱分極させることができる。これは、急速に分解され、一時的にしか筋を脱分極させないアセチルコリンとは異なる。
これらの薬剤には、大きく異なる特徴を持つ2つの遮断相があります。第1相（脱分極相）では、サクシニルコリンがニコチン受容体と相互作用してチャネルを開き、終板の脱分極を引き起こします。この脱分極は後に隣接する膜に波及し、脱分極を引き起こします。その結果、筋運動単位の無秩序な収縮が起こります。[14]これにより、筋線維の脱分極が起こり、筋線維束性収縮（筋のけいれん）が引き起こされます。その後、筋線維は部分的に脱分極した状態に保たれ、弛緩状態へと至ります。
本剤の投与を継続すると、非脱分極遮断薬と同様の臨床的挙動を示す第II相遮断が誘導される。第II相遮断は膜の完全な再分極を特徴とするが、神経筋遮断は依然として継続しており、そのメカニズムは完全には解明されていない。第I相遮断効果はコリンエステラーゼ阻害剤によって増強される。これは、アセチルコリン濃度の上昇により膜電位が再分極から遠ざかるため、第I相遮断が深まるためである。しかし、第II相遮断においては、コリンエステラーゼ阻害剤は遮断を阻害する。[14]
脱分極阻害薬の代表的なものはスクシニルコリン（スキサメトニウム）です。臨床で使用される唯一の薬剤です。作用発現は迅速（30秒）ですが、様々なコリンエステラーゼ（血中ブチリルコリンエステラーゼなど）による加水分解のため、作用持続時間は非常に短く（5～10分） 、筋神経線維の脱分極により線維束性収縮が起こり、数秒後に弛緩性麻痺が起こります。[12]スクシニルコリンは、メチル基で結合した2つのアセチルコリン分子からなる構造のため、元々はジアセチルコリンとして知られていました。デカメトニウムは、まれではあるものの、臨床で使用されることがあります。
迅速シーケンス挿管に適応します。
投与量/作用発現
IV投与量1～1.5mg/kgまたは3～5× ED95
麻痺は1〜2分以内に起こります。
臨床的作用持続時間（薬剤投与から単収縮がベースラインの 25% に回復するまでの時間）は 7 ～ 12 分です。
静脈内投与が不可能な場合は、3～4mg/kgを筋肉内投与する。投与4分後に麻痺が発現する。
サクシニルコリンの点滴または反復ボーラス投与は、第II相ブロックおよび長期麻痺のリスクを高めます。第II相ブロックは、高用量（4mg/kg以上）投与後に発生します。これは、サクシニルコリンの存在にもかかわらず、シナプス後膜活動電位がベースラインに戻り、ニコチン性アセチルコリン受容体の活性化が持続することによって発生します。[12]
薬の比較
主な違いは、これら 2 種類の神経筋遮断薬の作用の逆転にあります。
- 非脱分極性遮断薬は、ACh 受容体に対する競合的拮抗薬であるため、ACh の増加によって逆転できるため、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬によって逆転します。
- 脱分極性遮断薬は既にアセチルコリンエステラーゼ阻害薬様作用を有するため、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬の影響下では持続的な効果を示します。脱分極性遮断薬の投与は、筋線維束性収縮（麻痺が起こる直前の突然のけいれん）を最初に生じます。これは筋の脱分極性化によるものです。また、術後疼痛は脱分極性遮断薬との関連があります。
テタニーフェードとは、十分に高い周波数の電気刺激で 筋肉が融合したテタニーを維持できなくなることです。
- 非脱分極性遮断薬は、おそらくシナプス前受容体への作用によって患者にこの効果をもたらす。[16]
- 脱分極性遮断薬はテタニーフェード現象を引き起こしません。しかし、スキサメトニウムの反復投与により、臨床的に類似した症状である第II相遮断が発現します。
この矛盾は、未知の神経筋遮断薬による中毒の場合に診断上有用である。[16]
| ツボクラリン | サクシニルコリン | ||
|---|---|---|---|
| フェーズI | フェーズII | ||
| ツボクラリンの投与 | 添加剤 | 敵対的な | 拡張 |
| サクシニルコリンの投与 | 敵対的な | 添加剤 | 拡張 |
| ネオスチグミンの効果 | 敵対的な | 拡張 | 敵対的な |
| 骨格筋に対する初期の興奮効果 | なし | 線維束性収縮 | なし |
| 強直性刺激に対する反応 | 持続しない （フェード） | 持続的な （色褪せない） | 持続しない （フェード） |
| テタヌス後促進 | はい | いいえ | はい |
| 回復率 | 30～60分 | 4～8分 | 20分以上 |
神経筋接合部の生理学
神経筋遮断薬は、骨格筋におけるシグナル伝達を調節することで効果を発揮します。活動電位とは、言い換えれば、ニューロン膜の膜電位が閾値電位を超えることで脱分極し、電気インパルスが発生する現象です。この電気インパルスはシナプス前ニューロンの軸索に沿って伝わり、神経筋接合部（NMJ）で筋肉とシナプスを形成し、筋収縮を引き起こします。[17]
活動電位が軸索終末に到達すると、カルシウムイオン依存性チャネルが開き、Ca2 +の流入が引き起こされます。Ca2 +は神経伝達物質を含む小胞からの神経伝達物質の放出を刺激し、エキソサイトーシス（小胞がシナプス前膜と融合すること）を引き起こします。[17]
神経伝達物質であるアセチルコリン（ACh）は、筋線維のシナプス後膜の特殊な領域である運動終板上のニコチン性受容体に結合します。この結合により、ニコチン性受容体チャネルが開き、筋線維へのNa +の流入が可能になります。 [17]
放出されたAChの50%はアセチルコリンエステラーゼ（AChE）によって加水分解され、残りは運動終板上のニコチン性受容体に結合します。AChがAChEによって分解されると、受容体は刺激されなくなり、筋は脱分極しなくなります。[17]
十分な量のNa +が筋線維に流入すると、膜電位が静止電位の-95mVから-50mV（閾値電位の-55mVを超える）に上昇し、活動電位が線維全体に広がります。この電位は筋線維鞘の表面に沿って伝わります。筋線維鞘は、筋線維の深部に位置する筋原線維と呼ばれる収縮構造を取り囲む興奮性膜です。活動電位が筋原線維に到達するには、筋線維鞘と線維の中心を結ぶ横行小管（T管）に沿って伝わります。[17]
その後、活動電位は筋小胞体に到達し 、筋収縮に必要なCa2 +を貯蔵し、筋小胞体からCa2 +を放出させます。[17]
作用機序
第四級筋弛緩薬はニコチン性アセチルコリン受容体に結合し、アセチルコリンの受容体への結合と作用を阻害または阻害します。各アセチルコリン受容体には2つの受容部位があり、受容体の活性化には両方の受容体への結合が必要です。各受容体部位は、受容体の2つのαサブユニットのいずれかに位置しています。各受容部位には2つのサブサイトがあり、1つは陽イオン性アンモニウム基に結合する陰イオン性部位、もう1つは水素結合を供与することで遮断薬に結合する部位です。[5]
非脱分極性薬アセチルコリンの結合が減少すると、その効果も低下し、神経から筋肉への伝達も起こりにくくなります。非脱分極性薬は可逆的な競合阻害剤として作用することでアセチルコリンを阻害することが一般的に認められています。つまり、非脱分極性薬は受容体に拮抗薬として結合し、アセチルコリンが結合できる受容体の数が少なくなるのです。[5] [18]
脱分極剤 脱分極剤は、アセチルコリン受容体に結合して活性化することで筋弛緩作用を発揮し、まず筋収縮を引き起こし、その後麻痺を引き起こします。脱分極剤は受容体に結合し、アセチルコリンと同様にチャネルを開くことで脱分極を引き起こします。これにより、通常のアセチルコリン興奮よりも長く持続する反復興奮が生じますが、これはおそらく脱分極剤がアセチルコリンエステラーゼという酵素 に抵抗性を示すことで説明されます。受容体の継続的な脱分極と活性化により、終板はアセチルコリンによる活性化に対して抵抗性を維持します。そのため、終板が脱分極し、筋肉が麻痺するため、通常のニューロン伝達では筋肉の収縮を引き起こすことができません。[5] [18]
ニコチン性受容体 への結合アセチルコリンのような短い分子は、受容体を活性化するために、各受容部位に1つずつ、計2つの分子が必要です。直線状の構造（最もエネルギーの低い状態）を好むデカメトニウム同族体は、通常、1つの分子で2つの受容部位をまたぎます（部位間の結合）。長い同族体は、受容部位に収まるために曲がる必要があります。
分子が曲がってフィットするために必要なエネルギーが大きいほど、通常は効力が低くなります。[19]
構造とコンフォメーションの作用関係
神経筋遮断薬のコンフォメーション研究は比較的新しい分野であり、発展途上にあります。従来のSAR研究では、分子に対する環境要因が特定されていません。コンピュータベースのコンフォメーション探索では、分子が真空中にあると仮定しますが、これは生体内では当てはまりません。溶媒和モデルは、溶媒が分子のコンフォメーションに及ぼす影響を考慮します。しかし、いかなる溶媒和システムも、体内の複雑な体液組成の影響を模倣することはできません。[20]
筋弛緩薬を剛直性と非剛直性に分類することは、せいぜい定性的なものである。構造変化に必要なエネルギーは、より正確で定量的な状況を示す可能性がある。より長い筋弛緩薬鎖におけるオニウムの頭の距離を縮めるために必要なエネルギーは、オニウムの受容部位への屈曲能力と適合能力を定量化できる可能性がある。 [19]コンピュータを用いることで、最もエネルギーの低い状態のコンフォーマー、つまり最も多く存在し、分子を最もよく表す状態を計算することが可能である。この状態は大域的最小値と呼ばれる。いくつかの単純な分子の大域的最小値は、非常に容易かつ確実に発見できる。例えばデカメトニウムの場合、直線状のコンフォーマーは明らかに最もエネルギーの低い状態である。一方、回転可能な結合を多く持つ分子もあり、その大域的最小値は近似値しか得られない。[20]
分子の長さと剛性
神経筋遮断薬は、デカメトニウムの分子長にほぼ等しい2ナノメートル程度の空間に収まる必要がある。[19]デカメトニウム同族体分子の中には、1つの受容部位にしか結合しないものがある。柔軟な分子は受容部位に収まる可能性が高くなる。しかし、最も多く存在する立体配座が必ずしも最も適合する立体配座ではない可能性がある。実際、非常に柔軟な分子は、用量反応曲線が平坦な弱い神経筋阻害剤である。一方、硬い分子や剛直な分子は、よく収まるか、全く収まらない傾向がある。最もエネルギーの低い立体配座が収まる場合、その化合物は高い効力を持つ。なぜなら、最もエネルギーの低い立体配座に近い分子が集中しているからである。分子は薄くても、硬い場合もある。[20]例えば、デカメトニウムはN - N距離を変えるのに比較的高いエネルギーを必要とする。[19]
一般に、分子の剛性は効力に寄与し、一方サイズは筋弛緩薬が分極効果を示すか脱分極効果を示すかに影響する。[6] 陽イオンは、終板を脱分極させるために、イオンチャネルの膜貫通管を通過できなければならない。[20]小分子は剛性で強力であるが、受容部位間の領域を占有またはブロックすることができない可能性がある。[6]一方、大きな分子は、両方の受容部位に結合し、イオンチャネルが下で開いているか閉じているかに関係なく、脱分極陽イオンを妨害する。シナプスに向けられた親油性表面は、陽イオンをはじくことでこの効果を高める。この効果の重要性は筋弛緩薬によって異なり、脱分極ブロックと非脱分極ブロックを分類することは複雑な問題である。オニウムヘッドは通常小さく保たれ、ヘッドを接続する鎖は通常、NN距離を10 NまたはO原子に維持する。距離を考慮すると、鎖の構造は変化する可能性がある（二重結合、シクロヘキシル、ベンジルなど）[20]
サクシニルコリンはデカメトニウムのように窒素原子間に10原子の距離がある。しかし、アセチルコリンと同様に、1つのニコチン性イオンチャネルを開くのに2つの分子が必要であることが報告されている。この立体配座上の説明は、サクシニルコリンの各アセチルコリン部分がゴーシュ（曲がった、シス）状態を好むというものである。窒素原子と酸素原子間の引力は、オニウム頭の反発よりも大きい。この最も占有されている状態では、NN距離は10個の炭素原子の最適距離よりも短く、両方の受容部位を占有するには短すぎる。サクシニルコリンとアセチルコリンのこの類似性は、アセチルコリンのような副作用も説明する。[20]分子の長さを比較すると、パキクラレスのジメチルツボクラリンとd-ツボクラリンはどちらも非常に剛性で、全長が約1.8 nmである。パンクロニウムとベクロニウムは1.9nmであるのに対し、ピペクロニウムは2.1nmである。これらの化合物の効力は、その長さと同じ順位である。同様に、レプトクラレ類も同様の長さを好む。デカメトニウムは2nmで、同種の中で最も効力が高いが、C11はやや長すぎる。ガラミンは嵩が低く剛性が高いにもかかわらず、同種の中で最も効力が高く、1.9nmである。[6] [19]これらの情報に基づいて、脱分極性の有無にかかわらず、神経筋遮断薬の最適な長さは2～2.1nmであると結論付けることができる。[20]
アトラクリウム、シスアトラクリウム、ミバクリウム、ドキサクリウムなどの長鎖ビス四級テトラヒドロイソキノリンのCARは、その嵩高いオニウム基と多数の回転可能な結合および基のために決定が困難である。これらの化合物は他の化合物と同じ受容トポロジーに従わなければならないため、屈曲せずに受容部位間に収まることはない。[19]例えば、 ミバクリウムは伸長時の分子長が3.6 nmであり、最適値である2～2.1 nmからは大きく離れている。ミバクリウム、アトラクリウム、ドキサクリウムは、屈曲時でもd-ツボクラリンよりもNN距離と分子長が大きい。これらを受容するために、これらの化合物は柔軟な結合を有しており、オニウム基が有利な位置に配置できる。この屈曲NNシナリオは、直線的な配座を好むラウデキシウムやデカメチレンビサトロピウムには当てはまらない可能性が高い。 [20]
ビールスとライヒの法則
アセチルコリンおよび関連化合物は、ニコチン性受容体に結合する際にゴーシュ（曲がった）配置を取らなければならないと結論付けられている。[21] 1970年に行われたBeersとReichによるコリン作動性受容体の研究では、化合物がムスカリン性かニコチン性かに影響を与える関係が示された。彼らは、第四級窒素原子の中心から対応する酸素原子（または同等の水素結合受容体）のファンデルワールス拡張までの距離が決定要因であることを示した。距離が0.44 nmの場合、化合物はムスカリン性を示し、距離が0.59 nmの場合、ニコチン性の性質が優勢となる。[22] )
合理的な設計
パンクロニウムは、構造と作用・効果の関係データから論理的かつ合理的に設計された数少ない筋弛緩剤の1つです。適切なサイズと剛性のためにステロイド骨格が選ばれました。受容体親和性を高めるためにアセチルコリン部分が挿入されました。多くの望ましくない副作用があり、作用の発現と回復速度が遅いにもかかわらず、パンクロニウムは大成功を収め、当時は最も強力な神経筋薬でした。パンクロニウムと他の神経筋遮断薬は、 M2受容体を遮断するため、迷走神経に影響を及ぼし、低血圧と頻脈を引き起こします。このムスカリン遮断効果は、パンクロニウムのA環のアセチルコリン部分に関係しています。A環のN原子を三級化することで、環はアセチルコリン部分を失い、結果として生じる化合物であるベクロニウムは、ニコチン親和性と同様の作用持続時間を維持しながら、ムスカリン受容体への親和性がほぼ100倍低くなります。したがって、ベクロニウムは心血管系への影響を及ぼさない。[5] D環は優れた特性を示し、ビールスとライヒの法則を非常に正確に証明している。その結果、ベクロニウムはすべてのモノ四級化合物の中で最も高い効力と特異性を有する。[20]
効力
2つの官能基がアミノステロイドの神経筋遮断効力に大きく寄与しており、受容体の2点で結合できると考えられている。A環とD環のビス四級2点配置（結合部位間）またはD環アセチルコリン部分（結合部位内の2点で結合）が最も成功する可能性が高い。3番目の基はさまざまな効果をもたらす可能性がある。[20]ピペクロニウムのA環とD環の第四級基とアセチル基は、結合部位内（同じ部位の2点に結合）を妨げる。代わりに、ビス四級（結合部位間）として結合する必要がある。[6]これらの構造はアセチルコリンとは非常に異なり、ピペクロニウムはアセチルコリン部分に関連するニコチン様またはムスカリン様の副作用から解放される。また、これらは分子をコリンエステラーゼによる加水分解から保護し、それが腎排泄の性質を説明しています。第四級窒素原子に4つのメチル基があるため、ほとんどのアミノステロイドよりも親油性が低い。これはまた、肝臓への取り込み、代謝、胆汁排泄を阻害することで、ピペクロニウムの代謝にも影響を与える。分子長（2.1 nm、理想値に近い）とその剛性により、ピペクロニウムは最も強力でクリーンな単一バルクビス第四級化合物となっている。NN距離（1.6 nm）は理想値からは程遠いものの、オニウム基は十分に露出しており、第四級基はキラリティーの問題なしにオニウム基を受容体のアニオン中心に結合させるのに役立つ。[20]
一般的に、オニウム基を2つ以上追加しても効力は向上しません。ガラミンの3つ目のオニウム基は、外側の2つの基を最適な分子長に近づけるのに役立つように見えますが、逆効果を及ぼす可能性があり、他の多四級化合物と同様に、ガラミンは弱い筋弛緩剤となります。アセチルコリンはメチル基よりも大きな四級化基とアセチル基よりも大きなアシル基を持つことを考えると、分子の効力は低下すると考えられます。荷電した窒素原子とカルボニル酸素原子は、受容部位に結合する構造から遠ざかるため、効力が低下します。例えば、ベクロニウムのカルボニル酸素原子は、受容部位の水素結合供与体と対向するように外側に押し出されています。これは、ガラミン、ロクロニウム、ラパクロニウムの効力が比較的低い理由も説明しています。[20]一般に、メチル基の四級化は効力にとって最適であるが、この法則に反して、ガラミンのトリメチル誘導体はガラミンよりも効力が低い。これはガラミンのNN距離が最適ではないためである。エチル基をメチル基に置換すると、分子長も最適値よりも短くなる。テトラヒドロイソキノリニウム系薬剤のメトキシ化は効力を向上させるようである。メトキシ化がどのように効力を向上させるのかはまだ明らかではない。 ヒスタミン放出はベンジルイソキノリニウム系筋弛緩薬に共通する特性である。この問題は、一般的に効力が高まり、投与量が少なくなるにつれて減少する。投与量が増えると、この副作用の程度は増加する。ヒスタミン放出の立体配座的または構造的説明は明確ではない。[20]
薬物動態学
代謝とホフマン排泄
ベクロニウムの3位を脱アセチル化すると、非常に活性の高い代謝物が生じる。[23]ラパクロニウム の場合、 3位が脱アセチル化された 代謝物はラパクロニウムよりもさらに強力である。D環のアセチルコリン部分が変化しない限り、筋弛緩効果は保持される。一方、17位が脱アセチル化されたモノ四級 アミノステロイドは、一般的に筋弛緩効果が弱い。 [20]アトラクリウムの開発における主なアイデアは、生体内での筋弛緩剤のホフマン脱離を利用することであった。ビスベンジルイソキノリニウム型の分子を扱う場合、適切な電子吸引基などの適切な機能を分子に挿入すると、生体内の条件下でホフマン脱離が起こるはずである。結果として得られる分子であるアトラクリウムは、体内で自然に不活性な化合物に分解され、特に腎不全または肝不全の患者に有用である。シス-アトラクリウムはアトラクリウムと非常によく似ていますが、より強力で、ヒスタミン放出を引き起こす傾向が弱いです。[5]
構造と発症時間の関係
作用発現に対する構造の影響については、発現時間が効力と反比例関係にあるということ以外、あまりよくわかっていない。[24]一般にモノ第四級アミノステロイドはビス第四級化合物よりも作用が速く、つまり効力も低い。この影響に対する考えられる説明としては、薬物送達と受容体結合の時間スケールが異なるということが挙げられる。弱い筋弛緩剤は高用量で投与されるため、中心区画にある分子の多くが、受容体の入り口にある体内の空間である作用区画に拡散しなければならない。作用区画に送達された後、すべての分子は速やかに作用する。[25]治療上、この関係は非常に不都合である。なぜなら、低い効力は多くの場合低い特異性を意味し、安全域を減少させ、副作用の可能性を高めるからである。さらに、低い効力は通常作用発現を早めるが、それは速い発現を保証するものではない。例えばガラミンは弱く作用が遅い。速効性が必要な場合は、サクシニルコリンまたはロクロニウムが通常好ましい。[20]
排除
筋弛緩薬は代謝経路が非常に異なる場合があり、腎不全など特定の排出経路が活性でない場合は薬剤が蓄積しないことが重要です。
医療用途
気管内挿管
麻酔中に神経筋遮断薬（NMBA）を投与すると気管内挿管が容易になる。[12]これにより挿管後の嗄声や気道損傷の発生率を低下させることができる。[12]
短時間作用型神経筋遮断薬は、短時間の処置（30分未満）の気管内挿管に選択され、挿管後すぐに神経モニタリングが必要となる。[12]迅速な拮抗遮断のためにスガマデックスが使用できる場合は、サクシニルコリン、ロクロニウム、ベクロニウムなどの選択肢がある。 [12]
長時間（30分以上）の気管内挿管には、短時間作用型または中時間作用型の神経筋遮断薬を使用することができます。[12]選択肢としては、サクシニルコリン、ロクロニウム、ベクロニウム、ミバクリウム、アトラクリウム、シスアトラクリウムなどがあります。[12]これらのNMBAの選択は、入手可能性、費用、および薬物代謝に影響を与える患者のパラメータによって異なります。
術中の弛緩は必要に応じて非脱分極性NMBAを追加投与することで維持できる。[12]
NMBAの中でも、サクシニルコリンは最も安定した挿管状態を迅速に確立するため、迅速導入挿管（RSII）に最も適したNMBAと考えられています。[12] RSIIにおけるサクシニルコリンの代替薬としては、高用量ロクロニウム（ED95の4倍の用量である1.2mg/kg）の使用、またはNMBAを回避した高用量レミフェンタニル挿管などがあります。[12]
手術の促進
非脱分極性NMBAは、腹腔鏡手術、ロボット手術、腹部手術、胸部手術などの手術条件を改善する筋弛緩を誘導するために使用できます。[12] NMBAは、患者の動き、筋緊張、呼吸、人工呼吸器に対する咳を軽減し、腹腔鏡手術中の送気圧を低下させます。[12] NMBAの投与は、患者のパラメータに応じて個別に行う必要があります。しかし、手術中に適切な麻酔をかけることで、神経筋遮断の理論的な利点の多くが得られるため、多くの手術ではNMBAを使用せずに行うことができます。[12]
神経筋遮断薬の臨床パラメータ
- ED 95 :バランス麻酔で筋けいれん（例えば、母指外 転筋）反応を95%抑制するために必要な神経筋遮断薬の投与量
- 臨床持続時間：注射時間と神経筋遮断からの25％回復までの時間差
- 4 連刺激 (TOF) 反応: 単一の刺激ではなく 4 回の刺激をバーストで適用した場合の 4 連の刺激による筋肉のけいれん反応。非脱分極ブロッカーによる脱分極およびフェーディング反応は同等に抑制されます。
- 25%-75%回復指数：骨格筋の回復率を示す指標。基本的には、ベースライン値の25%回復までの時間と75%回復までの時間の差。
- T 4 :T 1 ≥ 0.7: TOFにおける4番目の単収縮と最初の単収縮の70%の比率 - 神経筋機能の回復の尺度を提供します
- T 4 :T 1 ≥ 0.9: TOFにおける4番目の単収縮と最初の単収縮の90%の比率 - 神経筋機能の完全な回復の尺度を提供します
副作用
これらの薬剤は横隔膜麻痺を引き起こす可能性があるため、呼吸を維持するために人工呼吸器を手元に置いておく必要があります。
さらに、これらの薬剤はニコチン受容体への選択性が完全ではないため、ムスカリン受容体にも影響を及ぼす可能性があり、心血管系への影響を示す可能性があります。[11]自律神経節または副腎髄質 のニコチン受容体が遮断されると、これらの薬剤は自律神経症状を引き起こす可能性があります。また、神経筋遮断薬はヒスタミン放出を促進し、低血圧、紅潮、頻脈を引き起こす可能性があります。
サクシニルコリンは、感受性のある患者ではまれに悪性高熱症を引き起こすこともあります。
筋組織の脱分極において、スキサメトニウムは筋線維から一時的に大量のカリウムを放出する可能性がある。これにより、高カリウム血症や不整脈といった生命を脅かす合併症のリスクが高まる。その他の影響としては、筋肉痛、胃内圧亢進、眼圧亢進、頭蓋内圧亢進、不整脈（最も一般的なのは徐脈）、アレルギー反応などが挙げられる[12]。したがって、悪性高熱、脱神経疾患、48時間以降の重度の熱傷、および重度の高カリウム血症に感受性のある患者には禁忌である。
ベクロニウム、ピペクロニウム、ドキサクリウム、シスアトラクリウム、ロクロニウム、ラパクロニウムを除く非脱分極性NMBAは、ある程度の心血管系への影響をもたらす。[14]さらに、ツボクラリンは低血圧作用をもたらすが、パンクロニウムは心拍数を中程度に増加させ、心拍出量をわずかに増加させるが、全身血管抵抗の増加はほとんどまたは全くなく、これは非脱分極性NMBAでは特異なことである。[14]
アミノグリコシド系抗生物質やポリミキシン、一部のフルオロキノロン系薬剤などの特定の薬剤にも、副作用として神経筋遮断作用がある。[26]
相互作用
一部の薬剤は NMBA に対する反応を強めたり、阻害したりするため、モニタリングによる投与量の調整が必要となります。
NMBAの組み合わせ
臨床状況によっては、サクシニルコリンを非脱分極性NMBAの前後に投与したり、2種類の異なる非脱分極性NMBAを連続して投与したりすることがある。[12]異なるNMBAを併用すると神経筋遮断の程度が異なる可能性があるため、神経筋機能モニターを使用して管理する必要がある。
非脱分極性神経筋遮断薬の投与は、サクシニルコリンによって誘発されるその後の脱分極性遮断に対して拮抗作用を有する。 [12]サクシニルコリンの前に非脱分極性NMBAを投与する場合は、サクシニルコリンの用量を増やす必要がある。
非脱分極性筋弛緩薬の投与後のサクシニルコリンの投与は、使用する薬剤によって異なります。研究によると、非脱分極性NMBA投与前のサクシニルコリン投与は、ミバクリウムまたはロクロニウムの効力に影響を与えないことが示されています。[12]しかし、ベクロニウムおよびシスアトラクリウムの場合、サクシニルコリンは作用発現を早め、効力を増強し、作用持続時間を延長します。[12]
同じ化学クラスの2つの非脱分極性NMBA（例：ロクロニウムとベクロニウム）を組み合わせると相加効果が得られ、異なる化学クラスの2つの非脱分極性NMBA（例：ロクロニウムとシスアトラクリウム）を組み合わせると相乗効果が得られます。[12]
吸入麻酔薬
吸入麻酔薬はニコチン性アセチルコリン受容体（nAChR）を阻害し、非脱分極性NMBAによって神経筋遮断を増強します。[12]これは揮発性麻酔薬の種類（デスフルラン>セボフルラン>イソフルラン>亜酸化窒素）、濃度、および曝露期間によって異なります。[12]
抗生物質
テトラサイクリン、アミノグリコシド、ポリミキシン、クリンダマイシンは、アセチルコリン放出を阻害するか、シナプス後nAChRのアセチルコリンに対する脱感作を阻害することで、神経筋遮断を増強する。 [12]この相互作用は主に麻酔維持中に起こる。抗生物質は通常、NMBA投与後に投与されるため、NMBAの再投与時にはこの相互作用を考慮する必要がある。[12]
抗てんかん薬
慢性治療を受けている患者は、クリアランスが加速されるため、非脱分極性NMBAに対して比較的耐性がある。[12]
リチウム
リチウムはナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどの他の陽イオンと構造的に類似しており、神経筋伝達を阻害するカリウムチャネルを活性化します。[12]リチウムを服用している患者は、脱分極性および非脱分極性NMBAの両方に対して長期にわたる反応を示す可能性があります。
抗うつ薬
セルトラリンとアミトリプチリンはブチリルコリンエステラーゼを阻害し、長期の麻痺を引き起こす。[12]ミバクリウムは、セルトラリンを慢性的に服用している患者に長期の麻痺を引き起こす。[12]
局所麻酔薬（LA）
LAは、 NMJにおけるシナプス前およびシナプス後相互作用を介して、脱分極型および非脱分極型NMBAの効果を増強する可能性がある。[12] その結果、血中濃度がNMBA誘発性神経筋遮断を増強するのに十分な高濃度となる可能性がある。[12] 硬膜外投与されたレボブピバカインおよびメピバカインは、アミノステロイド性NMBAの効果を増強し、神経筋遮断からの回復を遅らせる。[12]
効果の推定
神経筋遮断の程度を推定する方法としては、表面電極からの刺激に対する筋反応を評価する方法があり、例えば、 4回の刺激を連続して与える「トレイン・オブ・フォー・テスト」などが挙げられます。神経筋遮断がない場合、結果として生じる筋収縮の強さは均一ですが、神経筋遮断がある場合には徐々に弱まります。[27]集中治療室において持続注入神経筋遮断薬を使用している際に推奨されます。[28]
逆転
非脱分極性神経筋遮断薬の効果は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ネオスチグミン、エドロホニウムなどの一般的な薬剤によって打ち消される可能性があります。これらのうち、エドロホニウムはネオスチグミンよりも作用発現が速いですが、深い神経筋遮断を拮抗させるには信頼性に欠けます。[29]アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は神経筋接合部におけるアセチルコリンの量を増加させるため、その効果発現の前提条件は、神経筋遮断が完全ではないことです。なぜなら、すべてのアセチルコリン受容体が遮断されている場合、アセチルコリンの量は関係ないからです。
スガマデクスは、全身麻酔におけるロクロニウムおよびベクロニウムによる神経筋弛緩を解除する新しい薬剤であり、初めての選択的筋弛緩剤結合剤（SRBA）である。 [30]
歴史
クラーレは、ストリクノス属やコンドロデンドロン属の南米の特定の植物からの粗抽出物で、もともとはウォルター・ローリー[31]などの探検家によってヨーロッパにもたらされた。16世紀の化学者で医師のエドワード・バンクロフトは、南米の粗クラーレのサンプルを旧世界に持ち帰った。ベンジャミン・ブロディ卿は、小動物にクラーレを注射してクラーレの効果を実験し、動物は呼吸を停止したが、ふいごで肺を膨らませることで生かし続けることができることを発見した。この観察から、クラーレは呼吸筋を麻痺させることができるという結論が導かれた。 1814年にはチャールズ・ウォータートンも、3頭のロバにクラーレを注射して実験した。最初のロバは肩に注射され、その後死亡した。2頭目のロバは前脚に止血帯を巻かれ、止血帯の遠位部に注射された。ロバは止血帯が装着されている間は生きていましたが、止血帯が外されると死亡しました。3頭目のロバはクラーレを注射された後、死んだように見えましたが、ふいごによって蘇生しました。チャールズ・ウォータートンの実験により、クラーレの麻痺効果が確認されました。
19世紀には、クロード・ベルナールなどの科学者の研究により、麻痺効果があることが知られていました。[32]モノ第四級アルカロイドであるD-ツボクラリンは、1942年にChondrodendron tomentosumから単離され、麻痺効果を生み出すクラーレの主成分であることが示されました。当時、クラーレ、そしてd-ツボクラリンが神経筋接合部に作用することが知られていました。ツボクラリンの単離とイントコストリンという医薬品としての販売は、神経筋遮断薬の分野でのさらなる研究につながりました。科学者たちは、ツボクラリンの効力は2つの第四級アンモニウム基間の分離距離に関係していることを解明しました。 [9] [33]
神経科医ウォルター・フリーマンはクラーレについて知り、多発性硬化症を患うリチャード・ギルにその使用を勧めました。ギルはエクアドルから25ポンドの原料クラーレを持ち帰りました。この原料クラーレは、クラーレの有効な解毒剤を開発するためにスクイブ・アンド・サンズ社に提供されました。1942年、スクイブ・アンド・サンズ社に勤務していた2人の科学者、ウィンターシュタイナーとダッチャーはアルカロイドd-ツボクラリンを単離しました。その後まもなく、彼らはイントコストリンと呼ばれるクラーレの製剤を開発しました。
同じ頃、モントリオールでは、ホメオパシー病院のハロルド・ランドール・グリフィス医師と研修医のエニッド・ジョンソン医師が、虫垂切除手術を受ける若い患者にクラーレを投与しました。これは、麻酔における筋弛緩剤としてNMBAが初めて使用された事例です。
1940年代、1950年代、1960年代には、いくつかの合成NMBAが急速に開発されました。ガラミンは臨床的に使用された最初の合成NMBAでした。さらなる研究により、第四級アンモニウム基間の距離に応じて、異なるクラリフォーム効果を持つ合成分子が開発されました。合成されたビス第四級の1つは、 10炭素ビス第四級化合物のデカメトニウムでした。デカメトニウムの研究に続いて、科学者は、アセチル末端で結合した二重アセチルコリン分子であるスキサメトニウムを開発しました。スキサメトニウムの発見と開発は、 1957年のノーベル医学賞につながりました。スキサメトニウムは、効果がより速く達成され、ブロック前の筋肉の反応を増強するという点で、異なるブロック効果を示しました。また、ツボクラリンの効果はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤によって可逆的であることが知られているが、デカメトニウムとスキサメトニウム阻害剤は可逆的ではなかった。[9] [5]
ビス-第四級ステロイドである別の化合物、マロエチンは、植物マロエティア・ベクアティアナから単離され、クラリフォーム活性を示した。この活性は、ビス-第四級ステロイドである合成薬パンクロニウムの開発につながり、その後、より優れた薬理特性を持つ他の薬剤の開発にもつながった。[9] [34]これらの分子の研究は、ニューロンと受容体の生理学に関する理解を深めるのに役立った。
時代遅れの治療法
ガラミントリチオジドは、もともと外科手術中の筋収縮を予防するために開発されました。しかし、 FDAオレンジブックによると、米国では現在販売されていません。
参照
参考文献
- ^ 「Dorlands Medical Dictionary:神経筋遮断剤」.[永久リンク切れ]
- ^ Jahromi, Behdad, Knezevic, Nebojsa & Nick MD, PhD. (2020). 顔面若返り術を受けた患者における神経筋ブロックモニタリング：症例報告. A&A Practice , 14 , e01334. doi :10.1213/XAA.0000000000001334
- ^ Jahromi B, Knezevic NN (2020年11月). 「顔面若返り術を受けた患者における神経筋ブロックモニタリング：症例報告」. A&A Practice . 14 (13) e01334. doi :10.1213/XAA.0000000000001334. PMID 33148963.
- ^ Blobner M, Frick CG, Stäuble RB, Feussner H, Schaller SJ, Unterbuchner C, et al. (2015年3月). 「神経筋遮断は手術条件を改善する（NISCO）」. Surgical Endoscopy . 29 (3): 627–36 . doi :10.1007/s00464-014-3711-7. PMID 25125097.
- ^ abcdefgh Bowman WC (2006年1月). 「神経筋ブロック」. British Journal of Pharmacology . 147 Suppl 1 (Suppl 1): S277 – S286 . doi :10.1038/sj.bjp.0706404. PMC 1760749. PMID 16402115 .
- ^ abcde Lee C (2001年11月). 「神経筋遮断薬の構造、コンフォメーション、および作用」. British Journal of Anaesthesia . 87 (5): 755– 769. doi : 10.1093/bja/87.5.755 . PMID 11878528.
- ^ Bufler J, Wilhelm R, Parnas H, Franke C, Dudel J (1996年8月). 「(+)-ツボクラリンによるマウス筋管ニコチン性受容体の胚型における開口チャネルと競合的阻害」. The Journal of Physiology . 495 (Pt 1) (Pt 1): 83– 95. doi :10.1113/jphysiol.1996.sp021575. PMC 1160726. PMID 8866353 .
- ^ 米国国立医学図書館医学件名表（MeSH）の神経筋非脱分極性薬剤
- ^ abcd Raghavendra T (2002年7月). 「神経筋遮断薬：発見と開発」. Journal of the Royal Society of Medicine . 95 (7): 363– 367. doi :10.1177/014107680209500713. PMC 1279945. PMID 12091515 .
- ^ Inada E, Philbin DM, Machaj V, Moss J, D'Ambra MN, Rosow CE, et al. (1986年11月). 「心臓外科手術患者におけるヒスタミン拮抗薬とd-ツボクラリン誘発性低血圧」. Clinical Pharmacology and Therapeutics . 40 (5): 575– 580. doi :10.1038/clpt.1986.226. PMID 2429800. S2CID 34560426.
- ^ ab Ostergaard D, Engbaek J, Viby-Mogensen J (1989). 「神経筋遮断薬の副作用および相互作用」. Medical Toxicology and Adverse Drug Experience . 4 (5): 351– 368. doi :10.1007/bf03259917. PMID 2682131. S2CID 34176853.
- ^ abcdefghijklmnopqrstu vwxyz aa ab ac ad ae af ag Renew JR, Naguib M, Brull S. 「麻酔における神経筋遮断薬の臨床使用」。UpToDate . 2020年4月20日閲覧。
- ^ abcdefghijklmnopqrstu vw Rang, HP (2003).薬理学. エディンバラ: チャーチル・リビングストン. p. 151. ISBN 978-0-443-07145-4. OCLC 51622037。
- ^ abcdefgh Katzung BG (2011).基礎薬理学と臨床薬理学（第8版）. ランゲ・メディカル・ブックス/マグロウヒル. pp. 446– 461. ISBN 978-0-07-117968-3。
- ^ 米国国立医学図書館医学件名表（MeSH）の神経筋脱分極性薬
- ^ ab フラワー, ロッド, ラング, ハンフリー P., デール, モーリーン M., リッター, ジェームズ M. (2007).ラング＆デールの薬理学. エディンバラ: チャーチル・リビングストン. ISBN 978-0-443-06911-6。
- ^ abcdef 「神経筋接合部｜構造、機能、概要、臨床」『人間の記憶』2019年11月26日. 2020年4月22日閲覧。
- ^ ab Brunton LL, Lazo JS, Parker KL (2006). 「Goodman & Gilman's Thepharmacological basis of Therapeutics」. ニューヨーク: McGraw-Hill. pp. 220– 223. ISBN 0-07-162442-2。
- ^ abcdef Lee C, Jones T (2002年5月). 「デカメトニウム同族体の分子構造と活性の関係」. British Journal of Anaesthesia . 88 (5): 692– 699. doi : 10.1093/bja/88.5.692 . PMID 12067008.
- ^ abcdefghijklmno Lee C (2003年5月). 「神経筋遮断性筋弛緩薬の構造、作用、および作用機序」.薬理学と治療学. 98 (2): 143– 169. doi :10.1016/S0163-7258(03)00030-5. PMID 12725867.
- ^ Spivak CE, Waters JA, Aronstam RS (1989年7月). 「半剛性ニコチン作動薬のニコチン性受容体およびムスカリン性受容体への結合」.分子薬理学. 36 (1): 177– 184. doi :10.1016/S0026-895X(25)09104-7. PMID 2747625.
- ^ Beers WH, Reich E (1970年12月). 「アセチルコリンの構造と活性」. Nature . 228 (5275): 917– 922. Bibcode :1970Natur.228..917B. doi :10.1038/228917a0. PMID 4921376. S2CID 4177866.
- ^ Caldwell JE, Szenohradszky J, Segredo V, Wright PM, McLoughlin C, Sharma ML, et al. (1994年9月). 「代謝物3-デスアセチルベクロニウム（ORG 7268）とその親化合物であるベクロニウムのヒトボランティアにおける薬力学および薬物動態」. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 270 (3): 1216– 1222. doi :10.1016/S0022-3565(25)22530-7. PMID 7932174.
- ^ Kopman AF, Klewicka MM, Kopman DJ, Neuman GG (1999年2月). 「モル効力は、中等度、短時間、超短時間持続の薬剤における神経筋遮断の発現速度を予測する」. Anesthesiology . 90 (2): 425– 431. doi : 10.1097/00000542-199902000-00016 . PMID 9952148.
- ^ Donati F, Meistelman C (1991年10月). 「神経筋遮断薬の高効力と緩徐な作用発現時間の関係を説明する運動力学モデル」. Journal of Pharmacokinetics and Biopharmaceutics . 19 (5): 537– 552. doi :10.1007/BF01062962. PMID 1783991. S2CID 21373402.
- ^ Paradelis AG, Triantaphyllidis C, Logaras G (1976). 「アミノグリコシド系抗生物質の神経筋遮断作用」.抗生物質薬理学. pp. 359– 365. doi :10.1007/978-1-4684-3123-0_51. ISBN 978-1-4684-3125-4。
- ^ thefreedictionary.com > train-of-four 引用元: Mosby's Medical Dictionary、第 8 版。
- ^ Strange C, Vaughan L, Franklin C, Johnson J (1997年11月). 「持続性麻痺時のトレイン・オブ・フォー法と最良の臨床評価の比較」. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine . 156 (5): 1556– 1561. doi :10.1164/ajrccm.156.5.9701079. PMID 9372675.
- ^ Shorten GD, Ali HH, Goudsouzian NG (1993年2月). 「パンクロニウムまたはツボクラリン誘発性中等度筋弛緩に対するネオスチグミンおよびエドロホニウムの拮抗作用」. British Journal of Anaesthesia . 70 (2): 160– 162. doi : 10.1093/bja/70.2.160 . PMID 8435259.
- ^ Naguib M (2007年3月). 「スガマデクス：臨床神経筋薬理学における新たなマイルストーン」.麻酔・鎮痛. 104 (3): 575– 581. doi : 10.1213/01.ane.0000244594.63318.fc . PMID 17312211.
- ^ Taylor, P. (1990). Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics , 8th ed. AG Gilman et al. (eds.). New York: Pergamon Press. p. 167. ISBN 0071052704。
- ^ バーナード C (1857)。 「25回目のレッスン」。Leçons sur les effets des Strategies toxiques et Médicamenteuses (フランス語)。パリ：JBバイリエール。369–80ページ 。
- ^ Nedergaard OA (2003年4月). 「クラーレ：飛翔する死」.薬理学・毒性学. 92 (4): 154– 155. doi : 10.1034/j.1600-0773.2003.920402.x . PMID 12753415.
- ^ McKenzie AG (2000年6月). 「パンクロニウムとベクロニウムへの序章」.麻酔. 55 (6): 551– 556. doi :10.1046/j.1365-2044.2000.01423.x. PMID 10866718. S2CID 22476701.
外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学主題標目表（MeSH）における神経筋遮断薬
