RHEB

RHEB
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスRHEB、RHEB2、脳に豊富に存在するRasホモログ、Rasホモログ、mTORC1結合
外部IDオミム: 601293 ; MGI : 97912 ;ホモロジーン: 123916 ;ジーンカード：RHEB ; OMA : RHEB - オルソログ
オルソログ
種人間ねずみ
エントレズ

6009

19744

アンサンブル

ENSG00000106615

ENSMUSG00000028945

ユニプロット

Q15382

Q921J2

RefSeq (mRNA)

NM_005614

NM_053075

RefSeq（タンパク質）

NP_005605

NP_444305

場所（UCSC）7章: 151.47 – 151.52 Mb5章: 25.01 – 25.05 Mb
PubMed検索[ 3 ][ 4 ]
ウィキデータ
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RHEB （ Ras homolog enriched in brain、脳に濃縮されたRasホモログ）は、ヒトをはじめとする哺乳類に普遍的に発現するGTP結合タンパク質です。このタンパク質は、 mTOR経路と細胞周期の調節に大きく関与しています。 [ 5 ]

RHEBはRasスーパーファミリーに属します。Rasの近縁種であるRHEBの過剰発現は、多くのヒト癌において認められます。[ 6 ]このため、RHEBを阻害してmTOR経路を制御する方法が、特に結節性硬化症をはじめとする様々な疾患における制御不能な腫瘍細胞の増殖に対する治療法として研究されています。[ 7 ]

構造

RHEB に結合した GDP: GDP はオレンジ色、GTPase 領域は緑色、超可変領域はピンク色です。
RHEB に結合した GTP: GTP はオレンジ色、GTPase 領域は緑色、超可変領域はピンク色です。

Rhebは 184個のアミノ酸からなる21 kDaのタンパク質モノマーである。 [ 5 ] N末端から最初の169個のアミノ酸はGTPaseドメインを構成し、残りのアミノ酸はCAAXモチーフ（C – システイン、A – 脂肪族アミノ酸、X – C末端アミノ酸）のC末端で終わる超可変領域の一部である。[ 8 ]

このタンパク質は脂質アンカー型の細胞膜タンパク質で、RAS関連のGTP結合領域を5回繰り返しています。[ 5 ]また、GTP結合型（活性化）とGDP結合型（不活性）の間を行き来する際に構造変化を起こす「スイッチ」領域IとIIも存在します。[ 8 ]

RHEBはヒトではRHEB遺伝子によって発現される。[ 9 ] 3つの偽遺伝子がマッピングされており、2つは10番染色体に、1つは22番染色体上にある。[ 5 ]

関数

mTORC1の活性化

RHEB は、インスリン/TOR/ S6Kシグナル伝達経路における役割により、成長と細胞周期の進行の調節に極めて重要です。[ 10 ]ラパマイシン標的タンパク質複合体 1 ( mTORC1 ) はセリン/スレオニンキナーゼであり、その活性化により細胞内でリン酸化カスケードが引き起こされ、細胞の成長と増殖が起こります。[ 11 ] RHEB はリソソームに局在してmTORC1 を活性化し、Rag7タンパク質は mTORC1 をリソソームとRagulator-Rag 複合体に局在させて、RHEB がタンパク質を活性化できるようにします。[ 12 ] RHEB は GTP 結合型で mTORC1 の活性化因子として機能するため、GTP結合 RHEB は細胞内で細胞の成長と増殖を活性化します。

mTORC1の独立した機能

RHEBは、mTORC1とは独立して、他のタンパク質の調節因子として機能することができる。例えば、RHEBは、カルバモイルリン酸合成酵素2、アスパラギン酸トランスカルバミラーゼ、およびジヒドロオロターゼ（CAD ） （de novoピリミジンヌクレオチド合成に必要な酵素）に結合してヌクレオチド合成を活性化する。[ 13 ]細胞内のヌクレオチドプールが増加すると、細胞増殖が増加する可能性がある。mTORC1はCADの調節因子でもあるため、RHEBとmTORC1は両方とも細胞内のヌクレオチドレベルの制御に関与している。[ 13 ] 5'アデノシン一リン酸活性化タンパク質キナーゼ（AMPK）もRHEBのエフェクターであることが示されている。[ 14 ] AMPKは、オートファジーにつながるリン酸化カスケードを開始するタンパク質キナーゼである。ラットの研究では、RHEBはAMPKを活性化する。[ 14 ] RHEBはmTOR経路の上流のエフェクターと相互作用することもわかっています。ホスホリパーゼD1（PLD1）はmTOR経路の上流にあり、mTORC1の正のエフェクターとして機能します。[ 15 ]

その他の機能

RHEBは神経可塑性に関与している可能性がある。この機能は新規であり、Rasタンパク質とは通常関連しない。マウス胎児の前脳におけるRHEBの欠損は、成熟したオリゴデンドロサイトの減少による髄鞘形成の低下と関連している。[ 8 ]

RHEBノックアウトマウスの研究では、ヘマトキシリン・エオシン染色により心臓の発達が著しく阻害されていることが示されました。心筋細胞は十分に成長せず、RHEB mTOR機能が必要であることが示唆されています。このことから、RHEBとmTOR経路の活性化は、マウス胚における適切な心臓発達に不可欠であることが示唆されます。[ 16 ]

RHEB スイッチ II (青) は、RAS スイッチ II と比較して、アルファヘリックス構造が少なくなっています。

Rasスーパーファミリーとの違い

RHEBは、Rasスーパーファミリーの他のタンパク質と比較して機能が異なります。[ 8 ] Rasスーパーファミリーのタンパク質と同様に、このタンパク質はGTPase活性を持ち、GDP結合型とGTP結合型の間をシャトルします。この活性にはタンパク質のファルネシル化が必要です。しかし、Rasスーパーファミリーのタンパク質とは異なり、フォーム間のシャトルの際の構造変化はスイッチIにのみ影響し、スイッチIIは二次構造の違いにより比較的安定しています。RasスイッチIIはシャトルの間に長いαヘリックス構造を形成しますが、RHEBスイッチIIはより非典型的な構造を採用して新しい機能を可能にします。[ 17 ]このような構造は、RHEBのスイッチII領域にある触媒Asp65が活性部位からブロックされているため、RASと比較してGTP加水分解の固有速度を低下させます。 [ 11 ]

規制

RHEBのGTP加水分解活性は本質的に遅く、GTP結合型の方が一般的であるため、細胞内ではRHEBは活性型である可能性が非活性型よりも高い。[ 11 ]細胞内でのRHEBの活性は、TSC複合体を形成する腫瘍抑制タンパク質によって強く制御されている。具体的には、複合体のTSC2サブユニットであるチュベリンがRHEBと相互作用し、RHEBの活性を阻害することでRHEBの活性を制御する。チュベリンはRHEBを刺激してGTPを加水分解し、不活性化させる。[ 18 ]

結節性硬化症

結節性硬化症は常染色体優性遺伝疾患であり、TSC複合体を形成する腫瘍抑制タンパク質の発現に必要な遺伝子が変異または欠損しているため、TSC複合体が正常に機能しなくなります。[ 19 ]これは、RHEBを含む細胞内の多くのシグナル伝達タンパク質やエフェクターの調節不全につながる可能性があります。RHEBの活動が制御不能になると、制御不能な細胞増殖と細胞分裂が起こり、最終的には腫瘍の形成につながる可能性があります。[ 8 ]

相互作用

RHEB は以下と相互作用することがわかっています:

参考文献

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