TGFβシグナル伝達経路
形質転換成長因子ベータ（TGFβ）シグナル伝達経路は、成体生物と発生中の胚の両方において、細胞増殖、細胞分化、細胞移動、アポトーシス、細胞恒常性、その他の細胞機能など、多くの細胞プロセスに関与しています。また、この経路は、免疫系、血管系、胚発生の調節など、複数の生理学的プロセスにも関与しています。TGFβシグナル伝達経路は保存されています。[1] TGFβシグナル伝達経路が制御する細胞プロセスは広範囲にわたりますが、そのプロセスは比較的単純です。TGFβスーパーファミリーのリガンドはII型受容体に結合し、II型受容体はI型受容体をリクルートしてリン酸化します。次に、I型受容体は受容体制御性SMAD（R-SMAD）をリン酸化します。R-SMADはcoSMAD SMAD4に結合できるようになります。R-SMAD/coSMAD複合体は核内に蓄積し、そこで転写因子として作用し、標的遺伝子発現の調節に関与します。[2]
機構
リガンド結合
TGFβスーパーファミリーのリガンドには、骨形成タンパク質（BMP）、成長分化因子（GDF）、抗ミュラー管ホルモン（AMH）、アクチビン、ノーダル、TGFβが含まれます。[3]シグナル伝達は、TGFβスーパーファミリーのリガンドがTGFβ II型受容体に結合することで始まります。II型受容体はセリン／スレオニン受容体キナーゼであり、 I型受容体のリン酸化を触媒します。各クラスのリガンドは特定のII型受容体に結合します。[4]哺乳類には、7つのI型受容体と5つのII型受容体が知られています。[5]
アクチビンには、アクチビンA、アクチビンB、アクチビンABの3種類があります。アクチビンは胚形成と骨形成に関与しています。また、下垂体ホルモン、性腺ホルモン、視床下部ホルモン、インスリンなど、多くのホルモンを調節します。さらに、神経細胞の生存因子でもあります。
BMPは骨形成タンパク質受容体2 （BMPR2）に結合します。BMPは骨形成、細胞分化、前後軸の規定、成長、恒常性維持など、様々な細胞機能に関与しています。
TGFβファミリーには、TGFβ1、TGFβ2、TGFβ3が含まれます。BMPと同様に、TGFβは胚発生や細胞分化だけでなく、アポトーシスなどの機能にも関与しています。TGFβはTGFβ受容体2型（TGFβR2）に結合します。
NodalはアクチビンA受容体IIB型（ACVR2B ）に結合します。その後、アクチビンA受容体IB型（ACVR1B）またはアクチビンA受容体IC型（ACVR1C）と受容体複合体を形成します。[5]
受容体-リガンド結合が局所作用によって起こる場合、これはパラクリンシグナル伝達に分類されます。
受容体のリクルートとリン酸化
TGFβリガンドはII型受容体二量体に結合し、これがI型受容体二量体をリクルートしてリガンドとヘテロ四量体複合体を形成する。[6]これらの受容体はセリン／スレオニンキナーゼ受容体である。これらはシステインに富む細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞質セリン／スレオニンに富むドメインを有する。I型受容体のGSドメインは、約30個のセリン－グリシン反復配列からなる。[7] TGFβファミリーリガンドの結合により受容体が回転し、細胞質キナーゼドメインが触媒的に好ましい方向に配置される。II型受容体はI型受容体のセリン残基をリン酸化して タンパク質を活性化する。
SMADリン酸化
受容体制御性SMADには、SMAD1、SMAD2、SMAD3、SMAD5、およびSMAD9（SMAD8と呼ばれることもある）の5種類があります。これらのR-SMADが関与する細胞内経路は基本的に2つあります。TGFβ、アクチビン、ノーダル、および一部のGDFはSMAD2とSMAD3によって媒介され、BMP、AMH、および少数のGDFはSMAD1、SMAD5、およびSMAD9によって媒介されます。R-SMADのI型受容体への結合は、亜鉛ダブルフィンガーFYVEドメイン含有タンパク質によって媒介されます。TGFβ経路を媒介するこのようなタンパク質には、SARA（受容体活性化のためのSMADアンカー）とHGS（肝細胞増殖因子制御性チロシンキナーゼ基質）の2種類があります。
SARAは初期エンドソームに存在し、クラスリンを介したエンドサイトーシスによって受容体複合体を内部化します。[8] SARAはR-SMADをリクルートします。SARAはR-SMADがI型受容体のL45領域に結合することを可能にします。[9] SARAはR-SMADのC末端のセリン残基がI型受容体の触媒領域に面するようにR-SMADを配向します。I型受容体はR-SMADのセリン残基をリン酸化します。リン酸化はR-SMADのMH2ドメインの構造変化を引き起こし、それに続いて受容体複合体およびSARAから解離します。[10]
CoSMAD結合
リン酸化を受けたRSMADはcoSMAD（例えばSMAD4）と高い親和性を持ち、coSMADと複合体を形成します。リン酸基はcoSMADのドッキング部位として機能するのではなく、リン酸化によってアミノ酸配列が拡張され、相互作用が可能になります。
転写
リン酸化 RSMAD/coSMAD 複合体は核に入り、そこで転写プロモーター/補因子と結合して DNA の転写を引き起こします。
骨形成タンパク質は、骨形成、神経発生、および腹側中胚葉の規定に関与するmRNAの転写を引き起こします。
TGFβは、アポトーシス、細胞外マトリックス新生、免疫抑制に関与するmRNAの転写を引き起こします。また、細胞周期におけるG1期停止にも関与しています。
アクチビンは、生殖腺の成長、胚の分化、胎盤の形成に関与する mRNA の転写を引き起こします。
Nodal は、左右の軸の指定、中胚葉および内胚葉の誘導に関与する mRNA の転写を引き起こします。
経路制御
TGFβシグナル伝達経路は、幅広い細胞プロセスに関与し、その結果、非常に厳密に制御されています。この経路を正または負に調節するメカニズムは多岐にわたり、リガンドやR-SMADに対するアゴニスト、デコイ受容体、R-SMADおよび受容体のユビキチン化などが挙げられます。
リガンド作動薬/拮抗薬
コーディンとノギンはどちらもBMPの拮抗薬です。BMPに結合し、リガンドが受容体に結合するのを阻害します。[11]コーディンとノギンは中胚葉を背側化することが実証されています。アフリカツメガエルの背唇に存在し、本来は表皮に特異的な組織を神経組織に変換します（神経管形成を参照）。ノギンは軟骨と骨のパターン形成に重要な役割を果たします。ノギン欠損マウスは軟骨が過剰で、関節形成が欠損しています。[11]
DANファミリーに属するタンパク質もTGFβファミリーのメンバーに拮抗します。これらには、Cerberus、DAN、Gremlinが含まれます。これらのタンパク質は、ジスルフィド結合を形成できる9つの保存されたシステインを含んでいます。DANはGDF5、GDF6、GDF7に拮抗すると考えられています。
フォリスタチンはアクチビンとの結合を阻害し、卵胞刺激ホルモン（FSH）の分泌に直接影響を与えます。フォリスタチンは前立腺がんにも関与しており、遺伝子変異により抗増殖作用を持つアクチビンへの作用が阻害される可能性があります。[11]
LeftyはTGFβの調節因子であり、胚発生における軸パターン形成に関与する。また、TGFスーパーファミリータンパク質の一員でもある。マウス胚の左側で非対称に発現し、左右の決定に関与する。LeftyはR-SMADのリン酸化を阻害することで作用する。これは、恒常的に活性化されたTGFβI型受容体と、その活性化の下流のプロセスを介して行われる。[12]
SB431542 [13]などの薬剤ベースの拮抗薬も特定されており、これはALK4、ALK5、およびALK7を選択的に阻害します。
受容体制御
トランスフォーミング成長因子受容体3（TGFβR3）は、TGF-β受容体の中で最も豊富に存在するが[14] 、シグナル伝達ドメインは知られていない[15] 。しかしながら、TGFβに結合してTGFβR2に提示することで、TGFβリガンドのTGFβII型受容体への結合を促進する可能性がある。TGFβシグナル伝達の下流標的の一つであるGIPCは、そのPDZドメインに結合し、プロテオソームによる分解を阻害することでTGFβの活性を高める。また、アクチビンRIIに対するインヒビン共受容体としても機能する可能性がある[11]。
BMPおよびアクチビン膜結合型阻害剤（BAMBI）は、I型受容体と同様の細胞外ドメインを有する。細胞内セリン／スレオニンプロテインキナーゼドメインを欠くため、擬似受容体である。I型受容体に結合し、活性化を阻害する。TGFβシグナル伝達の負の調節因子として機能し、胚発生中のTGFβ発現を制限する可能性がある。その発現にはBMPシグナル伝達が必要である。
FKBP12はI型受容体のGS領域に結合し、II型受容体によるリン酸化を阻害します。FKBP12とそのホモログは、リガンド結合によって解離が起こるため、リガンド非存在下でのI型受容体の活性化を阻害すると考えられています。
R-SMAD調節
抑制性SMADの役割
SMADファミリーを完成させる他の2つのSMAD、阻害性SMAD（I-SMADS）、SMAD6とSMAD7があります。これらはTGFβシグナル伝達の制御に重要な役割を果たし、負のフィードバックに関与しています。他のSMADと同様に、MH1ドメインとMH2ドメインを持っています。SMAD7はI型受容体と他のR-SMADと競合し、それらのリン酸化を防ぎます。[11] [16]核内に存在し、TGFβ受容体が活性化されると細胞質に移行し、そこでI型受容体に結合します。SMAD6はSMAD4に結合し、他のR-SMADがcoSMADに結合するのを防ぎます。I-SMADのレベルはTGFβシグナル伝達とともに上昇するため、TGFβシグナル伝達の下流ターゲットであることが示唆されます。
R-SMADユビキチン化
E3ユビキチン-タンパク質リガーゼである SMURF1とSMURF2は、SMADのレベルを調節します。これらの酵素はE2結合酵素からユビキチンを受け取り、RSMADにユビキチンを転移させます。RSMADはユビキチン化され、その後プロテオソームによって分解されます。SMURF1はSMAD1とSMAD5に結合し、 SMURF2はSMAD1、SMAD2、SMAD3、SMAD6 、およびSMAD7に結合します。SMAD7の阻害作用を増強する一方で、SMAD2の転写活性を低下させます（[説明が必要]）。
要約表
H.sapiensの TGF-β リガンドは灰色で、D.melanogasterのリガンドはピンク色で、C.elegansのリガンドは黄色で強調表示されています。
| TGF-βスーパーファミリーリガンド | リガンド阻害剤 | タイプII受容体 | I型受容体 | R-SMAD | コスマド | I-SMAD |
|---|---|---|---|---|---|---|
| アクチビンA | フォリスタチン | ACVR2A | ACVR1B（ALK4） | SMAD2、SMAD3 | SMAD4 | SMAD7 |
| GDF1 | ACVR2A | ACVR1B（ALK4） | SMAD2、SMAD3 | SMAD4 | SMAD7 | |
| GDF11 | ACVR2B | ACVR1B（ALK4）、TGFβRI（ALK5） | SMAD2、SMAD3 | SMAD4 | SMAD7 | |
| BMP2-8 | ノギン、コーディン、ダン | BMPR2 | BMPR1A（ALK3）、BMPR1B（ALK6） | SMAD1 SMAD5、SMAD8 | SMAD4 | SMAD6、SMAD7 |
| ノード | 左利き | ACVR2B | ACVR1B（ALK4）、ACVR1C（ALK7） | SMAD2、SMAD3 | SMAD4 | SMAD7 |
| TGFβ | LTBP1、THBS1、デコリン | TGFβRII | ACVRL1（ALK1）、TGFβRI（ALK5） | SMAD2、SMAD3 | SMAD4 | SMAD7 |
| DPPP | パント | TKV | 狂った | メデア | ||
| スクリュー | パント | サックス | 狂った | メデア | ||
| ミオグリアニン | ウィット | ヒヒ | dSmad2 | メデア | ||
| dアクチビン | ウィット、パント | ヒヒ | dSmad2 | メデア | ||
| Gbb | ウィット、パント | Tkv、サックス | 狂った | メデア | ||
| ダフ7 | ダフ4 | ダフ1 | Daf-8、Daf-14 | ダフ3 | ||
| ダブル1 | ダフ4 | Sma-6 | Sma-2、Sma-3、Sma-4 | Sma-4 |
外部リンク
- 京都遺伝子ゲノム事典- TGFβシグナル伝達経路マップ
- Netpath - ヒトのシグナル伝達経路のキュレーションリソース
参考文献
- ^ Huminiecki L, Goldovsky L, Freilich S, Moustakas A, Ouzounis C, Heldin CH (2009年2月). 「動物界におけるTGF-βシグナル伝達経路の出現、発達、多様化」. BMC Evolutionary Biology . 9 (1): 28. doi : 10.1186/1471-2148-9-28 . PMC 2657120. PMID 19192293 .
- ^ Zi, Zhike (2019-07-12). 「TGF-βシグナル伝達経路の分子工学」. Journal of Molecular Biology . 431 (15): 2644– 2654. doi :10.1016/j.jmb.2019.05.022. hdl : 21.11116/0000-0003-F2A7-F . ISSN 1089-8638. PMID 31121181. S2CID 163166017.
- ^ “Prosite Documentation PDOC00223”. 2011年5月25日時点のオリジナルよりアーカイブ。2006年7月1日閲覧。
- ^ Alberts B, Johnson A, Lewis J, Raff M, Roberts K, Walter P (2002). Molecular Biology of the Cell . New York, NY: Garland Science. ISBN 978-0-8153-3218-3。
- ^ ab Munir S, Xu G, Wu Y, Yang B, Lala PK, Peng C (2004年7月). 「NodalとALK7はヒト栄養芽細胞における増殖を阻害し、アポトーシスを誘導する」. The Journal of Biological Chemistry . 279 (30): 31277–86 . doi : 10.1074/jbc.M400641200 . PMID 15150278.
- ^ Wrana JL、Attisano L、Cárcamo J、Zentella A、Doody J、Laiho M、他。 （1992年12月）。 「ヘテロマープロテインキナーゼ受容体複合体を介したTGFベータシグナル」。セル。71 (6): 1003–14 .土井:10.1016/0092-8674(92)90395-S。PMID 1333888。S2CID 54397586 。
- ^ 「PfamエントリーTGF_beta_GS」 . 2006年7月1日閲覧。
- ^ Runyan CE, Schnaper HW, Poncelet AC (2005年3月). 「ヒトメサンギウム細胞における、トランスフォーミング成長因子β1誘導性Smad2とSmadアンカー受容体活性化（SARA）の会合およびSmad2依存性シグナル伝達における内在化の役割」. The Journal of Biological Chemistry . 280 (9): 8300–8 . doi : 10.1074/jbc.M407939200 . PMID 15613484.
- ^ Moustakas A (2002年9月). 「Smadシグナル伝達ネットワーク」. Journal of Cell Science . 115 (Pt 17): 3355–6 . doi : 10.1242/jcs.115.17.3355 . PMID 12154066.
- ^ Souchelnytskyi S, Rönnstrand L, Heldin CH, ten Dijke P (2001). 「受容体型セリン／スレオニンキナーゼによるSmadシグナル伝達タンパク質のリン酸化」.タンパク質キナーゼプロトコル. 分子生物学の方法. 第124巻. pp. 107–20 . doi :10.1385/1-59259-059-4:107. ISBN 1-59259-059-4. PMID 11100470。
- ^ abcde Massagué J、Chen YG (2000 年 3 月)。 「TGF-ベータシグナル伝達の制御」。遺伝子と発生。14 (6): 627–44 .土井: 10.1101/gad.14.6.627。PMID 10733523。S2CID 84047115 。
- ^ Ulloa L, Tabibzadeh S (2001年6月). 「Leftyは活性化トランスフォーミング成長因子β受容体によって誘導される受容体制御性Smadリン酸化を阻害する」. The Journal of Biological Chemistry . 276 (24): 21397–404 . doi : 10.1074/jbc.M010783200 . PMID 11278746.
- ^ Laping NJ, Grygielko E, Mathur A, Butter S, Bomberger J, Tweed C, 他 (2002年7月). 「TGF-β1誘導性細胞外マトリックスに対する新規TGF-βI型受容体キナーゼ活性阻害剤：SB-431542の阻害」. Molecular Pharmacology . 62 (1): 58– 64. doi :10.1124/mol.62.1.58. PMID 12065755. S2CID 792324.
- ^ Blobe GC, Liu X, Fang SJ, How T, Lodish HF (2001年10月). 「トランスフォーミング成長因子β（TGF-β）シグナル伝達を制御するための新たなメカニズム。PDZドメインタンパク質GIPCとの相互作用を介したIII型TGF-β受容体発現の機能的調節」. The Journal of Biological Chemistry . 276 (43): 39608–17 . doi : 10.1074/jbc.M106831200 . PMID 11546783.
- ^ オンラインメンデル遺伝学（OMIM）：形質転換成長因子β受容体、タイプIII; TGFBR3 - 600742
- ^ Itoh F, Asao H, Sugamura K, Heldin CH, ten Dijke P, Itoh S (2001年8月). 「抑制性Smadの負の制御による骨形成タンパク質シグナル伝達の促進」. The EMBO Journal . 20 (15): 4132–42 . doi :10.1093/emboj/20.15.4132. PMC 149146. PMID 11483516 .
