TRG（遺伝子）

TRG
識別子
エイリアス	TRG、TCRG、TRG@、T細胞受容体ガンマ遺伝子座、T細胞受容体ガンマ遺伝子座
外部ID	ジーンカード: TRG ; OMA : TRG - オルソログ
オーソログ 種 人間 ねずみ エントレズ 6965 該当なし アンサンブル 該当なし 該当なし ユニプロット な​ 該当なし RefSeq (mRNA) 該当なし 該当なし RefSeq（タンパク質） 該当なし 該当なし 場所（UCSC） 該当なし 該当なし PubMed検索 [ 1 ] 該当なし
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T細胞受容体γ遺伝子座は、ヒトではTRG遺伝子（TCRGまたはTRG@とも呼ばれる）によってコードされるタンパク質である。 ^{[ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]}これは、より大きなTCRタンパク質（ T細胞受容体）にγ（ガンマ）鎖を提供する。

関数

T 細胞受容体は、小さなペプチドとして処理され、抗原提示細胞 (APC )の表面で主要組織適合遺伝子複合体 (MHC)分子に結合した外来抗原を認識します。各 T 細胞受容体は、 1 つのアルファ鎖と 1 つのベータ鎖、または 1 つのデルタ鎖と 1 つのガンマ鎖からなる二量体です。単一細胞では、T 細胞受容体遺伝子座は、デルタ、ガンマ、ベータ、アルファの順序で再配置され、発現されます。デルタとガンマの再配置の両方で機能的な鎖が生成された場合、細胞はデルタとガンマを発現します。そうでない場合、細胞はベータとアルファ遺伝子座の再配置に進みます。この領域は、T 細胞受容体ガンマ遺伝子座の生殖細胞系列の構成を表します。ガンマ遺伝子座には、V (可変)、J (結合)、および C (定常) セグメントが含まれます。T 細胞の発達中に、ガンマ鎖は、V セグメントと J セグメントを結合する DNA レベルでの組み換えイベントによって合成されます。 Cセグメントは後にRNAレベルでのスプライシングによって結合される。多くの異なるVセグメントと複数のJセグメントの組み換えにより、幅広い抗原認識が可能になる。さらなる多様性は、末端デオキシヌクレオチド転移酵素によるヌクレオチドのランダムな付加に起因する接合多様性によって達成される。ガンマ遺伝子座のいくつかのVセグメントはタンパク質をコードできないことが知られており、偽遺伝子と考えられている。ガンマ遺伝子座の体細胞再編成は、 T細胞白血病および毛細血管拡張性運動失調症の患者由来のT細胞で観察されている。^{[ 4 ]}

構造

αβ T細胞系統では、これらの鎖はジスルフィド結合し、Tリンパ球の細胞表面で非共有結合している。αβ系統は広く研究されているが、γδ系統は、定義される抗原の数が少ないこと、環境に対する細胞応答が異常であること、そしてその結果として生体内でこの集団を同定・研究することが困難であることから、これまで研究されてこなかった。組換え技術により、細胞表面のCD3複合体と関連しているT細胞受容体ガンマ（TRG）遺伝子の同定が可能になった。^{[ 5 ]} γδ TCRの構造と遺伝学的根拠は、1988年に早くも報告されている。γ鎖とδ鎖は、ジスルフィド結合または非共有結合のいずれかで結合している。^{[ 6 ]}

TRG遺伝子座のゲノム配列はCanis lupus familiarisで決定されており、TRG遺伝子座の推定起源は食肉目であると考えられている。40個の遺伝子が発見され、可変（TRGV）、結合（TRGJ）、定常（TRGC）の3種類に分類される。これらの遺伝子は、同じ転写方向に揃った8個のカセットに分かれている。各カセットはVJJCユニットから構成され、ただし遺伝子座の3'末端にJJCユニットを持つカセットは1つだけである。イヌ遺伝子座の長さは約460 kbである。全16個のTRGV遺伝子のうち8個、16個のTRGJ遺伝子のうち7個、8個のTRGC遺伝子のうち6個が機能すると判定された。^{[ 7 ]} TRGチェーンの遺伝子座の構成は種によって大きく異なることが分かっており、進化的に遡ることができる。ヒトTRG遺伝子座は7番染色体上に位置し、14の可変セグメント（そのうち8つは潜在的に活性）、5つの結合セグメント、および2つの定常セグメントから構成されています。^{[ 8 ]}

関数

γ鎖を発現するT細胞（TRG+細胞）は、正常成人末梢血リンパ球の3～10%を占め、その大多数（80%以上）はVγ2Vδ2+サブタイプ（Vδ2+ T細胞と呼ばれる）である。すべてのTRG+細胞はCD3、CD4、およびCD8複合体も発現している。CD3複合体は細胞傷害性制御と関連しているが、TRGが媒介性細胞傷害にも必要であるかどうかは不明である。^{[ 7 ]}

γ 鎖および γδ 二量体の機能はまだ大部分が不明ですが、これらは防御免疫系の一部としてサイトカイン分泌および細胞傷害活性に関係していると考えられています。Vδ2+ T 細胞は小さな非ペプチド抗原を認識しますが、αβ T 細胞とは異なり、これらの抗原は抗原提示細胞によって処理される必要はなく、古典的な主要組織適合抗原複合体 (MHC) 分子によって提示される必要もありません。感染に対するこの増殖は、αβ 細胞よりも γδ T 細胞に特異的で、より効率的です。γδ T 細胞がこれらの病原性抗原を処理して流入領域リンパ節に輸送し、次に抗原を提示して αβ T 細胞およびその他の免疫エフェクターを活性化するという仮説があります。これらの Vδ2+ T 細胞は、自然免疫系と獲得免疫系を結び付けることが報告されています。これらの生来のエフェクター機能には細胞溶解とケモカインおよびサイトカインの分泌が含まれ、適応免疫機能にはB細胞の補助、樹状細胞の成熟、メモリーT細胞の供給が含まれる。活性化されると、これらのVδ2+ T細胞は、抗原処理と提示において、潜在的に専門のAPCを模倣する。活性化後、これらの細胞は、APCの一種である樹状細胞を模倣した、抗原提示、接着、および共刺激に関わる複数の分子をアップレギュレーションする可能性がある。これらのVδ2+ T細胞は高等霊長類に特有であり、種特異的な微生物に対する防御を担っていることを示唆している。^{[ 9 ]}

臨床的意義

TRG遺伝子の欠失や変異は、さまざまな癌に関係していることが示されている。特に、γδ T細胞は、いくつかの腫瘍型（リンパ腫、骨髄腫、乳がん、結腸がん、肺がん、卵巣がんなど）に対する免疫応答に寄与している可能性がある。γδ T細胞は、細胞傷害活性の媒介を通じて直接的に作用し、間接的には抗腫瘍応答を担う他の細胞型の制御を通じて作用する。腫瘍微小環境におけるγδ T細胞の存在は、一部の癌の予後不良と関連している。このことから、これらの細胞は可塑性を持ち、環境からの刺激に反応できるのではないかと考えられている。考えられるメカニズムは、樹状細胞の成熟を抑制し、免疫抑制を引き起こすことである。^{[ 10 ]} γδ T細胞はT細胞リンパ腫に関係していることが示唆されているが、γδ T細胞のみが増殖することを特徴とする、γδ T細胞リンパ腫という特定のサブタイプも存在する。このリンパ腫は非常に悪性度が高く、潰瘍性プラークや皮下結節を伴うことがあります。^{[ 11 ]}腺癌では、TCRγ鎖遺伝子のポリクローナル再構成が、N0患者よりもN1およびN2患者（TNM癌病期分類システムを使用）で有意に多く見られました。^{[ 12 ]}癌腫以外では、TRGはB型肝炎ウイルス（HBV）とも相関関係にあります。具体的には、Vδ2+ T細胞レベルとTCRγδ T細胞の細胞傷害性が、慢性HBV感染患者で有意に低かったことが示されています。^{[ 13 ]}これらのT細胞は、血液癌や骨髄癌の治療によく用いられる造血幹細胞移植後の免疫細胞の再構成にも関与している可能性があります。γδ T細胞レベルが上昇した患者では、術後感染の確率が有意に低かったことが示されています。^{[ 14 ]}

参考文献

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さらに読む

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