容積調節性陰イオンチャネル

RVD における VRAC の基本的な概要。
RVDおよび細胞アポトーシスにおけるVRACの基本的な役割。このモデルは、VRACを構成するLRRC8タンパク質サブユニットの違いを考慮していないため、非常に単純化されています。Planells-Casesらは、サブユニット構成の違いがVRACの特異性を可能にすることを明らかにしました（2015年）。ここに示したプロセスはRVDに関するものですが、VRACは、陰イオンと有機浸透圧調節物質の放出を通じて、アポトーシスの前に起こる細胞収縮にも関与しています。

容積調節性陰イオンチャネル（VRAC）は、塩化物イオンやタウリン、グルタミン酸などの様々な有機浸透圧調節物質を細胞膜を介して輸送することで、細胞の大きさを調節する上で極めて重要な役割を果たします[ 1 ]。しかし、これらのチャネルが関連付けられている機能はこれだけではありません。また、VRACは水透過性も有する可能性があることを示唆する研究もあります[ 2 ]。

細胞容積の調節は、細胞環境の変化によって引き起こされる膨張や収縮を防ぐためだけでなく、細胞の生涯のすべての段階を通して必要です。 細胞の容積の変化は、膨張であれ収縮であれ、通常、細胞膜の細胞外への挿入や細胞内への回収などの大きな変化を伴わずに起こります。[ 1 ]その代わりに、容積調節は主に膜を介したカリウム、ナトリウム、塩素、有機浸透圧調節物質の輸送によって起こります。 [ 1 ]細胞が環境に応じて容積を調節できない場合の影響は大きく、膨張は溶解につながり、収縮は最終的に脱水からアポトーシスにつながります。[ 3 ] VRACが細胞容積の調節において特に果たす役割は、細胞の容積減少調節（RVD）です。[ 1 ]

VRACの研究により、哺乳類細胞に広く発現しており、普遍的に発現している可能性があるという結論に至っています。[ 4 ] VRACは、基本的な体積調節以外の細胞増殖、移動、アポトーシスなどの基本的な細胞プロセスにも関与していることが示されています。[ 5 ] [ 6 ]

構造とメカニズム

科学界はVRACについて長らく認識していたものの[ 7 ] 、その分子構成が明らかになったのはごく最近のことである。VRACはLRRC8タンパク質ヘテロマーで構成されており、その5つのバリエーションが存在する[ 8 ] 。しかし、VRACが適切に機能するために必要なLRRC8A、LRRC8B、LRRC8C、LRRC8D、LRRC8Eの具体的な構成は不明である。LRRC8A単独では6量体VRACを形成でき、マウスおよびヒトにおけるそのクライオ電子顕微鏡構造が決定されている[ 9 ] 。 [ 10 ] [ 11 ]

研究では、サブユニットの構成の多様性が、VRACの特定の代謝産物を輸送する能力の多様性につながることも示されています。[ 12 ]たとえば、VRACの構成に関与するサブユニットLRRC8Dは、特定の抗がん剤とともにタウリンの輸送と密接に関連しています。 [ 12 ]このような実験により、LRRC8タンパク質がVRAC細孔も作成する可能性が高いことがわかっています。

VRACの活性化メカニズムについては、最近の研究では細胞内イオン強度の低下によって活性化されることが示唆されており、VRACは細胞容積調節の調節因子としてだけでなく、センサーとしても機能している可能性が示唆されている。[ 13 ]しかし、研究者たちはVRACの活性化に主要な役割を果たす細胞内シグナル伝達メカニズムを発見できていない。[ 3 ]

LRRC8タンパク質の膜貫通部分はパネキシンのものと類似している。[ 14 ]

ニューロンにおける役割

VRACは、塩化物だけでなく、タウリン、グルタミン酸、アスパラギン酸の輸送にも極めて重要です。[ 3 ] [ 1 ]これらの有機浸透圧調節物質は、細胞容積の調節だけでなく、細胞外シグナル伝達にも非常に重要な役割を果たします。VRACの細胞外シグナル伝達における役割を理解するためには、 VRACからのグルタミン酸とタウリンの放出がそれぞれ周囲のニューロンに及ぼす影響について議論する必要があります。

グルタミン酸については、興奮性神経伝達物質が放出され周囲のニューロン上のチャネルを活性化すると、過剰な脱分極、カルシウムイオンの増加、そして最終的には細胞のアポトーシスを引き起こします。[ 3 ]これは一般に興奮毒性と呼ばれ、通常はニューロンの腫脹を引き起こします。[ 6 ]この腫脹とイオン流入に反応してVRAC が放出する有機浸透圧調節物質は、ニューロンの破裂を防ぐのに役立つ可能性が高いです。なぜなら、細胞からの無機化合物の放出は、約 20～30% の細胞容積の減少と関連付けられているだけだからです。[ 15 ]しかし、ニューロンの溶解を防ぐことに加えて、タウリンとグルタミン酸の放出は、近隣のニューロンへの興奮毒性効果も伝播させ続けます。 VRAC の役割と興奮毒性への反応について研究するのに最も関連のある細胞は、アストロサイトです。これは、脳内での神経伝達の支持者としての役割、VRACを含むことが証明されていること、興奮毒性に関する病状に反応して腫れた状態で発見されていることによる。[ 3 ]すでに述べたように、ニューロンへの刺激の増加は興奮毒性をもたらし、グルタミン酸は過剰になるとこの神経反応を引き起こす神経伝達物質の1つである。この細胞反応に起因する病状は数多くあり、とりわけ脳卒中や低血糖などがある。[ 16 ]一例として、いくつかの研究では、アストロサイトの細胞内VRAC活性化が脳卒中に関連したATPなどの物質の増加と関係している可能性があることがわかっている。 [17] 実験により、 VRAC阻害剤が脳内の興奮性神経伝達物質の脳卒中関連の放出を減少させることができることがわかっている。 [ 6 ]これは、VRACがアストロサイトの細胞ATPやその他の分子の増加によって活性化され、これらの細胞からのグルタミン酸の放出がニューロンに周囲の細胞は脱分極し、カルシウムイオン濃度が上昇し、アポトーシスを起こす。[ 6 ]

VRACに関連するもう1つの有機浸透圧調節物質であるタウリンにも、多くの細胞外シグナル伝達機能がある。具体的には、 VRACによるグリアからのタウリンの放出は、浸透圧受容視索上核（SON）の全身容積調節に関連していると考えられている。[ 18 ]当初、研究者らはSONで見つかったニューロンはRVDを起こすことができないと考えていたが、その後、一定時間が経つと最終的に塩化物イオン電流を発生することがわかった。[ 18 ]この発見に関連してアストロサイトが再び研究され、細胞はVRACのようなチャネルを通じてタウリンを放出することで高張環境に容易に反応することが判明した。 [ 18 ]次に、タウリンは隣接するSONニューロンのグリシン受容体塩化物チャネルを活性化し、それによってニューロンが過分極を引き起こす。[ 18 ] SONニューロンは高張環境では収縮して脱分極するため、[ 18 ]アストロサイト間のこの相互作用はSONによる バソプレシン分泌の阻害剤として作用します。

興奮毒性状態と浸透圧受容上視索核（SON）の調節の両方におけるVRACの役割に関する研究に基づくと、このチャネルが日常のニューロン活動に実際に及ぼす影響について大きな意味合いがあります。VRACはニューロン調節において多くの主要な役割を果たしていると考えられますが、研究者にとってその影響の範囲を絞り込むことは困難です。ニューロンについて留意すべきもう1つの重要な側面は、カリウム・塩素共輸送体（KCC）もRVDプロセスの一部であり、細胞が膨張するときに活性化されるタンパク質であるということです。[ 3 ] [ 1 ]これは、VRACが細胞容積調節を助ける唯一の分子ではないため、留意することが重要です。最近の研究では、これら2つのチャネルが協力して機能する可能性が高いことが示されているためです。[ 3 ]

医療関係

ニューロンにおけるVRACの多くの役割に関する議論で示された関連性に加えて、研究により、細胞収縮は主に細胞死（AVD、アポトーシスによる体積減少として知られる）に先行することが示されており、[ 19 ] VRACがこのプロセスで役割を果たしていることを示す研究もあった。[ 5 ]細胞収縮の抑制は、VRACの阻害剤、またはLRRC8タンパク質の全体的な破壊と関連している可能性が高い。[ 5 ] [ 19 ]この阻害または破壊は、最終的に薬剤誘導性アポトーシスの抑制につながる。したがって、VRACは特定の種類の癌における薬剤耐性において役割を果たしている可能性がある。

2024年12月に発表された研究論文では、LRRC8C遺伝子の遺伝子変異によって引き起こされる遺伝性疾患（「症候群」）について記述されており、この遺伝子変異はVRACの体質的活性化を引き起こす。[ 20 ]罹患した2人の無関係な小児における臨床症状は多岐にわたり、VRACが異なる細胞型において多様な役割を果たしている可能性を示唆している。この遺伝性疾患（「TIMES症候群」；OMIM https://omim.org/entry/621056参照）の研究が、VRACの生理学的機能の理解を深め、ひいては薬理学的調節にもつながることが期待される。

参考文献

  1. ^ a b c d e f Jentsch TJ (2016年5月). 「細胞容積の調節とそれ以降におけるVRACとその他のイオンチャネルおよびトランスポーター」Nature Reviews. Molecular Cell Biology . 17 (5): 293– 307. doi : 10.1038/nrm.2016.29 . PMID  27033257. S2CID  40565653 .
  2. ^ Nilius B (2004年1月). 「容積調節性陰イオンチャネルVRACは「水透過性」チャネルか？」神経化学研究. 29 (1): 3– 8. doi : 10.1023/B:NERE.0000010430.23137.be . PMID 14992260 . S2CID 23804455 .  
  3. ^ a b c d e f g Mongin AA (2016年3月). 「容積制御性陰イオンチャネル：脳内の友敵」 . Pflügers Archiv . 468 (3): 421– 41. doi : 10.1007/ s00424-015-1765-6 . PMC 4752865. PMID 26620797 .  
  4. ^ニリウス B、セーラー J、ヴィアナ F、デ グリーフ C、レイメイカーズ L、エガーモント J、ドルーグマンズ G (1994 年 10 月)。 「さまざまな哺乳動物の非興奮性細胞タイプにおける体積活性化 Cl- 電流」。プフルーガーズ アーカイブ。428 ( 3–4 ): 364– 71.土井: 10.1007/BF00724520。PMID 7816559。S2CID 27019721。  
  5. ^ a b c Eggermont J, Trouet D, Carton I, Nilius B (2001年12月). 「細胞機能と容積制御性陰イオンチャネルの制御」. Cell Biochemistry and Biophysics . 35 (3): 263–74 . doi : 10.1385/CBB:35:3: 263 . PMID 11894846. S2CID 31821726 .  
  6. ^ a b c d井上 浩・岡田 雄一 (2007年2月). 「興奮毒性ニューロン障害における容積感受性塩素イオンチャネルの役割」 . The Journal of Neuroscience . 27 (6): 1445–55 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.4694-06.2007 . PMC 6673589. PMID 17287519 .  
  7. ^ Nilius B, Eggermont J, Voets T, Buyse G, Manolopoulos V, Droogmans G (1997). 「哺乳類細胞における容積制御性陰イオンチャネルの特性」 .生物物理学と分子生物学の進歩. 68 (1): 69– 119. doi : 10.1016/S0079-6107(97)00021-7 . PMID 9481145 . 
  8. ^フォス FK、ウルリッヒ F、ミュンシュ J、ラザロウ K、ルッター D、マー N、アンドラーデ＝ナバロ MA、フォン クリース JP、ストウバー T、イェンシュ TJ (2014 年 5 月)。「体積調節陰イオンチャネル VRAC の必須成分としての LRRC8 ヘテロマーの同定」(PDF)。科学。344 (6184): 634– 8. Bibcode : 2014Sci...344..634V。土井: 10.1126/science.1252826。PMID 24790029。S2CID 24709412。  
  9. ^ Deneka, D; Sawicka, M; Lam, AKM; Paulino, C; Dutzler, R (2018年6月). 「LRRC8ファミリーの容積制御性陰イオンチャネルの構造」(PDF) . Nature . 558 (7709): 254– 259. Bibcode : 2018Natur.558..254D . doi : 10.1038/s41586-018-0134- y . PMID 29769723. S2CID 21696249 .  
  10. ^ Kefauver, JM; Saotome, K; Dubin, AE; Pallesen, J; Cottrell, CA; Cahalan, SM; Qiu, Z; Hong, G; Crowley, CS; Whitwam, T; Lee, WH; Ward, AB; Patapoutian, A (2018年8月10日). 「ヒト容積調節性陰イオンチャネルの構造」 . eLife . 7. doi : 10.7554 /eLife.38461 . PMC 6086657. PMID 30095067 .  
  11. ^粕谷G;中根哲也横山哲也ジア、Y;井上真央渡辺和也中村Ｒ；西沢 哲也草木迫 哲;堤 明;柳沢 洋;堂前 N;服部、M;一条 博ヤン、Z;吉川、M;シロウズ、M;石谷R;濡木 雄（2018年9月） 「ヒト体積調節陰イオンチャネル LRRC8 のクライオ EM 構造」。自然の構造および分子生物学。25 (9): 797–804。土井: 10.1038/s41594-018-0109-6。PMID 30127360。S2CID 52047355。  
  12. ^ a b Planells-Cases R, Lutter D, Guyader C, Gerhards NM, Ullrich F, Elger DA, Kucukosmanoglu A, Xu G, Voss FK, Reincke SM, Stauber T, Blomen VA, Vis DJ, Wessels LF, Brummelkamp TR, Borst P, Rottenberg S, Jentsch TJ (2015年12月). 「VRACチャネルのサブユニット構成が基質特異性とPt系抗がん剤に対する細胞抵抗性を決定する」 . The EMBO Journal . 34 (24): 2993– 3008. doi : 10.15252/embj.201592409 . PMC 4687416. PMID 26530471 .  
  13. ^ Love L (1977年11月). 「ビューボックス」.イリノイ医学雑誌. 152 (5): 5298–5303 . PMID 21858 . 
  14. ^ Abascal, F; Zardoya, R (2012年7月). 「LRRC8タンパク質はパネキシンと共通の祖先を持ち、細胞間コミュニケーションに関与する六量体チャネルを形成する可能性がある」. BioEssays . 34 ( 7): 551–60 . doi : 10.1002/bies.201100173 . hdl : 10261/124027 . PMID 22532330. S2CID 24648128 .  
  15. ^ Model MA (2014年3月). 「アポトーシスによる細胞容積減少の考えられる原因：定量的レビューの試み」. American Journal of Physiology. Cell Physiology . 306 (5): C417–24. doi : 10.1152/ajpcell.00328.2013 . PMID 24196536 . 
  16. ^ Choi DW (1988年10月). 「グルタミン酸の神経毒性と神経系疾患」. Neuron . 1 (8): 623–34 . doi : 10.1016/0896-6273(88)90162-6 . PMID 2908446. S2CID 2435160 .  
  17. ^ Hyzinski-García MC, Rudkouskaya A, Mongin AA (2014年11月). 「LRRC8Aタンパク質はラットアストロサイトにおける腫脹活性化およびATP誘導性興奮性アミノ酸放出に不可欠である」 . The Journal of Physiology . 592 (22): 4855–62 . doi : 10.1113/jphysiol.2014.278887 . PMC 4259531. PMID 25172945 .  
  18. ^ a b c d e Katz RS, Baker DH (1975年9月). 「ニワトリにおけるメチオニン毒性：栄養学的および代謝学的影響」 . The Journal of Nutrition . 105 (9): 1168–75 . doi : 10.1111 / j.1469-7793.1997.609bj.x . PMC 1159532. PMID 9279812 .  
  19. ^ a b Maeno E, Ishizaki Y, Kanaseki T, Hazama A, Okada Y (2000年8月). 「不規則な容積調節による正常細胞収縮はアポトーシスの早期前提条件である」 . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 97 (17): 9487–92 . doi : 10.1073/pnas.140216197 . PMC 16891. PMID 10900263 .  
  20. ^キノドス、M.ラッツ、Ｓ．ピーター、V。ガラヴェッリ、L.午前中イネス。リーマン、EF;ケレンバーガー、S.ペン、Z。バローネ、A.カンポス・ザビエル、B.ウンガー、S.リボルタ、C.ダッツラー、R.スーパーティ・フルガ、A. (2024)。「チャネルの構成的活性化をもたらすLRRC8Cのデノボ変異体は、ヒトの多系統障害を引き起こす。 」 EMBO ジャーナル。44 (2): 413–436 .土井: 10.1038/s44318-024-00322-y。PMC 11729881。PMID 39623139。  
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