ニコチン性アセチルコリン受容体

アセチルコリン
ニコチン

ニコチン性アセチルコリン受容体（nAChR）は、神経伝達物質アセチルコリン に反応する受容体ポリペプチドです。ニコチン性受容体は、作動薬であるニコチンなどの薬物にも反応します。これらは、中枢神経系、末梢神経系、筋肉、その他多くの生物の組織に存在します。神経筋接合部では、筋肉の収縮を制御する運動神経-筋肉間コミュニケーションにおける主要な受容体です。末梢神経系では、(1)交感神経系と副交感神経系内のシナプス前細胞からシナプス後細胞へ信号を伝達します。また、(2)骨格筋に存在する受容体で、筋肉収縮の信号として放出されるアセチルコリンを受け取ります。免疫系では、nAChRは炎症プロセスを制御しており、異なる細胞内経路を介して信号を送ります。[ 1 ]昆虫では、コリン作動系は中枢神経系に限定されています。[ 2 ]

ニコチン性受容体はアセチルコリンに反応するため、コリン作動性受容体と考えられています。ニコチン性受容体はニコチンにちなんで名付けられており、ニコチンはニコチン性受容体に選択的に結合しますが、他のアセチルコリン受容体には結合しません。[ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]（アセチルコリン受容体のもう1つのタイプであるムスカリン性受容体も、同様に、その受容体に選択的に結合する化学物質であるムスカリンにちなんで名付けられています。[ 6 ] アセチルコリン自体はムスカリン性アセチルコリン受容体とニコチン性アセチルコリン受容体の両方に結合します。[ 7 ]）

nAChRはイオンチャネル型受容体として、イオンチャネルに直接結合しています。いくつかの証拠は、これらの受容体が（代謝型受容体と同様に）場合によってはセカンドメッセンジャーを利用する可能性を示唆しています。 [ 8 ]ニコチン性アセチルコリン受容体は、イオンチャネル型受容体の中で最も研究が進んでいます。[ 3 ]

ニコチン受容体は交感神経系と副交感神経系への信号伝達を助けるため、ヘキサメトニウムなどのニコチン受容体拮抗薬はこれらの信号伝達を阻害します。例えば、ニコチン受容体拮抗薬は、心臓の交感神経刺激と副交感神経刺激による血圧変動を修正する 圧反射[ 9 ]を阻害します。

構造

ニコチン受容体の構造

ニコチン性受容体は分子量290 kDa [ 10 ]で、5つのサブユニットから構成され、中央の孔を中心に対称的に配置されています[ 3 ]。各サブユニットは4つの膜貫通ドメインから構成され、N末端とC末端はともに細胞外に位置しています。ニコチン性受容体は、GABA A受容体、グリシン受容体、タイプ3セロトニン受容体（いずれもイオンチャネル型受容体）、あるいはシグネチャーCysループタンパク質と類似性を有しています[ 11 ]。

脊椎動物において、ニコチン性受容体は、その主要な発現部位に基づき、筋型ニコチン性受容体と神経型ニコチン性受容体の2つのサブタイプに大別されます。神経筋接合部に存在する筋型受容体は、α 1、β 1、γ、δサブユニットが2:1:1:1の比率で存在する胚型（(α 1 ) 2 β 1 γδ）と、α 1、β 1、δ、εサブユニットが2:1:1:1の比率で存在する成体型（(α 1 ) 2 β 1 δε）のいずれかです。[ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 12 ] ニューロンサブタイプは、12種類のニコチン性受容体サブユニット（α 2 −α 10およびβ 2 −β 4 ）の様々なホモマー（すべて同じ種類のサブユニット）またはヘテロマー（少なくとも1つのαと1つのβ）の組み合わせです。ニューロンサブタイプの例としては、（α 4）3（β 2）2、（α 4）2（β 2）3、（α 3）2（β 4）3、α 4 α 6 β 3（β 2）2、（α 7）5などがあります。筋肉型受容体とニューロン型受容体の両方において、サブユニットは互いに非常によく似ており、特に疎水性領域でよく似ています。[ 13 ]

多くの電子顕微鏡およびX線結晶構造解析研究により、筋肉および神経細胞のnAChRとその結合ドメインの非常に高解像度の構造情報が得られている。[ 10 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]

バインディング

すべてのリガンド依存性イオンチャネルと同様に、nAChRチャネルの孔を開くには化学伝達物質の結合が必要です。受容体に結合する分子は、リガンド、アゴニスト、トランスミッターなど、様々な用語で呼ばれます。nAChRのアゴニストには、内因性アゴニストであるアセチルコリンに加え、ニコチン、エピバチジン、コリンなどがあります。受容体を阻害するニコチン性拮抗薬には、メカミラミン、ジヒドロ-β-エリスロイジン、α-ブンガロトキシン、ヘキサメトニウムなどがあります。[ 13 ] [ 17 ]

筋型nAChRでは、アセチルコリン結合部位はαサブユニットとεサブユニットまたはδサブユニットの界面に位置する。神経型nAChRでは、結合部位はαサブユニットとβサブユニットの界面、またはα7受容体の場合は2つのαサブユニット間に位置する。結合部位はN末端近傍の細胞外ドメインに位置する。[ 4 ] [ 18 ]アゴニストがこの部位に結合すると、存在するすべてのサブユニットの構造変化が起こり、チャネルが開き[ 19 ]、直径約0.65 nmの細孔が開く。[ 4 ]

チャネルの開設

ニコチン性AChRは、相互に変換可能な異なるコンフォメーション状態をとることがあります。作動薬の結合により、開状態と脱感作状態が安定化します。通常の生理学的条件下では、受容体が開通するには正確に2分子のAChが必要です。[ 20 ]チャネルが開くと、正に帯電したイオンが通過できるようになります。具体的には、ナトリウムが細胞内に入り、カリウムが細胞外へ出ていきます。正に帯電したイオンの正味の流れは内向きです。

nAChRは非選択的陽イオンチャネルであり、複数の異なる正電荷イオンが通過できる。[ 3 ] Na +とK +を透過し、一部のサブユニットの組み合わせはCa 2+も透過する。[ 4 ] [ 21 ] [ 22 ]チャネルが通過できるナトリウムとカリウムの量（伝導率）は50～110  pSの範囲で変化し、伝導率は特定のサブユニット構成と透過イオンに依存する。[ 23 ]

多くのニューロンnAChRは、他の神経伝達物質の放出に影響を及ぼすことができる。[ 5 ]チャネルは通常急速に開き、アゴニストが拡散してなくなるまで開いたままになる傾向があり、これには通常約1ミリ秒かかります。[ 4 ] AChRは、リガンドが結合していない状態で自発的に開くこともあれば、リガンドが結合した状態で自発的に閉じることがあり、チャネルの変異はどちらかのイベントの可能性を変化させる可能性がある。[ 24 ] [ 19 ]そのため、AChの結合は孔の開口の確率を変え、AChの結合が多いほどその確率は高くなります。

nAChR は、ヘビ毒のα 神経毒のいずれかと結合した場合、ACh と結合できません。これらの α神経毒は、骨格筋およびニューロンの nAChR に非共有結合的に強固に拮抗的に結合し、それによってシナプス後膜での ACh の作用をブロックし、イオンの流れを阻害して麻痺および死をもたらします。nAChR には、ヘビ毒神経毒に対する 2 つの結合部位があります。これらの部位の結合作用のダイナミクスの解明は困難であることが判明していますが、通常モードダイナミクスを使用した最近の研究[ 25 ]により、ヘビ毒と ACh の nAChR への結合メカニズムの性質を予測するのに役立っています。これらの研究により、ACh の結合によって引き起こされるねじれのような動きがおそらく孔を開く原因であり、1 つまたは 2 つのα ブンガロトキシン(またはその他の長鎖 α 神経毒) 分子でこの動きを止めるのに十分であることが示されています。毒素は隣接する受容体サブユニットを固定し、ねじれを阻害して開く動きを阻害するようです。[ 26 ]

効果

ニコチンによる受容体の活性化は、主に2つのメカニズムを通じてニューロンの状態を変化させます。一方では、陽イオンの移動が細胞膜の脱分極を引き起こし（ニューロンにおいて興奮性シナプス後電位を生じ）、電位依存性イオンチャネルの活性化につながります。他方では、カルシウムの流入が、直接的または間接的に様々な細胞内カスケードに作用します。これは、例えば、遺伝子の活性調節や神経伝達物質の放出につながります。

規制

脱感作

受容体のリガンド結合脱感作は、ニコチン性アセチルコリン受容体において、KatzとThesleffによって初めて特徴づけられました。[ 27 ]

刺激への長期または反復曝露は、しばしばその受容体の刺激に対する応答性の低下、いわゆる脱感作を引き起こす。nAChRの機能は、セカンドメッセンジャー依存性タンパク質キナーゼの活性化によるリン酸化によって調節される[28]。PKA [ 27 ] 、PKC [ 29 ] 、およびチロシンキナーゼ[ 30 ]はnAChRをリン酸化して脱感作を引き起こすことが示されている。受容体がアゴニストに長期曝露されると、アゴニスト自体が受容体においてアゴニスト誘導性の構造変化を引き起こし、その結果、受容体の脱感作が起こることが報告されている[ 31 ] 。

脱感作された受容体は、正のアロステリックモジュレーター（例えばPNU-120,596 ）の存在下でアゴニストが結合すると、長時間の開状態に戻ることができる。[ 32 ]また、特定のシャペロン分子がこれらの受容体に対して制御効果を有することを示唆する証拠もある。[ 33 ]

役割

ニコチン性受容体のサブユニットは多重遺伝子ファミリー（ヒトでは16のメンバー）に属しており、サブユニットの組み合わせのアセンブリによって多数の異なる受容体が形成されます（詳細については、リガンド依存性イオンチャネルデータベースを参照してください）。これらの受容体は、非常に多様な運動学的、電気生理学的および薬理学的特性を持ち、非常に異なる有効濃度でニコチンに異なって反応します。この機能的多様性により、受容体は2つの主要なタイプの神経伝達に関与することができます。古典的なシナプス伝達（配線伝達）では、すぐ隣接する受容体に作用する高濃度の神経伝達物質が放出されます。対照的に、傍分泌伝達（容積伝達）では、軸索終末から放出された神経伝達物質が細胞外媒体を介して拡散し、離れている可能性のある受容体に到達します。[ 34 ]ニコチン性受容体はさまざまなシナプスの位置にも見られます。たとえば、筋肉のニコチン性受容体は常にシナプス後機能します。この受容体の神経型は、シナプス後部（古典的な神経伝達に関与）とシナプス前部の両方に存在し[ 35 ]、複数の神経伝達物質の放出に影響を与える可能性があります。ニコチン依存症は、中脳辺縁系経路におけるnAChRを介したドーパミン放出によって生じます。

サブユニット

脊椎動物のnAChRサブユニットは17種類同定されており、筋型と神経型のサブユニットに分けられます。α8サブユニット/遺伝子はニワトリなどの鳥類には存在しますが、ヒトや哺乳類には存在しません。[ 36 ]

nAChRサブユニットは、タンパク質配列の類似性に基づいて4つのサブファミリー（I～IV）に分類されています。[ 37 ] さらに、サブファミリーIIIはさらに3つのタイプに分類されています。

ニューロン型 筋肉型
私 II 3 IV
α9、α10α7、α81 2 3 α1、β1、δ、γ、ε
α2、α3、α4、α6β2、β4β3、α5

神経 nAChR は、 α 2 –α 10および β 2 –β 4からなるサブユニットファミリーから組み立てられた五量体構造を形成する膜貫通タンパク質です。[ 38 ]これらのサブユニットは、1980 年代半ばから 1990 年代前半にかけて発見されました。このとき、複数の nAChR サブユニットの cDNA がラットとニワトリの脳からクローン化され、神経 nAChR サブユニットをコードする 11 個の異なる遺伝子 (ニワトリでは 12 個) が特定されました。特定されたサブユニット遺伝子は、 α 2 –α 10 (α 8はニワトリのみに見られる) および β 2 –β 4と命名されました。[ 39 ]また、様々なサブユニットの組み合わせが、アセチルコリンやニコチンによって活性化される機能的なnAChRを形成できることが発見されており、サブユニットの異なる組み合わせによって、多様な機能的および薬理学的特性を持つnAChRのサブタイプが生成される。[ 40 ] α7、α8 、 α9 、およびα10は単独で発現すると機能的な受容体を形成できるが、他のαサブユニットは機能的な受容体を形成するためにβサブユニットの存在を必要とする。[ 38 ]哺乳類では、nAchRサブユニットは17個の遺伝子によってコードされていることが判明しており、これらのうち、αサブユニットをコードする9個の遺伝子とβサブユニットをコードする3個の遺伝子が脳で発現している。 β2サブユニット含有nAChR（β2 nAChR）とα7 nAChRは脳内で広く発現しているが、他のnAChRサブユニットの発現は限定的である。[ 41 ] nAChRの五量体アセンブリは、ヒトの肺など様々な細胞型で産生されるサブユニットに左右され、上皮細胞と筋肉細胞の五量体が大きく異なる。[ 42 ]

CHRNA5/A3/B4

重要なnAChR遺伝子クラスター（CHRNA5/A3/B4）には、α5、α3、β4サブユニットをコードする遺伝子が含まれています。遺伝学的研究では、これら3つのnAChR遺伝子をコードする染色体座位における一塩基多型（SNP）が、ニコチン依存症、肺がん、慢性閉塞性肺疾患、アルコール依存症、末梢動脈疾患の危険因子であることが同定されています。[ 38 ] [ 43 ] CHRNA5/A3/B4 nAChRサブユニット遺伝子は、染色体領域15q24–25に密集して存在します。この遺伝子座にコードされるnAChRサブユニットは、末梢神経系（PNS）および中脳（大脳辺縁系前脳と中脳の間にある構造で、主要なコリン作動性回路経路に関与する内側手綱）などの中枢神経系（CNS）の主要な部位で発現する主要なニコチン性受容体サブタイプを形成します。 [ 38 ] CHRNA5/A3/B4遺伝子のさらなる研究により、「神経性」nAChR遺伝子は非神経細胞でも発現し、炎症などの様々な基本的なプロセスに関与していることが明らかになりました。[ 44 ] CHRNA5/A3/B4遺伝子は多くの細胞型で共発現しており、3つの遺伝子のプロモーター領域の転写活性は多くの同じ転写因子によって制御されているため、それらのクラスター化は遺伝子発現の制御を反映している可能性があります。[ 38 ]

CHRNA6/CHRNB3

CHRNB3とCHRNA6も8p11に位置する遺伝子クラスターにグループ化されています。[ 43 ]複数の研究により、CHRNB3の2つのSNP、rs6474413とrs10958726など、CHRNB3-CHRNA6のSNPSがニコチン依存症や喫煙行動に関連していることが示されています。[ 43 ]この領域の遺伝的変異は、コカインやアルコール消費などの乱用薬物の使用感受性にも影響を及ぼします。[ 45 ]脳領域、特に腹側被蓋野と黒質で発現するα6またはβ3サブユニットを含むニコチン受容体は、ドーパミン放出における役割のため、薬物行動に重要です。[ 46 ]これらの遺伝子の遺伝的変異は、タンパク質のアミノ酸構造を変えたり、転写および翻訳調節の変化を引き起こしたりするなど、さまざまな方法で乱用薬物に対する感受性を変えることができます。[ 45 ]

CHRNA4/CHRNB2

よく研究されているnAChR遺伝子には、CHRNA4とCHRNB2があり、これらは常染色体優性夜間前頭葉てんかん（ADNFLE）遺伝子として関連付けられています。[ 43 ] [ 47 ]これらのnAChRサブユニットは両方とも脳内に存在し、これら2つのサブユニットの変異は局所性てんかんを引き起こします。例としては、夜間発作や精神障害に関連するCHRNA4挿入変異776ins3や、てんかんだけでなく、学習障害や記憶障害などの非常に特異的な認知障害も引き起こすと考えられるCHRNB2変異I312Mが挙げられます。[ 47 ] [ 48 ]これら2つの遺伝子の間には自然発生的な遺伝的変異が存在し、一塩基多型（SNP）やその他の遺伝子変異の解析では、CHRNA4遺伝子の方がCHRNB2遺伝子よりも変異が大きいことが示されており、CHRNB2によってコードされるタンパク質であるnAChR β 2がα 4よりも多くのサブユニットと関連していることが示唆されています。CHRNA2は夜間前頭葉発作の3番目の候補としても報告されています。[ 43 ] [ 47 ]

CHRNA7

いくつかの研究では、CHRNA7と精神疾患およびニコチン依存症のエンドフェノタイプとの関連が報告されており、 α7の重要な臨床的意義とその研究に貢献しています。[ 47 ] CHRNA7は、統合失調症に関係していると考えられた最初の遺伝子の1つです。研究では、遺伝子の転写活性を低下させるいくつかのCHRNA7プロモーター多型が統合失調症に関連していることが判明しており、これは統合失調症患者の脳内でa7 nAChRのレベルが低下しているという所見と一致しています。[ 47 ] nAChRのサブタイプであるα4β2とα7はどちらも、統合失調症患者の死後研究では大幅に減少していることがわかりました。[ 49 ]さらに、統合失調症患者の喫煙率は有意に高く、ニコチン喫煙が自己治療の一形態である可能性があることを示唆している。[ 50 ] CHRNA7はコリン作動性抗炎症経路（CAP）を介して免疫応答を調節することも示されている。[ 51 ]

注目すべき変化

ニコチン性受容体はこれらのサブユニットの五量体であり、すなわち各受容体は5つのサブユニットから構成されています。したがって、これらのサブユニットには膨大なバリエーションがあり、その中には他のサブユニットよりも多く見られるものもあります。最も広く発現しているサブタイプには、(α 1 ) 2 β 1 δε （成体筋型） 、(α 3 ) 2 (β 4 ) 3 （神経節型）、(α 4 ) 2 (β 2 ) 3（中枢神経型）、および(α 7 ) 5（別の中枢神経型）があります。[ 52 ]比較は以下の通りです。

受容体型位置効果; 機能ニコチン作動薬ニコチン拮抗薬
筋肉の種類: (α 1 ) 2 β 1 δε [ 52 ] または(α 1 ) 2 β 1 δγ 神経筋接合部EPSPは主にNa +とK +の透過性の増加によって
神経節型: (α 3 ) 2 (β 4 ) 3自律神経節EPSPは主にNa +とK +の透過性の増加によって
ヘテロメリックCNS型: (α 4 ) 2 (β 2 ) 3脳シナプス後興奮およびシナプス前興奮[ 52 ]は主にNa +およびK +透過性の増加によって引き起こされる。ニコチンの注意力増強効果および報酬効果、ならびにニコチン中毒の病態生理に関与する主要なサブタイプである。[ 54 ] [ 55 ] [ 56 ]
さらに中枢神経系型: (α 3 ) 2 (β 4 ) 3脳シナプス後興奮とシナプス前興奮
ホモメリックCNS型: (α 7 ) 5脳シナプス後およびシナプス前興奮[ 52 ]は主にNa +、K +、Ca 2+透過性の増加によって起こります。ニコチンの認知効果の一部に関与する主要なサブタイプです。[ 57 ]さらに、(α7 ) 5の活性化は神経変性疾患における神経血管カップリング反応[ 58 ]と虚血性脳卒中の神経新生を改善する可能性があります。[ 59 ]ニコチンの血管新生促進効果にも関与しており、喫煙者の慢性腎臓病の進行を加速させます。[ 60 ] [ 61 ] [ 62 ]

参照

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