BMPR2
骨形成タンパク質受容体II型（BMPR2）は、 BMPR2遺伝子によってコードされるセリン/スレオニン受容体キナーゼです。BMPR2は、傍分泌シグナル伝達に関与するTGFβスーパーファミリーのリガンドである骨形成タンパク質に結合します。BMPは、骨形成、細胞増殖、細胞分化など、多くの細胞機能に関与しています。BMP経路におけるシグナル伝達は、BMPがII型受容体に結合することから始まります。これにより、BMP I型受容体がリクルートされ、II型受容体がこれをリン酸化します。I型受容体は、転写調節因子であるR-SMADをリン酸化します。
関数
TGF-β1 に高い親和性をもつ TGFβ II 型受容体とは異なり、 BMPR2 は、 I 型 BMP 受容体と共発現しない限り、 BMP-2、BMP-7およびBMP-4に高い親和性を持たない。リガンドが結合すると、2 つの II 型および 2 つの I 型膜貫通型セリン/スレオニンキナーゼからなる受容体複合体が形成される。 II 型受容体は I 型受容体をリン酸化して活性化し、I 型受容体は自己リン酸化した後、SMAD 転写調節因子に結合して活性化する。これらは BMP-7、BMP-2 および効率は低いが BMP-4 に結合する。結合は弱いが、 BMP に対する I 型受容体の存在により増強される。[ 5 ] TGF β シグナル伝達 では、リガンドが結合する前はすべての受容体がホモダイマーとして存在する。BMP 受容体の場合は、リガンドが結合する前は受容体のごく一部だけがホモダイマーとして存在する。リガンドが受容体に結合すると、ホモマー受容体オリゴマーの量が増加し、平衡がホモダイマー型に移行することを示唆している。[ 5 ]リガンドに対する親和性が低いことから、BMPR2は他のII型TGFβ受容体とは異なり、リガンドがまずI型受容体に結合する可能性があることが示唆される。[ 6 ]
卵母細胞の発生
BMPR2はヒトおよび動物の顆粒膜細胞に発現しており、骨形成タンパク質15（BMP15）および成長分化因子9 （GDF9）の重要な受容体です。これら2つのタンパク質シグナル分子とそれらのBMPR2を介した作用は、排卵準備における卵胞発育において重要な役割を果たします。[ 7 ]しかし、BMPR2は、それぞれ骨形成タンパク質受容体1B（BMPR1B）および形質転換成長因子β受容体1 （TGFβR1） の助けがなければ、BMP15およびGDF9に結合することができません。多嚢胞性卵巣症候群では、おそらく高アンドロゲン血症によって、BMPR2シグナル伝達経路が阻害されているという証拠があります。[ 8 ]
エストロゲンと卵胞刺激ホルモン（FSH）は、顆粒膜細胞におけるBMPR2の発現を制御する役割を果たしていると考えられる。動物モデルにおいて、FSH単独またはエストラジオールの併用投与によりBMPR2 mRNAの発現が増加したのに対し、FSH単独投与ではBMPR2の発現が減少した。しかし、ヒト顆粒膜様腫瘍細胞株（KGN）では、FSH投与によりBMPR2の発現が増加した。[ 9 ]
臨床的意義
この遺伝子には少なくとも70の疾患を引き起こす変異が発見されている。[ 10 ] BMPR2遺伝子の不活性化変異は肺動脈性高血圧症と関連付けられている。[ 11 ]
BMPR2は血管平滑筋組織の増殖を抑制する働きを持つ。肺動脈内皮細胞の生存を促進することで、動脈損傷や有害な炎症反応を予防する。また、増殖因子に対する肺動脈の増殖も抑制し、増殖する内皮細胞による動脈閉塞を防ぐ。[ 12 ]この遺伝子が阻害されると、血管平滑筋が増殖し、肺高血圧症を引き起こす可能性がある。肺高血圧症は、特に右心不全を引き起こす肺性心につながる可能性がある。BMPR2の機能不全は、肺循環の損傷に対する有害な反応により、肺動脈圧の上昇にもつながる可能性がある。[ 12 ]
特発性肺高血圧症患者の親族においては、BMPR2遺伝子変異のスクリーニングが特に重要である。なぜなら、これらの変異は家族性症例の70%以上に存在するからである。 [ 12 ]
心エコー検査による三尖弁逆流速度の測定により、BMPR2と運動誘発性肺動脈圧上昇との相関関係を示した研究がある。[ 13 ]
参考文献
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外部リンク
