CYP2E1
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスCYP2E1、CPE1、CYP2E、P450-J、P450C2E、シトクロムP450ファミリー2サブファミリーEメンバー1
外部IDオミム: 124040 ; MGI : 88607 ;ホモロジーン: 68089 ;ジーンカード: CYP2E1 ; OMA : CYP2E1 - オルソログ
EC番号1.14.13.n7
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

1571

13106

アンサンブル

ENSG00000130649

ENSMUSG00000025479

ユニプロット

P05181

Q05421

RefSeq (mRNA)

NM_000773

NM_021282

RefSeq（タンパク質）

NP_000764

NP_067257

場所（UCSC）10章: 133.52 – 133.56 MB7章: 140.34 – 140.35 Mb
PubMed検索[ 3 ][ 4 ]
ウィキデータ
人間の表示/編集マウスの表示/編集

シトクロムP450 2E1（略称：CYP2E1、EC 1.14.13.n7 ）は、シトクロムP450混合機能酸化酵素系の一つであり、体内の異物代謝に関与しています。この酵素群は、CYP1、CYP2、CYP3を含む複数のサブカテゴリに分類され、哺乳類において主に異物分解を担っています。[ 5 ]

CYP2E1自体はこれらの反応を比較的少数（既知のP450媒介薬物酸化の約4％）しか行いませんが、CYP2E1と関連酵素CYP1A2およびCYP3A4は、脂肪酸酸化などの基本的な代謝反応に加えて、体内に侵入する多くの有毒な環境化学物質や発がん物質の分解を担っています。[ 6 ]

CYP2E1タンパク質は小胞体に局在し、エタノール、糖尿病状態、および飢餓によって誘導されます。この酵素は、エタノール、アセトン、アセタールなどの内因性基質だけでなく、ベンゼン、四塩化炭素、エチレングリコール、そしてタバコの煙に含まれる前変異原であるニトロソアミンなどの外因性基質も代謝します。この酵素は多様な基質を代謝するため、糖新生、肝硬変、糖尿病、がんなど、様々なプロセスに関与している可能性があります。[ 7 ]

関数

[編集]

CYP2E1は肝臓で高発現する膜タンパク質で、肝臓シトクロムP450 mRNA全体の約50% [ 8 ]と肝臓シトクロムP450タンパク質の7% [ 9 ]を構成しています。そのため、ほとんどの薬物は肝臓で直接、または体外への排泄を促進することによってCYP2E1によって不活性化されます。

CYP2E1酵素は、ジメチルホルムアミド、アニリン、ハロゲン化炭化水素 などの毒性のある実験室化学物質を含む、主に小さな極性分子を代謝します（下表参照）。これらの酸化は多くの場合、体に有益ですが、特定の発がん物質や毒素はCYP2E1によって活性化されるため、特定の薬物クラスによって引き起こされる肝毒性の発現にこの酵素が関与していることが示唆されています（下表の疾患との関連性の項を参照）。

CYP2E1は、ヒトにおいてエタノールからアセトアルデヒドおよび酢酸への変換を含むいくつかの重要な代謝反応にも関与しており[ 10 ] 、アルコール脱水素酵素およびアルデヒド脱水素酵素と連携して作用する。アセチルCoAからグルコースへの変換過程において、CYP2E1はアセトンをヒドロキシアセトン（アセトール）を経由してプロピレングリコールとメチルグリオキサールに変換し、ピルビン酸、酢酸、乳酸の前駆体とする[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]。

CYP2E1はアラキドン酸などの脂肪酸のω-1ヒドロキシル化など内因性脂肪酸の代謝も担っており、糖尿病や肥満に関連する重要なシグナル伝達経路に関与している。[ 14 ]つまり、CYP2E1はモノオキシゲナーゼとして働き、アラキドン酸を19-ヒドロキシエイコサテトラエン酸（19-HETE）に代謝する（ 20-ヒドロキシエイコサテトラエン酸を参照）。しかし、それはまた、ドコサヘキサエン酸をエポキシド、主に19 R 、 20 S -エポキシエイコサペンタエン酸と19 S、20 R -エポキシエイコサペンタエン酸異性体（19,20-EDPと呼ばれる）に、エイコサペンタエン酸をエポキシド、主に17 R、18 S -エイコサテトラエン酸と17 S、18 R -エイコサテトラエン酸異性体（17,18-EEQと呼ばれる）に代謝するエポキシゲナーゼ活性として機能します。[ 15 ] 19-HETEは、広く活性なシグナル伝達分子である20-HETEの阻害剤であり、例えば、細動脈を収縮させ、血圧を上昇させ、炎症反応を促進し、さまざまな種類の腫瘍細胞の増殖を刺激します。しかし、 19-HETEが20-HETEを阻害する生体内能力と意義は実証されていません。EDP（エポキシドコサペンタエン酸）およびEEQ（エポキシエイコサテトラエン酸）代謝物は幅広い活性を有しています。様々な動物モデルや動物およびヒト組織を用いたin vitro研究において、高血圧および疼痛知覚を低下させ、炎症を抑制し、血管新生、内皮細胞遊走および内皮細胞増殖を阻害し、ヒト乳がんおよび前立腺がん細胞株の増殖および転移を阻害することが示されています。[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] EDPおよびEEQ代謝物は動物モデルと同様にヒトでも機能し、オメガ3脂肪酸であるドコサヘキサエン酸およびエイコサペンタエン酸の産物として、EDPおよびEEQ代謝物は食事中のオメガ3脂肪酸に起因する多くの有益な効果に寄与することが示唆されている。[ 16 ] [ 19 ] [ 20 ] EDPおよびEEQ代謝物は短寿命であり、生成後数秒または数分以内にエポキシド加水分解酵素によって不活性化される。CYP2E1は、特に可溶性エポキシド加水分解酵素に結合し、局所的に作用する。CYP2E1は、前述のエポキシドの形成に大きく寄与するとは考えられていないが[ 19 ]、特定の組織において局所的に作用してエポキシドを形成する可能性がある。

基質

[編集]

以下はCYP2E1の選択された基質の表です。薬剤のクラスが記載されている場合、そのクラス内に例外が存在する可能性があります。

CYP2E1の選択された基質
基質

構造

[編集]

CYP2E1は他のヒト膜結合型シトクロムP450酵素に共通する構造モチーフを示し、12本の主要なαヘリックスと4本のβシートで構成され、その間には短い介在ヘリックスが点在している。[ 14 ]このクラスの他の酵素と同様に、 CYP2E1の活性部位には、基質の酸化を実行するために必要な電子伝達ステップを媒介するヘム中心に結合した鉄原子が含まれる。 CYP2E1の活性部位はヒトP450酵素で観察されるものの中で最も小さく、その小さな容量は位置115に導入されたイソロイシンに一部起因している。この残基の側鎖はヘム中心より上に突き出ているため、この位置にそれほど大きくない残基を持つ関連酵素と比較して活性部位の容積が制限されている。[ 14 ]活性部位に突出しているT 303は、反応性鉄中心の上への基質の配置に特に重要であり、そのため多くのシトクロム P450 酵素によって高度に保存されています。 [ 14 ]そのヒドロキシル基は、基質上の潜在的な受容体に水素結合を供与するのに適した位置にあり、そのメチル基も活性部位内での脂肪酸の配置に関与していることが示されています。[ 25 ] [ 26 ] L 368を含む活性部位に近接するいくつかの残基は、狭窄した疎水性のアクセスチャネルを構成するのに役立ち、これはまた、酵素の小分子に対する特異性や脂肪酸の ω-1 水酸化を決定する上で重要である可能性があります。[ 14 ]

CYP2E1の活性部位における選択された残基。3E4E（阻害剤4-メチルピラゾールに結合）を使用して作成。

規制

[編集]

遺伝子制御

[編集]

ヒトでは、CYP2E1酵素はCYP2E1 遺伝子によってコードされています。[ 27 ]この酵素は胎児肝臓で同定されており、主要なエタノール代謝酵素であると考えられており、エタノール媒介性催奇形性と関連している可能性があります。[ 28 ]ラットでは、生後1日以内に肝臓のCYP2E1遺伝子が転写的に活性化されます。

CYP2E1の発現は容易に誘導され、エタノール[ 22 ] 、イソニアジド[ 22 ] 、タバコ[ 29 ] 、イソプロパノール[ 6 ] 、ベンゼン[ 6 ] 、トルエン[ 6 ]、アセトン[ 6 ]など、多くの基質の存在下で起こる。特にエタノールに関しては、低濃度エタノールでのタンパク質安定性を高める翻訳後メカニズムと、高濃度エタノールでの追加の転写誘導の2段階の誘導が存在すると思われる。[ 30 ]

化学物質規制

[編集]

CYP2E1は様々な小分子によって阻害され、その多くは競合的に作用します。そのような阻害剤であるインダゾールと4-メチルピラゾールは、活性部位の鉄原子に配位し、2008年に組換えヒトCYP2E1と共に結晶化され、酵素の真の結晶構造が初めて得られました。[ 14 ]その他の阻害剤には、ジエチルジチオカルバメート[ 21 ]（癌治療薬）やジスルフィラム[ 22 ]（アルコール依存症治療薬）などがあります。

疾患の関連性

[編集]

CYP2E1は肝臓で高レベルで発現しており、体内の毒素を除去する働きをします。[ 8 ] [ 9 ]その過程で、CYP2E1はパラセタモール（アセトアミノフェン）、ハロタン、エンフルラン、イソフルランなど、さまざまな一般的な麻酔薬を生物活性化します。 [ 6 ] CYP2E1によるこれらの分子の酸化により、ハロタンからトリフルオロ酢酸クロリド[ 31 ]やパラセタモール（アセトアミノフェン）からNAPQIなどの有害物質が生成され、患者に観察される肝毒性の主な原因となります。

CYP2E1や他のシトクロムP450酵素は、触媒が正しく調整されていない場合、活性部位で意図せず活性酸素種（ROS）を生成する可能性があり、その結果、脂質過酸化やタンパク質およびDNAの酸化を引き起こす可能性があります。[ 14 ] CYP2E1は他のP450酵素と比較してこの現象に特に敏感であり、その発現レベルが多くの疾患状態で観察される負の生理学的効果に重要である可能性があることを示唆しています。[ 14 ]

CYP2E1の発現レベルは、エタノール摂取、 [ 32 ]糖尿病、[ 33 ]断食、[ 34 ]肥満など、さまざまな食事性および生理学的要因と相関関係にあることが分かっています。 [ 35 ]細胞内の酵素レベルは分子シャペロンHSP90によって制御されていると考えられています。HSP90はCYP2E1と結合することでプロテアソームへの輸送とその後の分解を可能にします。エタノールやその他の基質はこの結合を阻害し、それらの存在下でより高い発現レベルが観察される可能性があります。[ 36 ]したがって、これらの健康状態に伴うCYP2E1の発現増加は、体内のROS産生率を高めることで、これらの病因に寄与している可能性があります。 [ 14 ]

Y Huらによる1995年の論文によると、ラットを用いた研究では、絶食のみでCYP2E1が8～9倍に上昇したのに対し、3日間連続で絶食と大量のエタノールを投与したラットでは、酵素レベルが20倍に上昇し、総触媒能も16倍に上昇したことが明らかになった。飢餓は肝細胞におけるCYP2E1 mRNAの産生を増加させる一方、アルコールは翻訳後の酵素自体を安定化させ、通常の細胞内タンパク質分解プロセスによる分解から保護すると考えられ、両者は独立した相乗効果を発揮している。

アプリケーション

[編集]

ウサギのCYP2E1酵素を過剰発現するように遺伝子組み換えされた樹木が開発され、これらの遺伝子組み換え樹木は地下水から汚染物質を除去するために利用されており、このプロセスはファイトレメディエーションとして知られています。[ 37 ]

参照

[編集]

参考文献

[編集]
  1. ^ a b c GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000130649 – Ensembl、2017年5月
  2. ^ a b c GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000025479 – Ensembl、2017年5月
  3. ^ 「ヒトPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  4. ^ 「マウスPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  5. ^ Lewis DF, Lake BG, Bird MG, Loizou GD, Dickins M, Goldfarb PS (2003年2月). 「CYP2C5結晶構造に基づくヒトCYP2E1のホモロジーモデリング：酵素-基質および酵素-阻害剤相互作用の調査」. Toxicology in Vitro . 17 (1): 93– 105. Bibcode : 2003ToxVi..17...93L . doi : 10.1016/s0887-2333(02)00098-x . PMID 12537967 . 
  6. ^ a b c d e f Rendic S, Di Carlo FJ (1997). 「ヒトシトクロムP450酵素：その反応、基質、誘導剤、阻害剤をまとめた現状報告」. Drug Metabolism Reviews . 29 ( 1–2 ): 413–580. doi : 10.3109 /03602539709037591 . PMID 9187528 . 
  7. ^ パブリックドメイン この記事には、「CYP2E1 シトクロムP450 ファミリー2 サブファミリーE メンバー1 [ ホモ・サピエンス (ヒト)]」のパブリックドメイン資料が含まれています。参考配列コレクション。国立生物工学情報センター。
  8. ^ a b Bièche I, Narjoz C, Asselah T, Vacher S, Marcellin P, Lidereau R, Beaune P, de Waziers I (2007年9月). 「22種類のヒト組織におけるシトクロム(CYP)1、CYP2、およびCYP3ファミリーのmRNAレベルの逆転写PCR定量」. Pharmacogenetics and Genomics . 17 (9): 731–42 . doi : 10.1097/FPC.0b013e32810f2e58 . PMID 17700362. S2CID 23317899 .  
  9. ^ a b Shimada T, Yamazaki H, Mimura M, Inui Y, Guengerich FP (1994年7月). 「薬物、発がん物質、毒性化学物質の酸化に関与するヒト肝シトクロムP-450酵素の個体間変動：日本人30名と白人30名の肝ミクロソームを用いた研究」. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 270 (1): 414–23 . doi : 10.1016/S0022-3565(25)22379-5 . PMID 8035341 . 
  10. ^ 林 誠、渡辺 淳、川尻 健（1991年10月）. 「5'-フランキング領域の遺伝子多型はヒトシトクロムP450IIE1遺伝子の転写制御を変化させる」. Journal of Biochemistry . 110 (4): 559–65 . doi : 10.1093/oxfordjournals.jbchem.a123619 . PMID 1778977 . 
  11. ^ Glew, Robert H. 「ここからそこにたどり着ける：アセトン、アニオン性ケトン、偶数炭素脂肪酸は糖新生の基質となる」 2013年9月26日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2014年3月8日閲覧。
  12. ^ Miller ON, Bazzano G (1965年7月). 「プロパンジオール代謝と乳酸代謝との関係」. Annals of the New York Academy of Sciences . 119 (3​​): 957–73 . Bibcode : 1965NY ​​ASA.119..957M . doi : 10.1111 / j.1749-6632.1965.tb47455.x . PMID 4285478. S2CID 37769342 .  
  13. ^ Ruddick JA (1972). 「1,2-プロパンジオールの毒性、代謝、生化学」. Toxicol Appl Pharmacol . 21 (1): 102– 111. Bibcode : 1972ToxAP..21..102R . doi : 10.1016/0041-008X(72)90032-4 . PMID 4553872 . 
  14. ^ a b c d e f g h i Porubsky PR, Meneely KM, Scott EE (2008年11月). 「ヒトシトクロムP-450 2E1の構造。阻害剤と低分子量基質および脂肪酸基質との結合に関する知見」 . The Journal of Biological Chemistry . 283 (48): 33698– 707. doi : 10.1074/jbc.M805999200 . PMC 2586265. PMID 18818195 .  
  15. ^ Westphal C, Konkel A, Schunck WH (2011年11月). 「CYPエイコサノイド：オメガ3脂肪酸と心臓病の新たな関連性？」 .プロスタグランジンとその他の脂質メディエーター. 96 ( 1–4 ): 99–108 . doi : 10.1016/j.prostaglandins.2011.09.001 . PMID 21945326 . 
  16. ^ a b Fleming I (2014年10月). 「血管系および心血管疾患におけるシトクロムP450エポキシゲナーゼ／可溶性エポキシド加水分解酵素軸の薬理学」.薬理学レビュー. 66 (4): 1106–40 . doi : 10.1124/pr.113.007781 . PMID 25244930. S2CID 39465144 .  
  17. ^ Zhang G, Kodani S, Hammock BD (2014年1月). 「安定化エポキシ化脂肪酸は炎症、疼痛、血管新生、そしてがんを抑制する」 . 『Progress in Lipid Research』. 53 : 108–23 . doi : 10.1016/j.plipres.2013.11.003 . PMC 3914417. PMID 24345640 .  
  18. ^ He J, Wang C, Zhu Y, Ai D (2015年12月). 「可溶性エポキシド加水分解酵素：代謝性疾患の潜在的標的」 . Journal of Diabetes . 8 (3): 305–13 . doi : 10.1111/1753-0407.12358 . PMID 26621325 . 
  19. ^ a b c Wagner K, Vito S, Inceoglu B, Hammock BD (2014年10月). 「長鎖脂肪酸とそのエポキシド代謝物の痛覚シグナル伝達における役割」 .プロスタグランジンとその他の脂質メディエーター. 113–115 : 2–12 . doi : 10.1016/j.prostaglandins.2014.09.001 . PMC 4254344. PMID 25240260 .  
  20. ^ Fischer R, Konkel A, Mehling H, Blossey K, Gapelyuk A, Wessel N, von Schacky C, Dechend R, Muller DN, Rothe M, Luft FC, Weylandt K, Schunck WH (2014年3月). 「食事性オメガ3脂肪酸は、主にCYP-エポキシゲナーゼ経路を介してヒトのエイコサノイドプロファイルを調節する」 . Journal of Lipid Research . 55 (6): 1150– 1164. doi : 10.1194/jlr.M047357 . PMC 4031946. PMID 24634501 .  
  21. ^ a b c d e スウェーデンの医薬品の環境分類 Archived 2002-06-11 at the Wayback Machine Facts for prescribers (Fakta för förskrivare)
  22. ^ a b c d e f g h i j k l m n o Flockhart DA (2007). 「薬物相互作用：シトクロムP 450薬物相互作用表」インディアナ大学医学部. 2007年10月10日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2011年7月10日閲覧。2011年7月取得
  23. ^ 「ゾピクロンの評価」（PDF） .世界保健機関. 必須医薬品および健康製品. 世界保健機関. 2006年. p. 9（第5節 薬物動態）。2007年9月27日時点のオリジナルよりアーカイブ（PDF） 。 2015年12月5日閲覧。
  24. ^ 「ベラパミル：薬物情報。Lexicomp」。UpToDate 。 2019年1月13日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2019年1月13日閲覧。
  25. ^ Fukuda T, Imai Y, Komori M, Nakamura M, Kusunose E, Satouchi K, Kusunose M (1993年1月). 「P450 2E1のThr-303をセリンで置換すると、脂肪酸水酸化酵素活性の位置選択性が変化する」. Journal of Biochemistry . 113 (1): 7– 12. doi : 10.1093/oxfordjournals.jbchem.a124006 . PMID 8454577 . 
  26. ^ Fukuda T, Imai Y, Komori M, Nakamura M, Kusunose E, Satouchi K, Kusunose M (1994年2月). 「ラウリン酸（オメガ-1）水酸化P450、P450 2C2およびP450 2E1による脂肪酸水酸化の位置選択における異なるメカニズム」. Journal of Biochemistry . 115 (2): 338– 44. doi : 10.1093/oxfordjournals.jbchem.a124339 . PMID 8206883 . 
  27. ^ Kölble K (1993年12月). 「ヒト10番染色体上の短いタンデムリピートの領域マッピング：シトクロムP450遺伝子 CYP2E、D10S196、D10S220、およびD10S225」. Genomics . 18 (3): 702–4 . doi : 10.1016/S0888-7543(05)80378-7 . PMID 8307581 . 
  28. ^ Raucy JL, Schultz ED, Wester MR, Arora S, Johnston DE, Omdahl JL, Carpenter SP (1997年12月). 「ヒトリンパ球シトクロムP450 2E1は、アルコール依存性の肝臓クロルゾキサゾン活性変化の推定マーカーである」. Drug Metabolism and Disposition . 25 (12): 1429–35 . PMID 9394034 . 
  29. ^ Desai HD, Seabolt J, Jann MW (2001). 「向精神薬服用患者の喫煙：薬物動態学的観点から」. CNS Drugs . 15 (6): 469–94 . doi : 10.2165/00023210-200115060-00005 . PMID 11524025. S2CID 13197188 .  
  30. ^ Lieber CS (1999年6月). 「ミクロソームエタノール酸化システム（MEOS）：最初の30年間（1968-1998年）--レビュー」.アルコール依存症：臨床および実験研究. 23 (6): 991–1007 . doi : 10.1111/j.1530-0277.1999.tb04217.x . PMID 10397283 . 
  31. ^ Ray DC, Drummond GB (1991年7月). 「ハロタン肝炎」 . British Journal of Anaesthesia . 67 (1): 84– 99. doi : 10.1093/bja/67.1.84 . PMID 1859766 . 
  32. ^ Nanji AA, Zhao S, Sadrzadeh SM, Dannenberg AJ, Tahan SR, Waxman DJ (1994年10月). 「魚油・エタノール摂取ラットにおける重篤な肝障害は、シトクロムP450 2E1誘導および脂質過酸化の顕著な増強と関連している」.アルコール依存症：臨床および実験研究. 18 (5): 1280–5 . doi : 10.1111/j.1530-0277.1994.tb00119.x . PMID 7847620 . 
  33. ^ Koide CL, Collier AC, Berry MJ, Panee J (2011年1月). 「竹エキスの肝臓生体変換酵素に対する効果 ― 肥満糖尿病マウスモデルにおける知見」 . Journal of Ethnopharmacology . 133 (1): 37– 45. doi : 10.1016/j.jep.2010.08.062 . PMC 3471658. PMID 20832461 .  
  34. ^ Johansson I, Ekström G, Scholte B, Puzycki D, Jörnvall H, Ingelman-Sundberg M (1988年3月). 「ラット肝臓におけるエタノール、断食、アセトン誘導性シトクロムP-450：IIBおよびIIE遺伝子サブファミリーに属する酵素の調節と特性」.生化学. 27 (6): 1925–34 . doi : 10.1021/bi00406a019 . PMID 3378038 . 
  35. ^ Raucy JL, Lasker JM, Kraner JC, Salazar DE, Lieber CS, Corcoran GB (1991年3月). 「肥満過食ラットにおけるシトクロムP450IIE1の誘導」. Molecular Pharmacology . 39 (3): 275–80 . doi : 10.1016/S0026-895X(25)10989-9 . PMID 2005876 . 
  36. ^ Kitam VO, Maksymchuk OV, Chashchyn MO (2012-12-17). 「CYP2E1とHSP​​90の相互作用の考えられるメカニズムとエタノールの影響」 . BMC Structural Biology . 12 (1): 33. doi : 10.1186 / 1472-6807-12-33 . PMC 3544703. PMID 23241420 .  
  37. ^ Doty SL, James CA, Moore AL, Vajzovic A, Singleton GL, Ma C, Khan Z, Xin G, Kang JW, Park JY, Meil​​an R, Strauss SH, Wilkerson J, Farin F, Strand SE (2007年10月). 「トランスジェニック樹木による揮発性環境汚染物質のファイトレメディエーション強化」 .米国科学アカデミー紀要. 104 (43): 16816–21 . Bibcode : 2007PNAS..10416816D . doi : 10.1073/pnas.0703276104 . PMC 2040402. PMID 17940038 .  

さらに読む

[編集]
[編集]
「 https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=CYP2E1&oldid=1302768161」より取得