3C様プロテアーゼ

SARSコロナウイルスの主プロテアーゼ
SARS-CoV-2の主要プロテアーゼ二量体（触媒二量体H41 ; C145 ）と、共有結合型ペプチド模倣プロテアーゼ阻害剤（「11a」、マゼンタ）の複合体。PDB : 6LZEより。[ 1 ]
識別子
EC番号3.4.22.69
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PDB構造RCSB PDB PDBe PDBsum
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NCBIタンパク質
ペプチダーゼC30、コロナウイルスエンドペプチダーゼ
識別子
シンボルペプチダーゼ_C30
ファムPF05409
インタープロIPR008740
プロサイトPS51442
メロプスC30
SCOP2d1q2wb1 /スコープ/ SUPFAM
利用可能なタンパク質構造:
PDB  IPR008740 PF05409 ( ECOD ; PDBsum )  
アルファフォールド

3C様プロテアーゼ（3CL pro）またはメインプロテアーゼ（M pro）は、正式にはC30エンドペプチダーゼ[ 2 ]として知られ、コロナウイルスに見られる主要なプロテアーゼです。コロナウイルスポリタンパク質を11箇所の保存部位で切断します。システインプロテアーゼであり、 PAプロテアーゼ群に属します。活性部位にはシステイン-ヒスチジン触媒ダイアドを有し、Gln- ( Ser / Ala / Gly )ペプチド結合を切断します。

酵素委員会は、このファミリーをSARSコロナウイルス主要プロテアーゼ（M pro ; EC 3.4.22.69）と呼んでいます。3CLプロテアーゼは、コロナウイルス非構造タンパク質5（nsp5）に相当します。一般名の「3C」は、ピコルナウイルスに見られる相同プロテアーゼである3Cプロテアーゼ（3C pro）を指します。

関数

3C様プロテアーゼは、 P1位のグルタミンとP1'位の小さなアミノ酸（セリン、アラニン、またはグリシン）との間のペプチド結合を触媒的に切断することができる。例えば、 SARSコロナウイルス3CLproは以下のペプチドを自己切断することができる：[ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]

TSAVL Q - S GFRK-NH2とSGVTF Q - G KFKKは、SARS 3C様プロテアーゼの2つの自己切断部位に対応する2つのペプチドである。

このプロテアーゼは、コロナウイルスレプリカーゼポリタンパク質（P0C6U8 ）の処理において重要である。コロナウイルスの主要なプロテアーゼであり、非構造タンパク質5（nsp5）に相当する。[ 6 ]コロナウイルスポリタンパク質を11の保存部位で切断する。3CLプロテアーゼは、活性部位にシステイン-ヒスチジン触媒二分子構造を有する。 [ 4 ]システインの硫黄は求核剤として、ヒスチジンのイミダゾール環は塩基として作用する。[ 7 ]

3CLプロテアーゼの基質選択性（表2より）[ 8 ]
位置基質の好み
P5強い好みはない
P4小さな疎水性残基
P3正に帯電した残基
P2高い疎水性とβ分岐の欠如
P1グルタミン
P1'小さな残留物
P2'小さな残留物
P3'強い好みはない

命名法

EC によって提供された別名には、3CLpro、3C 様プロテアーゼ、コロナウイルス 3C 様プロテアーゼ、Mpro、SARS 3C 様プロテアーゼ、SARS コロナウイルス 3CL プロテアーゼ、SARS コロナウイルス メイン ペプチダーゼ、SARS コロナウイルス メイン プロテアーゼ、SARS-CoV 3CLpro 酵素、SARS-CoV メイン プロテアーゼ、SARS-CoV Mpro、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス メイン プロテアーゼなどがあります。

治療対象として

3CL PDBに結合したニルマトレルビル: 7RFW
ニルマトレルビルはファイザー社が開発した3CLpro阻害剤で、リトナビルとの併用薬として第II/III相臨床試験が行われている。[ 9 ] [ 10 ]

3CLproおよび相同3Cproを標的とした多くのプロテアーゼ阻害剤が開発されており、その中にはCLpro-1、GC376、ルピントリビル、ルフォトレルビル、PF-07321332、AG7404などがある。[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 1 ]静脈内投与のプロドラッグPF-07304814（ルフォトレルビル）は2020年9月に臨床試験に入った。 [ 15 ]

臨床試験を経て、2021年12月に経口薬ニルマトレルビル（旧PF-07321332）が、ニルマトレルビル/リトナビル併用療法（商品名パクスロビッド）の一部として、緊急使用許可（EUA）に基づき市販されました。 [ 16 ] [ 17 ] 2023年5月、この薬は高リスクの成人に対してFDAの完全な承認を取得しましたが、12～18歳の子供は引き続きEUAの対象でした。[ 18 ]

3C様プロテアーゼ阻害剤エンシトレルビルは、2022年に日本でCOVID-19の治療薬として承認されました。[ 19 ] [ 20 ]

2022年には、2億3500万個の分子を対象とした超大規模仮想スクリーニングキャンペーンにより、複数のコロナウイルスの主要プロテアーゼを標的とする新規広域スペクトル阻害剤が同定されました。これは異例なことに、ペプチド模倣薬ではありません。[ 21 ]

共有結合したペプチド模倣プロテアーゼ阻害剤と接触しているアミノ酸残基を示すリガンド結合図。小さな赤い球は水分子である。[ 1 ]

その他の3C(類似)プロテアーゼ

3C様プロテアーゼ（3C(L)pro）は、(+)ssRNAウイルスに広く見られる。これらはすべて、キモトリプシン様フォールド（PAクラン）を有するシステインプロテアーゼであり、触媒二分子または三分子を用いる。基質特異性と阻害剤効果に関して、いくつかの一般的な類似点を有する。これらは、配列類似性に基づいて、それぞれが属するウイルス科に対応するサブファミリーに分類される。 [ 22 ]

ポティウイルス科および非コロナウイルス科ニドウイルス科からも追加のメンバーが知られている。[ 23 ]

参照

参考文献

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