BRIP1

BRIP1
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスBRIP1、BACH1、FANCJ、OF、BRCA1相互作用タンパク質C末端ヘリカーゼ1、BRCA1相互作用ヘリカーゼ1
外部IDオミム: 605882 ; MGI : 2442836 ;ホモロジーン: 32766 ;ジーンカード: BRIP1 ; OMA : BRIP1 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

83990

237911

アンサンブル

ENSG00000136492

ENSMUSG00000034329

ユニプロット

Q9BX63

Q5SXJ3

RefSeq (mRNA)

NM_032043

NM_178309

RefSeq（タンパク質）

NP_114432

NP_840094

場所（UCSC）17章: 61.68 – 61.86 Mb11章: 85.95 – 86.09 Mb
PubMed検索[ 3 ][ 4 ]
ウィキデータ
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ファンコニ貧血グループJタンパク質（FANCJ）は、ヒトにおいてBRCA1相互作用タンパク質1（BRIP1）遺伝子によってコードされるタンパク質です。このタンパク質は5'-3' DNAヘリカーゼ（EC: 5.2.6.3）およびATPaseであり、ファンコニ貧血（FA）経路を介して鎖間架橋（ICL）、二本鎖切断（DSB）、およびグアニン四重鎖（G4）を修復します。[ 5 ] BRIP1の損傷または枯渇は、ファンコニ貧血だけでなく、様々な癌と関連付けられています。[ 6 ] [ 7 ]

関数

細胞周期

この遺伝子によってコードされるタンパク質は、RecQ DEAHヘリカーゼファミリーのメンバーです。このタンパク質は、5'-3' DNAヘリカーゼとATPaseの両方の働きをします。[ 6 ] BRIP1のATPase機能は、細胞周期におけるS期への移行と適切な進行に重要です。ATPase活性はG1期には低下し、Ser-990がリン酸化されるS期およびG2-M期には増加します。さらに、BRIP1の枯渇はS期への移行を遅らせることが観察されています。[ 6 ]

BRIP1は、電離放射線（IR）によって誘発されるG2期以降の有糸分裂前の停止にも重要であり、これは癌治療でしばしば利用されるメカニズムである。BRIP1が枯渇または損傷した細胞では、細胞はG2期以降停止せず、代わりに有糸分裂へと進行する。BRIP1はまた、BRCTドメインの反復配列間のC末端に結合することで、腫瘍抑制因子である乳がん感受性タンパク質1型（BRCA1）と相互作用する。[ 6 ] [ 8 ] [ 9 ] ATPase活性と同様に、この相互作用はSer-990のリン酸化に依存する。この相互作用は、IRによって誘発されるG2-M期の停止にも必要である。[ 6 ]

DNA修復

BRIP1タンパク質は、相同組み換え修復やDNA複製ストレスに対する細胞の応答に利用されるDNAヘリカーゼである。[ 10 ] BRIP1は、他の重要なDNA修復タンパク質、具体的にはMLH1、BRCA1、BLMとの相互作用を介して機能を果たす。[ 10 ]このタンパク質群はゲノム安定性の確保に役立ち、特に減数分裂前期1におけるDNA二本鎖切断を修復する。

BRIP1 の 5'-3' DNA ヘリカーゼ活性は、その ATPase 活性に依存しています。BRIP1 は、分岐した二重鎖の DNA に優先的に結合し、5' 末端が少なくとも 15 ヌクレオチドの二重鎖をほどくことができます。[ 6 ] [ 11 ]ただし、BRIP1 は 5' フラップ、D ループ、グアニン四重鎖 (G4) 構造にも結合します。[ 11 ] DNA ヘリカーゼとしての機能により、BRIP1 はファンコニ貧血 (FA) 経路を介して鎖間架橋 (ICL) を修復できます。そのため、BRIP1 を持たない細胞は ICL 誘導因子に対する感受性が高くなります。ICL が修復されない場合、複製フォークで停止につながる可能性があります。BRIP1 の ICL 修復能力は BRCA1 ではなくMLH1との相互作用に依存していますが、この依存性の正確な性質は不明です。さらに、BRIP1がICL修復においてどのような役割を果たしているかは正確には不明である。[ 6 ]

哺乳類では、BRIP1は、DNA二本鎖切断（DSB）の修復において主要な役割を果たすBRCA1との相互作用を通じて、DNAの二本鎖切断の修復にも役割を果たしていると考えられています。[ 6 ] [ 12 ] BRIP1が枯渇または損傷した細胞では、DSB修復が遅れることが観察されています。[ 6 ] BRIP1はさらに、CtIPをDSB切断部位にリクルートするのを助け、適切な5'末端切除を確実にするのに役立ちます。[ 12 ] BRIP1は、生殖細胞系癌誘発変異の標的となる可能性があります。[ 13 ]

BRIP1はDNAのG4構造の修復に関与しており、修復されない場合、欠失につながる可能性があります。BRIP1はATPを加水分解してこれらの複合体をほどきますが、このプロセスはFA経路におけるBRIP1の機能とは無関係であるようです。[ 6 ] BRIP1は、酸化ストレスや興奮毒性によるDNA損傷を抑制し、ミトコンドリアの完全性を保護することで、神経細胞において重要な役割を果たしているようです。[ 14 ] BRIP1が欠損すると、DNA損傷の増加、ミトコンドリアの異常、神経細胞死が引き起こされます。

減数分裂

雄マウスの減数分裂前期Iでは、BRIP1 はDNA 二本鎖切断の修復に機能しますが、染色体交差の形成には関与していないようです。[ 15 ] BRIP1 は減数分裂前期 I の早い段階から染色体コアに沿ってTOPBP1足場タンパク質およびBRCA1修復タンパク質と共局在して個別の焦点を形成し、また減数分裂の後期接合子 ( zygotene ) 段階ではシナプスされていない染色体の軸に密に局在します。[ 15 ]

この遺伝子によってコードされるタンパク質はRecQ DEAHヘリカーゼファミリーに属し、乳がん1型（BRCA1）のBRCTリピートと相互作用する。この複合体は、乳がん1型（BRCA1）の正常な二本鎖切断修復機能において重要である。この遺伝子は、生殖細胞系列がん誘発性変異の標的となる可能性がある。[ 13 ]

構造

BRIP1は1249残基からなるポリペプチドであり、DEAHファミリーヘリカーゼに属し、その構造にはこのファミリーに共通する7つのモチーフ（I、Ia、II、III、IV、V、VI）が特徴的である[5]。このファミリーの他のメンバーと同様に、BRIP1はDNA上を連続的に移動して、その経路上にある鎖やタンパク質を除去する。また、158-175番目の位置に核局在シグナルを有し、ヘリカーゼモチーフIaとIIの間にはヘリカーゼ活性に必須のFe-Sドメインを有する[ 6 ] 。

BRIP1は、BRCA1、MutL𝛼、そしてATPおよびDNA基質と相互作用するための複数の異なるドメインを有する。N末端の888残基からなる構造は、ATPaseおよびヘリカーゼドメインを構成し、前述のすべてのモチーフを包含している。BRCA1結合部位は、このドメインの外側、C末端の残基976-1006の間に位置する。この領域には、BRCA1との相互作用に必要なSXXFモチーフが含まれる。ヘリカーゼドメイン内には、モチーフIIとIIIの間、およびモチーフVとVIの間に、2つのMutL𝛼相互作用ドメインが存在する。[ 6 ]

BRIP1にはいくつかの重要なアミノ酸が同定されている。52番目のリジンはATPの加水分解に必要であり、多くのATPaseとヘリカーゼで保存されている。47番目のプロリン（P47）と299番目のメチオニン（M299）はどちらもATPase活性に重要であり、P47はヘリカーゼ活性と酵素全体の安定性にも影響を与える。P47の変異はATPaseとヘリカーゼの両方として安定性と活性を低下させるが、M299Iの変異はATPase活性を上昇させるようである。MLH1との相互作用は141番目と142番目のリジンによって可能になり、BRCA1との相互作用はS990番目のリン酸化に加えてP991とF993によって可能になる。[ 6 ]

BRIP1の変異は、乳がん、ファンコニ貧血、卵巣がんと関連している。R251CおよびQ255H変異はヘリカーゼの活性を阻害し、ファンコニ貧血と関連している。一方、M299I変異は乳がんと関連している。[ 7 ]さらに、A349P変異は酵素がDNA鎖からタンパク質を置換する能力を阻害し、DNA損傷に対する抵抗力を低下させる。[ 7 ] BRIP1の変異は、卵巣がんの10～15%のリスクと関連している。[ 16 ]

BRIP1タンパク質は、様々な動物種においてヒトBRIP1との相同性が異なります。ニワトリおよび線虫から単離されたタンパク質（ヒトBRIP1との相同性はそれぞれ54%および31%）は、いずれもBRCA1との相互作用に必要なSXXFモチーフを欠いていました。したがって、BRIP1がこれらの生物においてBRCA1依存性のDSB修復に関与している可能性は低いと考えられます。[ 6 ]

相互作用

BRIP1はBRCA1と相互作用することが示されている。[ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]

参考文献

  1. ^ a b c GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000136492 – Ensembl、2017年5月
  2. ^ a b c GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000034329 – Ensembl、2017年5月
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  4. ^ 「マウスPubMedリファレンス：」米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
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