フラップ構造特異的エンドヌクレアーゼ1

FEN1
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスFEN1、フラップエンドヌクレアーゼ1、フラップ構造特異的エンドヌクレアーゼ1、FEN-1、MF1、RAD2
外部IDオミム：600393; MGI : 102779;ホモロジーン: 3034;ジーンカード：FEN1; OMA :FEN1 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

2237

14156

アンサンブル

ENSG00000168496

ENSMUSG00000024742

ユニプロット

P39748

P39749

RefSeq (mRNA)

NM_004111

NM_001271614
NM_001271615
NM_007999

RefSeq（タンパク質）

NP_004102

該当なし

場所（UCSC）11章: 61.79 – 61.8 Mb19章: 10.18 – 10.18 Mb
PubMed検索[3][4]
ウィキデータ
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フラップエンドヌクレアーゼ1は、ヒトではFEN1遺伝子によってコードされる酵素である。[5] [6]

関数

この遺伝子によってコードされるタンパク質は、DNA修復において5'オーバーハング「フラップ」（下流で塩基対形成が起こるにもかかわらず、ヌクレオチド塩基が相補塩基対に結合できないために「ぶら下がっている」一本鎖DNAの短い部分）を除去し、ラギング鎖DNA合成において岡崎断片の5'末端を処理する。ロングパッチ塩基除去修復において、このタンパク質とAPエンドヌクレアーゼ1 （APEX1）は直接物理的に相互作用し、基質へのタンパク質の協調的なローディングを可能にし、基質をある酵素から別の酵素へと受け渡す。このタンパク質はXPG/RAD2エンドヌクレアーゼファミリーに属し、遊離DNA複製に必須の10種類のタンパク質の1つである。DNAの二次構造は、この遺伝子によってコードされるタンパク質による結合と切断の両方に必要なフラップの5'末端を隠蔽することにより、特定のトリヌクレオチド反復におけるフラップ処理を長さ依存的に阻害することができる。したがって、二次構造はこのタンパク質の保護機能を阻害し、部位特異的なトリヌクレオチド伸長を引き起こす可能性がある。[6]

相互作用

フラップ構造特異的エンドヌクレアーゼ 1 は、以下と相互作用することが示されています。

癌におけるFEN1の過剰発現

FEN1は、乳がん、 [17]、前立腺がん、[18]、胃がん、[19] 、 [20] 、神経芽腫、[21]、膵臓がん、[22] 、肺がんのほとんどの癌で過剰発現しています。[23]

FEN1は、マイクロホモロジー依存性代替末端結合またはマイクロホモロジー介在末端結合（MMEJ）と呼ばれる、DNAの二本鎖切断を修復するための不正確な経路に不可欠な酵素です。[24] MMEJは、常に少なくとも小さな欠失を伴うため、変異誘発経路です。[25]非相同末端結合（NHEJ） という不正確さの少ない経路や、相同組み換え修復（HRR）を使用する正確な経路など、他のいくつかの経路もDNAの二本鎖切断を修復できます。 [26] DNAの二本鎖切断の修復にどの経路が使用されるかは、さまざまな要因によって決まります。[25] FEN1が過剰発現すると（プロモーターが低メチル化されている場合に発生[17]）、非常に不正確なMMEJ経路が優先され、突然変異率が高くなり、癌のリスクが高まります。

がんでは、1つまたは複数のDNA修復遺伝子の発現が欠損していることが非常に多いが、がんにおいてDNA修復遺伝子が過剰発現することは稀である。例えば、生殖細胞において少なくとも36のDNA修復酵素に変異による欠陥があると、がん（遺伝性がん症候群）のリスクが増大する。[要出典] 同様に、1つまたは複数のがんにおいて、少なくとも12のDNA修復遺伝子がエピジェネティックに抑制されていることが頻繁に発見されている。[要出典]（エピジェネティックに低下したDNA修復とがんも参照のこと。）通常、DNA修復酵素の発現欠損は、修復されないDNA損傷の増加をもたらし、これが複製エラー（損傷乗り越え合成）によって、突然変異やがんにつながる。しかし、FEN1を介したMMEJ修復は非常に不正確であるため、この場合は、発現不足ではなく、過剰発現ががんにつながる。

ヒト癌の治療標的

BRCA1またはBRCA2に欠陥がある癌の治療標的は、モデルシステムとしてサッカロミセス・セレビシエ、ヒト細胞株、マウスを使用した合成致死関係の解析によって特定されました。 [27] 小分子阻害剤によるFEN1修復タンパク質の阻害は、BRCA1およびBRCA2タンパク質の発現がすでに欠損している癌細胞株を優先的に死滅させることが観察されました。BRCA1またはBRCA2の発現に欠陥があることが多い癌には、乳癌や卵巣癌があります。このような癌は、相同組み換え（HR）のDNA修復過程が欠損しています。FEN1タンパク質は、代替DNA修復経路であるマイクロホモロジー介在末端結合（MMEJ）に不可欠です。したがって、HR修復経路にすでに欠陥がある癌細胞のMMEJ修復経路に対するFEN1阻害は、2番目の修復経路の欠損を引き起こし、合成致死につながります。

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さらに読む

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