イノシトールモノホスファターゼ1

IMPA1
利用可能な構造 PDB オーソログ検索: PDBe RCSB PDB IDコードのリスト 1AWB、1IMA、1IMB、1IMC、1IMD、1IME、1IMF、2HHM、4AS4
識別子
エイリアス	IMPA1、IMP、IMPA、イノシトールモノホスファターゼ1、MRT59
外部ID	オミム: 602064 ; MGI : 1933158 ;ホモロジーン: 4043 ;ジーンカード: IMPA1 ; OMA : IMPA1 - オルソログ
EC番号	3.1.3.94
遺伝子の位置（ヒト） キリスト 8番染色体（ヒト）[ 1 ] バンド 8q21.13 始める 81,656,914 bp [ 1 ] 終わり 81,686,331 bp [ 1 ]
遺伝子の位置（マウス） キリスト 3番染色体（マウス）[ 2 ] バンド 3|3 A1 始める 10,377,016 bp [ 2 ] 終わり 10,396,499 bp [ 2 ]
RNA発現パターン ブギー 人間 マウス（相同遺伝子） 上位の表現 二次卵母細胞 小腸粘膜 内皮細胞 結腸粘膜 脛骨 S状結腸粘膜 右心室 ブロードマン野23 脈絡叢上皮 気管支上皮細胞 上位の表現 運動ニューロン 毛様体 網膜色素上皮 虹彩 パネートセル 顔面運動核 結膜円蓋 外頸動脈 脈絡叢上皮 原始的な条線 より多くの参照表現データ バイオGPS より多くの参照表現データ
遺伝子オントロジー 分子機能 イノシトール一リン酸ホスファターゼ活性 マンガンイオン結合 タンパク質ホモ二量体化活性 金属イオン結合 リチウムイオン結合 タンパク質結合 同一のタンパク質結合 加水分解酵素活性 マグネシウムイオン結合 イノシトール一リン酸1-ホスファターゼ活性 イノシトール一リン酸4-ホスファターゼ活性 イノシトール一リン酸3-ホスファターゼ活性 細胞成分 細胞質 細胞質 生物学的プロセス イノシトール代謝プロセス イノシトール生合成プロセス イノシトールリン酸の代謝プロセス ホスファチジルイノシトールリン酸の生合成プロセス リン酸含有化合物の代謝プロセス ホスファチジルイノシトール生合成プロセス シグナル伝達 イノシトールリン酸の脱リン酸化 出典：Amigo / QuickGO
オーソログ 種 人間 ねずみ エントレズ 3612 55980 アンサンブル ENSG00000133731 ENSMUSG00000027531 ユニプロット P29218 O55023 RefSeq (mRNA) NM_005536 NM_001144878 NM_001144879 NM_018864 NM_001310433 RefSeq（タンパク質） NP_001138350 NP_001138351 NP_005527 該当なし 場所（UCSC） 8章: 81.66 – 81.69 Mb 3章: 10.38 – 10.4 Mb PubMed検索 [ 3 ] [ 4 ]
ウィキデータ
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イノシトールモノホスファターゼ1は、ヒトではIMPA1遺伝子によってコードされる酵素である。^{[ 5 ] [ 6 ]}

構造

イノシトールモノホスファターゼ 1 (IMPA1) は、約 277 個のアミノ酸から構成される各サブユニットと分子量約 30 kDa のホモ二量体酵素です。 ^{[ 7 ]}このタンパク質は、メタロホスファターゼスーパーファミリーの特徴である五層 αβαβα コア構造を採用しており、これはフルクトース 1,6-ビスホスファターゼなどの関連酵素でも見られます。^{[ 8 ] [ 9 ]}各モノマーの活性部位には、Glu70、Asp90、Asp93、Asp220 などの保存された残基で結合した 8 面体配位幾何学に配置された 3 つのマグネシウムイオンが含まれています。^{[ 8 ] [ 9 ]} X 線結晶構造解析を使用した構造研究 (例: PDB エントリ 1IMA、1IMB) ^{[ 9 ]}この酵素はイノシトールPドメイン（Pfam: PF00459）を特徴としており、マグネシウム依存性ホスファターゼ活性とミオイノシトール一リン酸などの基質との相互作用を媒介します。^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]} これらの構造的特徴は、イノシトールのリサイクルにおけるIMPA1の役割と、活性部位でのマグネシウムイオンの競合的置換を通じて起こるリチウム阻害に対する感受性の根拠となっています。^{[ 8 ]}

関数

イノシトールモノホスファターゼ1（IMPA1）はマグネシウム依存性ホスファターゼであり、ミオイノシトールモノリン酸の脱リン酸化を触媒して、ホスファチジルイノシトールおよびポリホスホイノシチドの合成に重要な前駆体である遊離ミオイノシトールを生成します。 ^{[ 10 ]}これらの脂質は細胞膜の必須成分であり、細胞内シグナル伝達、特にセカンドメッセンジャーであるイノシトール1,4,5-トリスリン酸とジアシルグリセロールの生成において中心的な役割を果たしています。^{[ 11 ]} IMPA1は幅広い基質特異性を示し、さまざまなイノシトールリン酸異性体や、グルコース-1-リン酸、フルクトース-1-リン酸などの他の糖リン酸に作用することができます。この酵素は治療濃度のリチウムによって阻害されることでも注目に値し、これが双極性障害の治療における関連性の根底にあります。リチウムによるIMPA1の阻害はイノシトールのリサイクルを減少させ、脳内のホスホイノシチドシグナル伝達を調節する可能性があるためです。^{[ 11 ]}代謝における役割以外にも、IMPA1はオートファジー、アポトーシス、癌の進行などのプロセスに関与しており、細胞生理学におけるその幅広い重要性が強調されています。^{[ 6 ]}

交流パートナー

IMPA1はベルクマングリア細胞S100B ^{[ 12 ]}およびカルビンジン^{[ 13 ] [ 14 ]}と相互作用することが示されている。

臨床的意義

薬剤ターゲットとして

IMPA1の阻害は、ホスホイノシチドシグナル伝達の変化、^{[ 15 ]}オートファジー、アポトーシス、^{[ 16 ]}およびその他のプロセス を含む細胞機能に多面的な効果をもたらす可能性がある。

L-690,330は、 in vitro試験において高い活性を示すIMPaseの競合阻害剤であるが、in vivoでのバイオアベイラビリティ は限られている。^{[ 17 ]}リチウムに比べて特異性が高いことから、L-690,330は様々な細胞培養系におけるIMPase阻害効果の研究に広く用いられている。より細胞透過性の高いプロドラッグであるL-690,488も開発されている。L-690,488を皮質切片に処理するとイノシトールが蓄積し、組織におけるこの阻害剤の活性が確認される。^{[ 18 ]}

双極性障害

双極性障害の治療に有効な複数の薬剤（リチウム、カルバマゼピン、バルプロ酸など）が、ホスファチジルイノシトールシグナル伝達経路の酵素に関与する共通の作用機序を有することが当初観察されました。^{[ 19 ]}このことから、双極性障害の病態生理学の潜在的な説明として、イノシトール枯渇仮説が提唱されました。しかし、リチウムが同じ経路内の他の複数の酵素にも影響を及ぼすため、in vitro試験の結果の解釈が複雑になるなど、広範な研究によってこの仮説は確認されていません。

知的発達障害

IMPA1遺伝子におけるホモ接合性5塩基対重複（フレームシフトと早期終止コドンにつながる）が、常染色体劣性知的発達障害（MRT-59）のブラジル人家族で確認された。 ^{[ 20 ]}神経前駆細胞の機能を阻害し、分化を阻害するこの変異は、対照群には見られず、細胞内シグナル伝達と神経伝達物質の放出に影響を及ぼす可能性がある。^{[ 21 ]}遺伝子解析によると、この症候群は約200年前にブラジルで発生したことが示唆されている。^{[ 22 ]}

参考文献

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さらに読む

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外部リンク

• PDBe-KBは、ヒトイノシトールモノホスファターゼ1のPDBに登録されているすべての構造情報の概要を提供します。

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