インターロイキン19

IL19
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスIL19、IL-10C、MDA1、NG.1、ZMDA1、インターロイキン19、IL-19
外部IDオミム: 605687 ; MGI : 1890472 ;ホモロジーン: 17813 ;ジーンカード：IL19 ; OMA : IL19 - オルソログ
オルソログ
種人間ねずみ
エントレズ

29949

329244

アンサンブル

ENSG00000142224

ENSMUSG00000016524

ユニプロット

Q9UHD0

Q8CJ70

RefSeq (mRNA)

NM_013371 NM_153758 NM_001369605 NM_001393490 NM_001393491

NM_001009940 NM_001355135

RefSeq（タンパク質）

NP_037503 NP_715639 NP_001356534

NP_001009940 NP_001342064

場所（UCSC）1 章: 206.77 – 206.84 MB1 章: 130.86 – 130.87 Mb
PubMed検索[ 3 ][ 4 ]
ウィキデータ
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インターロイキン 19 (IL-19) は、IL-10サイトカイン サブファミリーに属する免疫抑制タンパク質です。

ヒトIL-19は、9つのエクソンをコードするIL-19遺伝子によってコードされ、染色体1に位置する。 [ 5 ] IL-19タンパク質は159個のアミノ酸から構成され、αヘリックスモチーフとループを持つ四次構造を有する。IL-19は単球、マクロファージ、T細胞、Bリンパ球で優先的に発現するが[ 5 ] 、免疫細胞（マクロファージ、T細胞、B細胞）および非免疫細胞（内皮細胞、脳内グリア細胞など）とも相互作用する。 [ 6 ]

IL-19はJAK-STATシグナル伝達を開始し、遺伝子を活性化してmRNA配列（転写）を生成します。mRNA配列は、下流のエフェクター機能を持つタンパク質（翻訳）に翻訳されます。IL-19シグナル伝達は、IL-19リガンド、ヤヌスキナーゼ（JAK）、およびシグナル伝達・転写活性化因子3（STAT3 ）に結合するIL -20二量体受容体複合体を利用して、右図に示す分子シグナル伝達カスケードを開始します。

関数

IL-19は、炎症、細胞発達、ウイルス反応、脂質代謝にわたる幅広い機能に関連しています。[ 5 ]免疫抑制性サイトカインとして、IL-19は抗炎症性リンパ球表現型をサポートするTh2（制御性）T細胞応答を促進し、Th1 T細胞応答と炎症性サイトカイン分泌（ IFNγ）を抑制し、末梢血単核細胞（ PBMC ）中のIL-10（抗炎症）発現を増加させ、 B細胞からの免疫グロブリンG（IgG）の産生を阻害します。[ 6 ] [ 7 ]

細胞接着分子の調節

IL-19はRNA結合タンパク質HuRの発現を抑制します。[ 8 ]このタンパク質は、活性化マクロファージによって分泌され、末梢組織または心臓組織への好中球の血管外漏出を促進する細胞接着分子（CAM）をコードするmRNAを安定化させる役割を果たします。 [ 8 ]この因子のダウンレギュレーションは、血管内に並ぶ内皮細胞で発現する翻訳接着分子に影響を与えます。[ 8 ]心臓組織に侵入する好中球数の減少は、炎症プロセスから生じる血管組織の損傷を制限する保護機構として機能します。[ 8 ]

慢性炎症性疾患

IL-19 は慢性炎症性疾患を増強すると報告されている。 IL-19 は肺胞マクロファージや肺樹状細胞などの単球系細胞によって産生され、これらの細胞を制御する。[ 9 ]いくつかの研究では IL-19 欠損 (IL-19-/-) マウスを用いて、ベースライン (ナイーブ) および微生物産物または組み換えサイトカインによる免疫チャレンジ後にテストを行った。[ 9 ]ナイーブ IL-19-/- マウスでは単球由来細胞の割合が減少し、リポ多糖(LPS)などの外因性抗原による刺激に対する MHC クラス II の発現が著しく低下している。 [ 9 ] IL-19-/- マウスでは細胞分化に役割を果たす神経原性遺伝子座ノッチホモログタンパク質 2 ( Notch2 ) の発現も調節不全である。 [ 9 ] MHCクラスIIはT細胞へのペプチド提示を媒介し、Notch2は細胞運命決定を決定するため、内因性IL-19は両方のプロセスを制御していると思われる。[ 9 ]

IL-19が免疫細胞表面のIL20受容体に結合してサイトカイン発現を制御することを実証

免疫細胞の分極

抗炎症性サイトカインIL-10およびIL-4の誘導と、 IFN-γなどの炎症誘発性サイトカインのダウンレギュレーションにより、T ヘルパー細胞の表現型はT ヘルパー 1 (Th1) 表現型から T ヘルパー 2 (Th2) 表現型へと移行します。[ 10 ]この免疫細胞分極のプロセスは、免疫細胞が明確なプログラムを採用し、特定のシグナルに応じて特殊な機能を実行するときに発生します。[ 11 ]血管感染 (細菌、真菌、またはウイルス感染が動脈または静脈内で発生する) の間、T 細胞集団では Th1 表現型が優位になり、インターフェロン ガンマ ( IFN-γ )、腫瘍壊死因子アルファ ( TNF-α )、およびその他の炎症誘発性サイトカインが大量に分泌されます。[ 12 ]サイトカイン分泌が制限されない場合、血管または組織の損傷などの潜在的な結果が生じる可能性があります。対照的に、Th2表現型の細胞はIL-4とIL-10を分泌し、IFN-γをダウンレギュレーションして、炎症反応を総合的に抑制する。[ 12 ]リンパ球と同様に、 IL-19シグナルを受信したマクロファージは、炎症誘発性表現型（M1 ）から抗炎症性表現型（ M2 ）へと極性化する。[ 12 ]

好中球の発達

骨細胞は骨の中で最も豊富な細胞であり、骨の健康に関与しています。[ 13 ]骨細胞は造血の重要な調節因子であるため、細胞の発達を助ける上で重要です。マウスを用いた研究では、骨細胞におけるラパマイシン標的タンパク質複合体（栄養/エネルギー/酸化還元センサーとして機能し、タンパク質合成を制御するタンパク質複合体）またはmTORC1の恒常的活性化により、IL-19産生が劇的に増加し、好中球前駆細胞数が増加することが示されています。[ 14 ] IL-19の投与も好中球の発達を刺激しましたが、内因性IL-19またはその同族受容体の枯渇により細胞発達が阻害されたことから、IL-19は好中球発達の重要な調節因子であることが示唆されています。[ 14 ]

脂質代謝

非アルコール性脂肪肝炎（NASH）は、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）から進行した疾患であり、炎症と線維化を特徴とする。[ 15 ] IL-19遺伝子欠損マウスでは、高脂肪食が肝障害、炎症、線維化に及ぼす影響が対照群よりも有意に悪かったことが研究結果で示された。これは、IL-19遺伝子欠損マウスでIL-6、TNF-α、TGF-β（炎症誘発性サイトカイン）の分泌が有意に高かったことと一致する。IL-19の投与により、HepG2細胞（肝細胞癌患者から分離）のトリグリセリドとコレステロールのレベルが低下し、脂肪酸合成関連酵素の発現（脂肪生成の減少）が減少した。[ 16 ]そのため、IL-19は脂質代謝の抑制と密接に関連している。

神経保護

中枢神経系に常在するグリア細胞は、神経炎症の開始と制御に関与している。ミクログリアやアストロサイトなどのグリア細胞は、外来抗原に反応して炎症性サイトカインを分泌し、免疫抑制性サイトカインを分泌して、免疫応答の回復期に炎症を消散させる。 [ 17 ]脳内では、IL-19はアストロサイトから遅延して分泌される。[ 17 ] IL-19リガンドは、ミクログリアなどのIL-20受容体を発現している細胞と相互作用し、サイトカイン分泌を制御するシグナル伝達カスケードを開始する。[ 17 ] IL-19シグナル伝達は、炎症反応を制限し、脳を中枢神経系の障害から保護する二次的な神経保護経路として機能する。[ 17 ]

自己免疫

IL-17Aは免疫応答および乾癬などの炎症性自己免疫疾患の発症に関与している。[ 18 ] IL-17AはIL-19、IL-20、IL-24をアップレギュレーションし、抗IL-10中和抗体（IL-10阻害効果を阻害し、サイトカイン分泌を促進する）を用いたIL-17A発現の増強によってこれが示された。その結果、IL-23/IL-17経路関連サイトカイン、IL-19、IL-24のアップレギュレーション、顕著な炎症、およびケラチノサイトの増殖が示された。[ 19 ]

HIV

現在最も効果的なHIV治療は、ウイルスが宿主細胞を利用して自己複製するのを阻止し、エイズ発症を遅らせる多剤併用抗レトロウイルス療法（cART）です。cART療法はHIV感染患者のCD4陽性T細胞の回復を助ける可能性がありますが、T細胞の回復と検出限界以下のウイルス量の維持にはいくつかの要因が影響します。これらの要因の一つが、免疫関連サイトカイン（IL-15、IFNγ、IL-19）の一塩基多型（SNP）です。 [ 20 ]

cARTに反応する人は多いが、免疫学的非反応者（INR）と呼ばれる人もいる。これは、cARTを2年間成功させた後でもTヘルパー細胞の密度が200個/μLの閾値を下回ることを意味する。[ 20 ]相関研究では、IFNγおよびIL-19遺伝子の多型が、cARTを開始するHIV患者における最適な免疫回復を達成できない確率に有意な影響を与えることが示されている。[ 20 ]

炎症組織への免疫細胞の集積を減少させ、酸化ストレスを軽減することにより、血管疾患における IL-19 の保護効果を実証します。

その他の関連機能

IL-19はヘムオキシゲナーゼ-1（HO-1）の発現をアップレギュレーションし、ヒト血管平滑筋細胞中の活性酸素種を減少させる。[ 21 ]

IL-10ファミリー

インターロイキン-19は、 IL-10、IL-20、 IL-22 、IL-24、IL- 26、そしていくつかのウイルスコードサイトカインを含む他のインターロイキンとともに、 IL-10ファミリーに属するサイトカインです。IL-20とIL-24が利用するのと同じ細胞表面受容体（IL-20R）を介してシグナルを伝達します。

参考文献

  1. ^ a b c GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000142224 – Ensembl、2017年5月
  2. ^ a b c GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000016524 – Ensembl、2017年5月
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  4. ^ 「マウスPubMedリファレンス：」米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
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