PTPN1

PTPN1
利用可能な構造 PDB オーソログ検索: PDBe RCSB PDB IDコードのリスト 1A5Y、1AAX、1BZC、1BZH、1BZJ、1C83、1C84、1C85、1C86、1C87、1C88、1ECV、1EEN 、1EEO、1G1F、1G1G、1G1H、1G7F、1G7G、1GFY、1I57、1JF7、1KAK、1KAV、1L8G、1LQF、1NL9、1NNY、1NO6、1NWE、1NWL、1NZ7、1OEM、1OEO 、1OES 、1OET、1OEV 、​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​ 1ONY、1ONZ、1PA1、1PH0、1PTT、1PTU、1PTV、1PTY、1PXH、1PYN、1Q1M、1Q6J、1Q6M、1Q6N、1Q6P、1Q6S、1Q6T、1QXK、1SUG、1T48、1T49、1T4J、1WAX、1XBO、2AZR、2B07、2B4S、2BGD、2BGE、2CM2、2CM3、2CM7、2CM8、2CMA、2CMB 、2CMC、2CNE、2CNF 、​​​​​​​​​​​​​​​​​​2CNG、2CNH、2CNI、2F6F、2F6T、2F6V、2F6W、2F6Y、2F6Z、2F70、2F71、2FJM、2FJN、2H4G、2H4K、2HB1、2HNP、2HNQ、2NT7​​​​​​、2NTA、2QBP、2QBQ、2QBR、2QBS、2VEU、2VEV、2VEW、2VEX、2VEY、2ZMM、2ZN7、3A5J、3A5K、3CWE、3D9C、3EAX、3EB ​​1、​ 3EU0、3I7Z、3I80、3QKP、3QKQ、3SME、3ZMP、3ZMQ、3ZV2、4BJO、4I8N、4QAH、4QAP、4QBE、4QBW、4Y14、4ZRT​​​​​​​​
識別子
エイリアス	PTPN1、PTP1B、タンパク質チロシンホスファターゼ、非受容体型1、タンパク質チロシンホスファターゼ非受容体型1
外部ID	オミム: 176885 ; MGI : 97805 ;ホモロジーン: 2119 ;ジーンカード: PTPN1 ; OMA : PTPN1 - オルソログ
遺伝子の位置（ヒト） キリスト 20番染色体（ヒト）[ 1 ] バンド 20q13.13 始める 50,510,321 bp [ 1 ] 終わり 50,585,241 bp [ 1 ]
遺伝子の位置（マウス） キリスト 2番染色体（マウス）[ 2 ] バンド 2|2 H3 始める 1億6777万3977塩基対[ 2 ] 終わり 1億6782万1305bp [ 2 ]
RNA発現パターン ブギー 人間 マウス（相同遺伝子） 上位の表現 左肺の上葉 右肺 脾臓 付録 単球 リンパ節 顆粒球 脛骨動脈 上行大動脈 左副腎 上位の表現 脛大腿関節 角膜実質 吻側回遊流 顆粒球 腸間膜リンパ節 骨髄間質 脾臓 回腸上皮 脱落膜 乳腺 より多くの参照表現データ バイオGPS 該当なし
遺伝子オントロジー 分子機能 リン酸化タンパク質ホスファターゼ活性 インスリン受容体結合 ホスファターゼ活性 エフリン受容体結合 受容体チロシンキナーゼ結合 亜鉛イオン結合 タンパク質結合 タンパク質チロシンホスファターゼ活性 タンパク質ホスファターゼ2A結合 酵素結合 加水分解酵素活性 タンパク質キナーゼ結合 RNA結合 カドヘリン結合 細胞成分 細胞質 細胞質 小胞体膜 膜 細胞膜 初期エンドソーム 小胞体 小胞体膜の細胞質側 ソーティングエンドソーム 細胞質小胞 タンパク質含有複合体 生物学的プロセス エンドサイトーシスの調節 アクチン細胞骨格の再編成 インスリン受容体シグナル伝達経路 小胞体ストレス誘導性内因性アポトーシスシグナル伝達経路の負の制御 JAK-STATを介した成長ホルモン受容体シグナル伝達経路 タンパク質キナーゼ活性の不活性化に関与するペプチジルチロシン脱リン酸化 血管内皮増殖因子受容体シグナル伝達経路の負の制御 タンパク質チロシンキナーゼ活性の正の調節 タンパク質の脱リン酸化 肝細胞増殖因子受容体シグナル伝達経路の調節 小胞体ストレスへの反応 小胞体非折り畳みタンパク質応答 細胞内タンパク質輸送の調節 IRE1を介した未折り畳みタンパク質応答の正の制御 インスリン受容体シグナル伝達経路の負の調節 IRE1を介した未折り畳みタンパク質応答 I型インターフェロンを介したシグナル伝達経路の調節 シグナル伝達の調節 MAPキナーゼ活性の負の制御 受容体分解プロセスの正の調節 ERK1およびERK2カスケードの負の制御 ペプチジルチロシン脱リン酸化 PERKを介した未折り畳みタンパク質応答の負の制御 インスリン受容体シグナル伝達経路の調節 血小板由来成長因子受容体βシグナル伝達経路 脱リン酸化 シグナル伝達の負の調節 折り畳まれていないタンパク質の応答 出典：Amigo / QuickGO
オルソログ 種 人間 ねずみ エントレズ 5770 19246 アンサンブル ENSG00000196396 ENSMUSG00000027540 ユニプロット P18031 P35821 RefSeq (mRNA) NM_002827 NM_001278618 NM_011201 RefSeq（タンパク質） NP_001265547 NP_002818 NP_035331 場所（UCSC） 20章: 50.51 – 50.59 MB 2番目の文字: 167.77 – 167.82 MB PubMed検索 [ 3 ] [ 4 ]
ウィキデータ
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チロシンタンパク質ホスファターゼ非受容体型1型は、タンパク質チロシンホスファターゼ1B（PTP1B）とも呼ばれ、タンパク質チロシンホスファターゼ（PTP）ファミリーの創始メンバーである酵素です。ヒトではPTPN1遺伝子によってコードされています。^{[ 5 ]} PTP1Bはインスリンシグナル伝達経路の負の調節因子であり、特に2型糖尿病の治療において有望な潜在的な治療標的と考えられています。^{[ 6 ]}また、乳がんの発生にも関与していることが示唆されており、その分野でも潜在的な治療標的として研究されています。^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]}

構造と機能

PTP1Bはヒト胎盤タンパク質抽出物から初めて単離されましたが^{[ 10 ] [ 11 ]}、多くの組織で発現しています。^{[ 12 ]} PTP1Bは小胞体の細胞質面に局在しています。^{[ 13 ]} PTP1Bは活性化インスリン受容体キナーゼのリン酸化チロシン残基を脱リン酸化することができます。^{[ 11 ] [ 14 ] [ 15 ]}マウスでは、PTPN1の遺伝子除去によりインスリン感受性が向上します。^{[ 16 ] [ 17 ]}上皮成長因子受容体[ 18 ^{]インスリン}様成長因子1受容体^{[ 19 ]}コロニー刺激因子1受容体[ ^{20 ]} c-Src [ ^{21 ]ヤヌス}キナーゼ2 [ ^{22 ]} TYK2 ^{[ 22 ]}および接着斑キナーゼ[ 23 ^]などの他のチロシンキナーゼ、ならびに ^{BCAR1 [} 24 ] ^{DOK1 [} 25 ^{] β-カテニン}[ ^{26 ]および}コルタクチン[ ^{27 ]など}の^{他のチロシンリン酸化タンパク質もPTP1Bの}基質として説明されている。

PTP1B触媒ドメインの最初の結晶構造は、触媒部位が、Asp181残基を含むWPDループ、Tyr46残基を含むpTyrループ、およびGln262残基を含むQループの3つのループによって形成されるタンパク質の深い溝内に存在することを明らかにした。^{[ 28 ] [ 29 ]} pTyrループとTyr46残基はタンパク質の表面に位置しているため、溝内で基質が到達できる深さを決定するのに役立つ。これは、より小さなリン残基を含む基質は溝の底にある触媒活性部位に到達できないため、選択性を促進する手段として機能している。^{[ 28 ]}基質が結合すると、PTP1Bは構造変化を起こし、WPDループが基質の周囲に閉じ、リン酸化チロシン（pTyr）基質残基の芳香環とWPDループ上のPhe182残基との間に安定化πスタッキング相互作用を導入する。 ^{[ 29 ]}

機構

PTP1Bのホスファターゼ活性は2段階の機構で発現する。^{[ 28 ]} pTyr基質の脱リン酸化は第一段階で起こり、酵素中間体は第二段階で分解される。第一段階では、還元されたCys215残基によるリン酸中心への求核攻撃が起こり、続いてAsp181によるプロトン化が起こり、中性のチロシンフェノールが生成される。チオリン酸中間体が加水分解されると活性酵素が再生されるが、これはGln262とAsp181の水素結合相互作用によって促進され、水分子中の所望の求核攻撃部位への配置を助ける。

PTP1B ホスファターゼ活性の 2 段階メカニズム。

規制

Cys215残基はPTP1Bの酵素活性に必須であり、同様のシステイン残基はクラスI PTPファミリーの他のメンバーの活性に必要である。^{[ 30 ]}チオレートアニオン型は求核活性に必要であるが、細胞内の活性酸素種（ROS）による酸化を受けやすく、酵素の機能を停止させる。このシステイン残基は、EGFおよびインスリンシグナル伝達に反応して生成される過酸化水素（H ₂ O ₂ ）の細胞内濃度の上昇下で酸化されることが示されている。^{[ 31 ] [ 32 ] [ 33 ]}チオレートは酸化されてスルフェン酸となり、隣接するSer216残基と反応してスルフェニルアミドに変換される。^{[ 34 ]}このCys215残基の修飾は、残基の不可逆的な酸化を防ぎ、また活性部位の溝に構造変化を誘導して基質が結合しないようにする。^{[ 34 ] [ 35 ]}この酸化はグルタチオンによる還元によって逆転することができ、PTP1Bの活性を調節する手段として作用する。^{[ 35 ]} Ser50残基のリン酸化はPTP1Bのアロステリック制御のポイントとしても示されており、このリン酸化状態では酵素のリン酸化状態は不活性である。^{[ 36 ]}

相互作用

PTPN1はBCAR1、^{[ 24 ]、}上皮成長因子受容体[ 37 ^]、[ 38 ^]、Grb2 [ ^{24 ] 、[ 39 ]}、IRS1 ^{[ 36 ] 、 [ 39 ]} 、血管内皮成長因子受容体2 ^{[ 40 ]} 、およびPGC1-α / ERR-αを介した血管内皮成長因子^{[ 41 ]}と相互作用することが示されている。

臨床的意義

PTP1Bは、2型糖尿病だけでなく癌の治療にも臨床的に影響を及ぼします。マウスモデルを用いた遺伝子ノックアウト研究では、PTP1Bがインスリンシグナル伝達の調節と肥満の発症に果たす役割について、確固たる証拠が得られています。^{[ 16 ] [ 17 ]}高脂肪食を与えられたPTPN1ノックアウトマウスは、野生型のマウスと比較して、肥満に対する抵抗性とインスリン感受性の増加を示しました。^{[ 16 ] [ 17 ]}そのため、PTP1B阻害剤の設計と開発は、 2型糖尿病と肥満の治療における研究分野として成長しています。^{[ 42 ]}

PTP1Bは一般的に代謝の調節因子として研究されているが、腫瘍の発生に役割を果たしている可能性を示唆する研究もある。ただし、発癌性か腫瘍抑制性かは不明で、両方の議論を支持するデータがある。癌細胞内の高ROS濃度は、PTP1Bの潜在的な恒常的不活性化の環境を提供し、2つのヒト癌細胞株HepG2およびA431において、これらの細胞条件下でPTP1BのCys215残基の最大40％が選択的に不可逆的に酸化され、機能しないPTP1Bをもたらすことが示された。^{[ 43 ]}さらに、p53欠損マウスでのPTPN1遺伝子除去は、リンパ腫の発生率の増加と全生存率の低下をもたらした。^{[ 44 ]}対照的に、PTPN1遺伝子は乳癌症例においてHER2と連動して過剰発現することが示されている。^{[ 8 ]} HER2過剰発現とPTPN1ノックアウトを組み合わせたマウスモデルでは、腫瘍の成長が遅れ、肺への転移が減少したため、PTPN1が乳癌において発癌性役割を果たしている可能性が示唆された。^{[ 8 ] [ 9 ]}

参照

• タンパク質チロシンホスファターゼ

参考文献

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