Rab（Gタンパク質）

Rabファミリータンパク質は、低分子Gタンパク質であるRasスーパーファミリーの一員です。[1]現在、ヒトでは約70種類のRabが同定されています。[ 2 ] Rabタンパク質は一般的にGTPaseフォールドを有し、これは6本の鎖からなるβシートと、その両側に5本のαヘリックスが配置されています。[3]

Rab GTPaseは、小胞形成、アクチンおよびチューブリンネットワークに沿った小胞の移動、膜融合など、膜輸送の多くの段階を制御します。これらのプロセスは、細胞表面タンパク質がゴルジ体から細胞膜へ輸送され、リサイクルされる経路を構成します。表面タンパク質のリサイクルは、トランスフェリン受容体など、細胞内に別のタンパク質や物質を輸送する機能を持つタンパク質を細胞表面に戻したり、細胞表面上の特定の種類のタンパク質分子の数を調節する手段として機能したりします。

関数

Rabタンパク質小胞輸送の4つのステップ（本文に記載）

Rabタンパク質は膜タンパク質の表層に存在し、アミノ酸に共有結合した脂質基を介して膜に固定されています。具体的には、RabはC末端の2つのシステイン上のプレニル基を介して固定されています。Rabエスコートタンパク質（REP）は、疎水性で不溶性のプレニル基に結合し、Rabを細胞質を通して運ぶことで、新たに合成されプレニル化されたRabを目的の膜に輸送します。その後、脂質プレニル基は膜に挿入され、Rabを小胞の細胞質側または細胞膜に固定します。Rabタンパク質は柔軟なC末端領域を介して膜に固定されているため、「糸の付いた風船」と考えることができます。

Rabは、GDP（グアノシン二リン酸）に結合した不活性型と、GTP（グアノシン三リン酸）に結合した活性型の2つの構造を切り替えます。グアニンヌクレオチド交換因子（GEF）は、GDP結合型からGTP結合型への変換を触媒し、Rabを活性化します。Rab本来のGTP加水分解は、GTPase活性化タンパク質（GAP）によって促進され、Rabを不活性化します。REPはRabのGDP結合型のみを輸送し、Rabが相互作用し、機能するタンパク質であるRabエフェクターは、R​​abのGTP結合型のみに結合します。Rabエフェクターは非常に多様であり、各Rabアイソフォームは多数のエフェクターを介して複数の機能を実行します。エフェクターがRabタンパク質に特異的に結合することで、Rabタンパク質は有効に機能し、逆に、Rabタンパク質が不活性状態へと構造変化すると、エフェクターはRabタンパク質から解離します。[4]

エフェクタータンパク質には 4 つの異なる機能のいずれかがあります。

  1. 貨物の発芽、選別、コーティング
  2. 小胞輸送
  3. 小胞の脱殻と係留
  4. 小胞融合[4]

膜融合とエフェクターの解離後、Rabは元の膜へとリサイクルされます。GDP解離阻害剤（GDI）は、不活性型のGDP結合型Rabのプレニル基に結合し、GDPからGTPへの交換（Rabの再活性化）を阻害し、Rabを元の膜へと戻します。

臨床的意義

Rabタンパク質とその機能は細胞小器官の適切な機能に不可欠であり、Rabタンパク質サイクルに何らかの逸脱が生じると生理的な疾患状態が発生します。[5]

脈絡膜ジストロフィー

コロイデレミアは、 Rabエスコートタンパク質（REP-1）をコードするCHM遺伝子の機能喪失変異によって引き起こされます。REP-1とREP-2（REP-1類似タンパク質）はどちらもRabタンパク質のプレニル化と輸送を助けます。 [6] Rab27はプレニル化にREP-1を優先的に依存していることが判明しており、これがコロイデレミアの根本原因である可能性があります。[7]

知的障害

グアノシンヌクレオチド解離阻害因子をコードするGDI1遺伝子の変異は、 X連鎖性非特異的知的障害を引き起こすことが示されている。マウスを用いた研究では、GDI1遺伝子の欠失を保因するマウスは、短期記憶の形成と社会的相互作用のパターンに顕著な異常を示した。GDI1タンパク質の保因者であるマウスが示す社会的行動パターンは、同じ欠失を持つヒトで観察されるものと類似していることが指摘されている。GDI1遺伝子の喪失は、変異マウスの脳抽出物において、Rab4およびRab5タンパク質の蓄積につながり、その結果、それらの機能が阻害されることが示されている。[4]

がん/発癌

Rab GTPaseの過剰発現は、前立腺がんなどの発がんと顕著な関連があることが証拠によって示されています。 [8] [9] Rabタンパク質の機能不全ががんを引き起こすメカニズムは数多く存在します。例えば、発がん性Rab1とRab1Aタンパク質の発現亢進は腫瘍の増殖を促進し、多くの場合予後不良となります。Rab23の過剰発現は胃がんと関連付けられています。Rabタンパク質の調節不全は、がんを直接引き起こすだけでなく、既存の腫瘍の進行や悪性化にも関連しています。[5]

パーキンソン病

Rab39bタンパク質の変異は、X連鎖性知的障害や、まれなパーキンソン病とも関連していることが報告されている。[10]

Rabタンパク質の種類

ヒトではこれまでに約70種類のRabが同定されています。[2]これらは主に小胞輸送に関与しています。Rabの複雑さは、小胞輸送のアドレスラベル、つまり小胞の識別と経路を定義するものと考えると理解できます。括弧内に示されているのは、モデル生物であるサッカロミセス・セレビシエ [11]とアスペルギルス・ニデュランス[12]における同義語です。

名前細胞内位置
RAB1（Ypt1、RabO）ゴルジ体
RAB2AER、シスゴルジ体ネットワーク
RAB2B
RAB3A分泌小胞とシナプス小胞
RAB3B
RAB4Aエンドソームのリサイクル
RAB4B
RAB5Aクラスリン被覆小胞、細胞膜
RAB5C（Vps21、RabB）初期エンドソーム
RAB6A（Ypt6、RabC）ゴルジ体とトランスゴルジ体ネットワーク
RAB6B
RAB6C
RAB6D
RAB7 (Ypt7、RabS)後期エンドソーム、液胞
RAB8A基底外側分泌小胞
RAB8B
RAB9A後期エンドソーム、トランスゴルジネットワーク
RAB9B
RAB11A (Ypt31、RabE)リサイクルエンドソーム、ゴルジ体後細胞外輸送体
RAB13ゴルジ体、エンドソーム、細胞質、細胞膜
RAB14初期エンドソーム
RAB17エンドソーム
RAB18脂質滴、ゴルジ体、小胞体
RAB20ゴルジ体、ミトコンドリア、初期ファゴソーム、初期エンドソーム
RAB23細胞膜
RAB25小規模輸送、腫瘍発達の促進因子[13]
RAB27細胞外小胞、エンドソーム
RAB29LRRK2をTGNに採用する
RAB39Aインフラマソーム内のカスパーゼ1に結合する

その他のRabタンパク質

参考文献

  1. ^ Stenmark H, Olkkonen VM (2001). 「Rab GTPaseファミリー」. Genome Biology . 2 (5) REVIEWS3007. doi : 10.1186/gb-2001-2-5-reviews3007 . PMC  138937. PMID 11387043.  2015年4月24日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2012年8月20日閲覧。
  2. ^ ab 瀬戸慎太郎;辻村邦夫；堀井敏信小出幸雄 (2014-01-01)、マサチューセッツ州ハヤット (編)、「第 10 章 - オートファゴソーム形成のコロニン 1a 阻害の結果として肺胞マクロファージにおけるマイコバクテリアの生存」、オートファジー: 癌、その他の病理学、炎症、免疫、感染、および老化、アムステルダム: Academic Press、pp.  161–170、土井：10.1016/b978-0-12-405877-4.00010-x、ISBN 978-0-12-405877-4、 2020年11月19日閲覧
  3. ^ Hutagalung AH, Novick PJ (2011年1月). 「膜輸送と細胞生理におけるRab GTPaseの役割」.生理学レビュー. 91 (1): 119– 49. doi :10.1152/physrev.00059.2009. PMC 3710122. PMID 21248164  . 
  4. ^ abc Seabra MC, Mules EH, Hume AN (2002年1月). 「Rab GTPase、細胞内輸送、そして疾患」. Trends in Molecular Medicine . 8 (1): 23– 30. doi :10.1016/s1471-4914(01)02227-4. PMID  11796263.
  5. ^ ab Tzeng HT, Wang YC (2016年10月). 「がんにおけるRabを介した小胞輸送」. Journal of Biomedical Science . 23 (1): 70. doi : 10.1186/s12929-016-0287-7 . PMC 5053131. PMID  27716280 . 
  6. ^ Cremers FP, Armstrong SA, Seabra MC, Brown MS, Goldstein JL (1994年1月). 「REP-2, a Rab escort protein codes by the choroideremia-like gene. The Journal of Biological Chemistry . 269 (3): 2111–7 . doi : 10.1016/S0021-9258(17)42142-9 . PMID  8294464.
  7. ^ Seabra MC, Ho YK, Anant JS (1995年10月13日). 「コロイデレミアにおけるRam/Rab27のゲラニルゲラニル化不全」. The Journal of Biological Chemistry . 270 (41): 24420– 24427. doi : 10.1074/jbc.270.41.24420 . PMID  7592656.
  8. ^ Johnson IR, Parkinson-Lawrence EJ, Shandala T, Weigert R, Butler LM, Brooks DA (2014年12月). 「前立腺がんにおけるエンドソーム生合成の変化はバイオマーカーとなる可能性がある」. Molecular Cancer Research . 12 (12): 1851–62 . doi :10.1158/1541-7786.MCR-14-0074. PMC 4757910. PMID  25080433 . 
  9. ^ Johnson IR, Parkinson-Lawrence EJ, Keegan H, Spillane CD, Barry-O'Crowley J, Watson WR, et al. (2015年11月). 「エンドソーム遺伝子発現：前立腺癌患者の予後予測における新たな指標か？」Oncotarget . 6 (35): 37919–29 . doi :10.18632/oncotarget.6114. PMC 4741974. PMID 26473288  . 
  10. ^ Lesage S, Bras J, Cormier-Dequaire F, Condroyer C, Nicolas A, Darwent L, Guerreiro R, Majounie E, Federoff M, Heutink P, Wood NW, Gasser T, Hardy J, Tison F, Singleton A, Brice A (2015年6月). 「RAB39Bの機能喪失変異は典型的な早期発症パーキンソン病と関連する」. Neurology. Genetics . 1 (1) e9. doi :10.1212/NXG.0000000000000009. PMC 4821081. PMID  27066548 . 
  11. ^ 「サッカロミセスゲノムデータベース（SGD）」。酵母ゲノム組織。スタンフォード大学。
  12. ^ 「アスペルギルスゲノムデータベース（AspGD）」スタンフォード大学。2021年5月25日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2015年6月18日閲覧。
  13. ^ Kessler D, Gruen GC, Heider D, Morgner J, Reis H, Schmid KW, Jendrossek V (2012). 「細胞遊走中の小胞輸送における低分子GTPase Rab11およびRab25の作用」.細胞生理学・生化学. 29 ( 5–6 ): 647–56 . doi : 10.1159/000295249 . PMID  22613965.
  • 米国国立医学図書館医学件名表（MeSH）におけるrab+Gタンパク質
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