SMC1A

SMC1A
利用可能な構造
PDBオーソログ検索：Q68EN4 PDBe Q68EN4 RCSB
識別子
別名SMC1A、CDLS2、DXS423E、SB1.8、SMC1、SMC1L1、SMC1alpha、SMCB、染色体1Aの構造維持、EIEE85、DEE85
外部IDOMIM : 300040; MGI : 1344345; HomoloGene : 4597; GeneCards : SMC1A; OMA :SMC1A - オーソログ
Orthologs
SpeciesヒトMouse
Entrez

8243

24061

Ensembl

ENSG00000072501

ENSMUSG00000041133

UniProt

Q14683

Q9CU62

RefSeq (mRNA)

NM_006306
NM_001281463

NM_019710

RefSeq (protein)

NP_001268392
NP_006297
NP_006297.2

NP_062684

場所（UCSC）Chr X: 53.37 – 53.42 MbChr X: 150.8 – 150.85 Mb
PubMed検索[3][4]
Wikidata
ヒトの表示/編集マウスの表示/編集

染色体構造維持タンパク質1A （SMC1A）は、ヒトではSMC1A遺伝子によってコードされるタンパク質です。[5] [6] SMC1Aは、姉妹染色分体接着、相同組換え、DNAループ形成を媒介するコヒーシン複合体のサブユニットです。体細胞では、コヒーシンはSMC1A、 SMC3、RAD21、およびSA1またはSA2から形成されますが、減数分裂では、コヒーシンはSMC3、SMC1B、REC8、およびSA3から形成されます

SMC1AはSMCタンパク質ファミリーのメンバーです 。このファミリーのメンバーは、細菌からヒトに至るまで、DNA修復、染色体凝縮、染色体分配の重要な調節因子です。[7]

構造

マウス由来のSMC3（青）とSMC1（緑）（PDB 2WD5）の界面構造（Kurze et al. 2009）
出芽酵母由来のSMC1（青）とRAD21（緑）（PDB 1W1W）の界面構造（Haering et al. 2004）

SMCタンパク質のドメイン構成は高度に保存されており、N末端ウォーカーAモチーフ、コイルドコイル、「ヒンジ」、コイルドコイル、およびC末端ウォーカーBモチーフで構成されています。このタンパク質は折り畳まれて棒状の分子を形成し、一方の端にヘテロ二量体化「ヒンジ」ドメイン、もう一方の端にABC型ATPase「ヘッド」を有します。これらの球状ドメインは、約50nmの逆平行コイルドコイルによって分離されています。SMC3とSMC1はヒンジドメインを介して結合し、V字型のヘテロ二量体を形成します。RAD21のN末端ドメインは、ヘッドドメインのすぐ上のSMC3のコイルドコイルに結合し、RAD21のC末端ドメインはSMC1のヘッドドメインに結合します。このSMC3-SMC1-RAD21三量体の端から端までの結合により、DNAを捕捉できる閉じたリングが形成されます。

機能

SMC1Aは、細胞周期中に適切な染色体分離を確実にするためにDNAを捕捉することに加えて、コヒーシンの構成要素として、離れた要素の相互作用を媒介する染色分体間接触の促進と、トポロジカル会合ドメイン（TAD）と呼ばれる染色体ドメインの作成に寄与する。コヒーシンは、遺伝子転写調節を制御するためにエンハンサーとプロモーター間の相互作用を促進すると提案されている。[8] [9] [10] [11] [12] [13]コヒーシンの除去は、複数のコンパートメント間隔にまたがるループが異なるコンパートメント内の遺伝子座間の混合につながるため、異常なTADトポロジーを誘発する[14] [15]結果として、ループの損失は遺伝子発現の調節不全を引き起こす。[14] SMC1Aは紡錘体極形成にも関与する。実際、SMC3と関連して、RAE1との相互作用を介して有糸分裂紡錘体極にリクルートされる。SMC1Aの制御不全(ダウンレギュレーションとアップレギュレーションの両方) は異常な多極性紡錘体を引き起こし、これはコヒーシンが紡錘体の極で微小管を保持する機能を持つことを示唆している。[16] [17]姉妹染色分体の適切な接着は、細胞分裂中に染色体を正しく分離するための前提条件である。コヒーシン多タンパク質複合体は、姉妹染色分体の接着に必要である。この複合体は、2 つの染色体構造維持 (SMC) タンパク質、SMC3 と SMC1L2 またはこの遺伝子によってコードされるタンパク質のいずれかから部分的に構成される。コヒーシン複合体のほとんどは有糸分裂前に染色体から解離するが、動原体の複合体は残る。したがって、コードされるタンパク質は機能的動原体の重要な部分であると考えられている。さらに、このタンパク質はBRCA1と相互作用し、ATMによってリン酸化されることから、このタンパク質がDNA 修復において役割を果たしている可能性がある。 SMC遺伝子ファミリーに属するこの遺伝子は、 X染色体の不活性化を免れる領域に位置しています。[6]

臨床的意義

コルネリア・デ・ランゲ症候群

コルネリア・デ・ランゲ症候群（CdLS）は、異形性、重度の成長遅延、全般的発達遅延、知的障害など、さまざまな臨床異常を呈するまれな遺伝性疾患である。頻度は、民族グループ間で差なく、生児10,000人に1人から30,000人に1人の範囲である。[18] SMC1Aは、CdLSに関連している5つの遺伝子のうちの1つである。SMC1Aの病原性変異、ミスセンスおよび小さなインフレーム欠失は、CdLSに関連している。 コードされているタンパク質のフレームを維持するSMC1A変異体は、中等度の神経認知障害と主要な構造欠陥の少なさを伴う、より軽度のCdLS表現型と関連している。SMC1Aに罹患した男性の表現型は、変異した女性の表現型よりも重篤である。[19] [20] [21] SMC1AはX染色体の不活化を免れるため、罹患した女性におけるメカニズムは変異タンパク質の優性負性効果であると仮定されています。

ゲノム不安定性とがん

SMC1AはDNA修復にも関与しています。SMC1Aのダウンレギュレーションはゲノム不安定性を引き起こし、SMC1A変異体を有するCdLS細胞は高レベルの染色体異常を示します。[22] [23] [24]さらに、SMC1Aは、化学処理または電離放射線によって誘発されたDNA損傷に続いて、ATMおよびATRスレオニン/セリンキナーゼによってSer957およびSer966残基がリン酸化されます。乳がん1型感受性遺伝子（BRCA1）は、S期チェックポイントの活性化に必要なSMC1Aのリン酸化に協力し、細胞周期の阻害とDNA修復を可能にすると仮定されています[25] [26] [23] SMC1Aの変異体は、血液がん、脳がん、膀胱がん、結腸がんにおいて同定されています。[27] [28] [29] [30] [31] [32] [33] SMC1Aは大腸がんの腫瘍形成において極めて重要な役割を果たしています。実際、大腸組織はがんの発生中にSMC1Aの過剰コピーを獲得し、その発現は正常粘膜や早期腺腫よりもがん腫で有意に強くなります。[33]最後に、 SMC1Aの上方制御は、大腸がんの予後不良の予測因子であると考えられています。[34]

注記

参考文献

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000072501 – Ensembl、2017年5月
  2. ^ abc GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000041133 – Ensembl、2017年5月
  3. ^ 「ヒトPubMedリファレンス」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  4. ^ 「マウスPubMedリファレンス」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  5. ^ Rocques PJ、Clark J、Ball S、Crew J、Gill S、Christodoulou Z、他 (1995年2月)。「ヒトSB1.8遺伝子（DXS423E）は、下等真核生物および原核生物に保存されている推定染色体分離タンパク質をコードする」。Human Molecular Genetics . 4 (2): 243–9 . doi :10.1093/hmg/4.2.243. PMID  7757074.
  6. ^ ab 「Entrez遺伝子：SMC1Aによる1A番染色体の構造維持」
  7. ^ Yatskevich S, Rhodes J, Nasmyth K (2019年12月). 「SMC複合体による染色体DNAの組織化」. Annual Review of Genetics . 53 : 445–482 . doi : 10.1146/annurev-genet-112618-043633 . PMID  31577909. S2CID  203653572
  8. ^ Wendt KS, Yoshida K, Itoh T, Bando M, Koch B, Schirghuber E, et al. (2008年2月). 「コヒーシンはCCCTC結合因子によって転写遮断を媒介する」. Nature . 451 (7180): 796–801 . Bibcode :2008Natur.451..796W. doi :10.1038/nature06634. PMID  18235444. S2CID  205212289
  9. ^ Hadjur S, Williams LM, Ryan NK, Cobb BS, Sexton T, Fraser P, et al. (2009年7月). 「コヒーシンは発生的に制御されるIFNG遺伝子座で染色体シス相互作用を形成する」. Nature . 460 (7253): 410–3 . Bibcode :2009Natur.460..410H. doi :10.1038/nature08079 . PMC 2869028. PMID  19458616 
  10. ^ Dixon JR, Selvaraj S, Yue F, Kim A, Li Y, Shen Y, 他 (2012年4月). 「クロマチン相互作用の解析によって同定された哺乳類ゲノムのトポロジカルドメイン」. Nature . 485 (7398): 376–80 . Bibcode :2012Natur.485..376D. doi :10.1038/nature11082 . PMC 3356448. PMID  22495300 
  11. ^ Nora EP, Lajoie BR, Schulz EG, Giorgetti L, Okamoto I, Servant N, et al. (2012年4月). 「X染色体不活性化中心の制御ランドスケープの空間的分割」. Nature 485 ( 7398 ): 381–5 . Bibcode :2012Natur.485..381N. doi :10.1038/nature11049. PMC 3555144. PMID  22495304 . 
  12. ^ Seitan VC, Faure AJ, Zhan Y, McCord RP, Lajoie BR, Ing-Simmons E, et al. (2013年12月). 「コヒーシンを基盤としたクロマチン相互作用は、既存の構造的区画内での遺伝子発現の制御を可能にする」. Genome Research . 23 (12): 2066–77 . doi :10.1101/gr.161620.113 . PMC 3847776. PMID  24002784 
  13. ^ Sofueva S, Yaffe E, Chan WC, Georgopoulou D, Vietri Rudan M, Mira-Bontenbal H, et al. (2013年12月). 「コヒーシンを介した相互作用が染色体ドメイン構造を形成する」. The EMBO Journal . 32 (24): 3119–29 . doi :10.1038/emboj.2013.237 . PMC 4489921. PMID  24185899 
  14. ^ ab Rao SS, Huang SC, Glenn St Hilaire B, Engreitz JM, Perez EM, Kieffer-Kwon KR, et al. (2017年10月). 「コヒーシンの喪失はすべてのループドメインを排除する」. Cell . 171 (2): 305–320.e24. doi :10.1016/j.cell.2017.09.026 . PMC 5846482. PMID  28985562 
  15. ^ Schwarzer W, Abdennur N, Goloborodko A, Pekowska A, Fudenberg G, Loe-Mie Y, et al. (2017年11月). 「コヒーシン除去によって明らかになったクロマチン組織化の2つの独立したモード」Nature 551 ( 7678 ): 51–56 . Bibcode :2017Natur.551...51S. doi :10.1038/nature24281 . PMC 5687303. PMID  29094699 
  16. ^ Wong RW (2010年1月). 「Rae1とコヒーシンサブユニットSMC1の相互作用は適切な紡錘体形成に必要である」. Cell Cycle . 9 (1): 198–200 . doi : 10.4161/cc.9.1.10431 . PMID  20016259
  17. ^ Wong RW (2010年5月). 「染色体および紡錘体における『分子接着剤』としてのコヒーシン機能の最新情報」. Cell Cycle . 9 (9): 1754–8 . doi : 10.4161/cc.9.9.11806 . PMID  20436296.
  18. ^ Ramos FJ, Puisac B, Baquero-Montoya C, Gil-Rodríguez MC, Bueno I, Deardorff MA, 他 (2015年10月). 「コルネリア・デ・ランゲ症候群の臨床有用遺伝子カード」. European Journal of Human Genetics . 23 (10): 1431. doi :10.1038/ejhg.2014.270. PMC 4592075. PMID 25537356  . 
  19. ^ Musio A, Selicorni A, Focarelli ML, Gervasini C, Milani D, Russo S, et al. (2006年5月). 「SMC1L1変異によるX連鎖性コルネリア・デ・ランゲ症候群」. Nature Genetics . 38 (5): 528–30 . doi :10.1038/ng1779. PMID  16604071. S2CID  12277809
  20. ^ Borck G, Zarhrate M, Bonnefont JP, Munnich A, Cormier-Daire V, Colleaux L (2007年2月). 「SMC1L1変異によるX連鎖性コルネリア・デ・ランゲ症候群の発生率と臨床的特徴」(PDF) . Human Mutation . 28 (2): 205–6 . doi : 10.1002/humu.9478 . PMID  17221863
  21. ^ Deardorff MA, Kaur M, Yaeger D, Rampuria A, Korolev S, Pie J, et al. (2007年3月). 「コヒーシン複合体メンバーSMC3およびSMC1Aの変異は、主に知的障害を伴うコルネリア・デ・ランゲ症候群の軽症型を引き起こす」. American Journal of Human Genetics . 80 (3): 485–94 . doi :10.1086/511888 . PMC 1821101. PMID  17273969 
  22. ^ Musio A, Montagna C, Zambroni D, Indino E, Barbieri O, Citti L, et al. (2003年6月). 「BUB1の阻害は正常ヒト線維芽細胞のゲノム不安定性と足場非依存性増殖をもたらす」. Cancer Research . 63 (11): 2855–63 . PMID  12782591
  23. ^ ab Musio A, Montagna C, Mariani T, Tilenni M, Focarelli ML, Brait L, et al. (2005年2月). 「脆弱部位の発現におけるSMC1の関与」.ヒト分子遺伝学. 14 (4): 525–33 . CiteSeerX 10.1.1.581.2122 . doi : 10.1093/hmg/ddi049 . PMID  15640246 
  24. ^ Cukrov D, Newman TA, Leask M, Leeke B, Sarogni P, Patimo A, et al. (2018年9月). 「抗酸化物質治療はSMC1A変異コルネリア・デ・ランゲ症候群のin vitroおよびin vivoにおける表現型の特徴を改善する」. Human Molecular Genetics . 27 (17): 3002– 3011. doi : 10.1093/hmg/ddy203 . PMID  29860495.
  25. ^ Kim ST, Xu B, Kastan MB (2002年3月). 「DNA損傷に対するAtm依存性および非依存性応答におけるコヒーシンタンパク質Smc1の関与」. Genes & Development . 16 (5): 560–70 . doi :10.1101/gad.970602 . PMC 155347. PMID  11877376 
  26. ^ Yazdi PT、Wang Y、Zhao S、Patel N、Lee EY、Qin J（2002年3月）。「SMC1はヒトS期チェックポイントのATM/NBS1分岐における下流エフェクターである」。Genes & Development。16 (  5 ) : 571–82。doi : 10.1101 / gad.970702。PMC 155356。PMID 11877377 
  27. ^ Balbás-Martínez C, Sagrera A, Carrillo-de-Santa-Pau E, Earl J, Márquez M, Vazquez M, et al. (2013年12月). 「膀胱がんにおけるSTAG2の再発性不活性化は異数性と関連しない」. Nature Genetics . 45 (12): 1464–9 . doi :10.1038/ng.2799 . PMC 3840052. PMID  24121791 
  28. ^ Ley TJ, Miller C, Ding L, Raphael BJ, Mungall AJ, Robertson A, 他 (2013年5月). 「成人de novo急性骨髄性白血病のゲノムおよびエピゲノム的ランドスケープ」. The New England Journal of Medicine . 368 (22): 2059–74 . doi :10.1056/NEJMoa1301689 . PMC 3767041. PMID  23634996 
  29. ^ Cucco F, Servadio A, Gatti V, Bianchi P, Mannini L, Prodosmo A, et al. (2014年12月). 「変異コヒーシンは早期大腸腺腫における染色体不安定性を引き起こす」. Human Molecular Genetics . 23 (25): 6773–8 . doi : 10.1093/hmg/ddu394 . PMID  25080505
  30. ^ Huether R, Dong L, Chen X , Wu G, Parker M, Wei L, 他 (2014年4月). 「小児がんゲノム1,000例におけるエピジェネティック制御因子の体細胞変異の全体像」Nature Communications 5 3630. Bibcode :2014NatCo...5.3630H. doi :10.1038/ncomms4630. PMC 4119022. PMID  24710217 . 
  31. ^ Thol F, Bollin R, Gehlhaar M, Walter C, Dugas M, Suchanek KJ, et al. (2014年2月). 「急性骨髄性白血病におけるコヒーシン複合体の変異：臨床的および予後的意義」Blood . 123 (6): 914–20 . doi : 10.1182/blood-2013-07-518746 . PMID  24335498. S2CID  206923475
  32. ^ Cessna MH, Paulraj P, Hilton B, Sadre-Bazzaz K, Szankasi P, Cluff A, et al. (2019年10月). 「ETV6-ABL1再構成およびSMC1A変異を伴う慢性骨髄単球性白血病」. Cancer Genetics . 238 : 31–36 . doi :10.1016/j.cancergen.2019.07.004. PMID  31425923. S2CID  199634284
  33. ^ ab Sarogni P, Palumbo O, Servadio A, Astigiano S, D'Alessio B, Gatti V, et al. (2019年3月). 「コヒーシンコアサブユニットSMC1Aの過剰発現は大腸がんの発生に寄与する」. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research . 38 (1) 108. doi : 10.1186/s13046-019-1116-0 . PMC 6397456. PMID  30823889 
  34. ^ Wang J, Yu S, Cui L, Wang W, Li J, Wang K, Lao X (2015年3月). 「SMC1A過剰発現は大腸がん後期における予後不良の予測因子としての役割」. BMC Cancer . 15 90. doi : 10.1186/s12885-015-1085-4 . PMC 4352287. PMID  25884313. 
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=SMC1A&oldid=1316980994"