ニューレグリン3

NRG3
識別子
別名NRG3、HRG3、プロニューレグリン3
外部IDOMIM : 605533; MGI : 1097165; HomoloGene : 32051; GeneCards : NRG3; OMA : NRG3 - オーソログ
オーソログ
種ヒトマウス
Entrez

10718

18183

Ensembl

ENSG00000185737

ENSMUSG00000041014

UniProt

P56975

O35181

RefSeq (mRNA)

NM_001190187
NM_001190188
NM_008734

RefSeq（タンパク質）

NP_001177116
NP_001177117
NP_032760

場所（UCSC）10番目の文字: 81.88～82.99 MB14番目の文字: 38.09～39.2 MB
PubMed検索[3][4]
ウィキデータ
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NRG3の三次構造

ニューレグリン3 （ NRG3とも呼ばれる）は、ニューレグリン タンパク質ファミリーの神経系に富むメンバーであり、ヒトではNRG3 遺伝子によってコードされている。[5] [6] NRGは、上皮成長因子（EGF様ポリペプチド成長因子）スーパーファミリーに属するシグナル伝達タンパク質群である。これらのタンパク質群は、システイン残基のコンセンサス配列から予測される6つのシステイン残基と3つのジスルフィド結合からなる「EGF様ドメイン」を有する。[7]

ニューレグリンは、単一の遺伝子から選択的スプライシングを通じて形成される多様なタンパク質ファミリーであり、上皮細胞、グリア細胞、筋細胞の成長と分化の調節に重要な役割を果たしています。これらのタンパク質群は、乳房、心臓、骨格筋における細胞間結合にも関与しています。[6] [8]ニューレグリン遺伝子には、 NRG1 、NRG2、 NRG3、NRG4の4種類が同定されています。NRG1アイソフォームは広く研究されていますが、このファミリーの他の遺伝子に関する情報はほとんどありません。NRGはERBB3およびERBB4チロシンキナーゼ受容体に結合し、[6]その後、ホモ二量体またはヘテロ二量体を形成し、多くの場合ERBB2で構成されますが、ERBB2はどのリガンドにも結合しないことが観察されているため、共受容体として機能すると考えられています。[9] [10] NRGはERBB受容体に結合し、受容体のC末端結合部位の特定のチロシン残基のリン酸化と細胞内シグナル伝達タンパク質の相互作用を促進する。 [11]

NRGは神経系の発達、維持、修復にも重要な役割を果たしています。これは、NRG1、NRG2、NRG3が中枢神経系だけでなく嗅覚系にも広く発現しているためです。[11]研究では、マウスにおいてNRG3は成体だけでなく発達中の中枢神経系に限定されていることが観察されています。 [6]以前の研究でも、心臓の発達におけるNRG1、ERBB2、ERBB4の役割が強調されています。ERBB2、ERBB4、またはNRG1を欠損したマウスは、心室での心筋小柱の発達の終了から中期胚発生段階で死亡することが観察されています。これらの結果は、心内膜でのNRG1発現が、心筋でのERBB2とERBB4の発現を活性化するために必要な重要なリガンドであることを確認しています。[6]

機能

ニューレグリンはERBBファミリー受容体のリガンドであり、NRG1とNRG2はERBB3とERBB4の両方に結合して活性化することができますが、NRG3の結合はチロシンリン酸化を刺激し、ERBB4受容体チロシンキナーゼの細胞外ドメインにのみ結合し、ERBBファミリー受容体の他のメンバーであるERBB2とERBB3には結合しません。[6]

NRG1は、大脳皮質細胞の移動と配列決定を制御し、胎児大脳皮質の発達に重要な役割を果たしている。[12] NRG1とは対照的に、NRG3遺伝子のpremRNAスプライシング、およびその脳における転写プロファイルと機能に関する情報は限られている。[6]最近発見されたhFBNRG3（ヒト胎児脳NRG3; DQ857894）は、ヒト胎児脳由来のNRG3の代替クローンアイソフォームであり、ERBB4/PI3K/AKT1経路の助けを借りてオリゴデンドロサイトの生存を促進し、 [13] 神経発達と脳機能におけるNRG3-ERBB4シグナル伝達にも関与している。[14]

研究によりNRG1とNRG3はパラログであることが明らかになっているが、NRG3のEGFドメインはNRG1とわずか31%しか同一ではない。NRG3のN末端ドメインは、多くのNRG1異性体に起因するIg様ドメインとクリングル様ドメインを欠いているため、感覚運動ニューロン由来因子; SMDFのドメインに類似している[15]。ハイドロパシープロファイル研究により、NRG3は分泌タンパク質に共通する疎水性N末端シグナル配列を欠いているが、位置（W66–V91）に非極性または非電荷アミノ酸の領域を含むことが示されている[6] 。SMDFで見つかったアミノ酸領域は、NRG3のこの非極性部位に類似しており、小胞体膜を横切る転座因子として機能する内部の切断されていないシグナル配列として機能することが提案されている。[15]

臨床的意義

最近のヒト遺伝学的研究では、ニューレグリン3遺伝子（NRG3）が、遺伝子内に構造的および遺伝的変異が生じると、統合失調症、発育障害、注意欠陥関連障害、双極性障害など、さまざまな種類の神経発達障害の原因となる潜在的なリスク遺伝子であることが明らかになっています[16]

最も重要なのは、NRG3遺伝子の変異が統合失調症の感受性と関連していることである。[17]統合失調症に関与するNRG3のアイソフォーム特異的モデルの増加が報告されており、NRG3リスク多型であるrs10748842との相互作用が観察されており、NRG3転写調節異常が分子リスクメカニズムであることを示唆している。[18]

これらのアイソフォームはヒルシュスプルング病とも関連付けられている。[19]

統合失調症

NRG-ERBBシグナル伝達経路のいくつかの遺伝子は、統合失調症の遺伝的素因に関与していることが示唆されています。ニューレグリン3（NRG3）は、そのパラログであるNRG1に類似したタンパク質をコードしており、どちらも発達中の神経系において重要な役割を果たしています。自閉症や統合失調症などの他の病態で観察されているように、特定のタンパク質ファミリーの複数のメンバーは、個別に、または一緒に、同じ表現型と関連する可能性が高いです。[20] [21]

最近の研究では、ヒトの脳の発達におけるNRG3アイソフォーム発現の時間的、診断的、組織特異的な調節について、qRT-PCR  （定量的ポリメラーゼ連鎖反応）を用いて、生後14週から85歳までの286人の正常および罹患（双極性障害または重度のうつ病）候補のヒト死後背外側前頭前皮質における4つのクラスのNRG3を定量化した。[18]研究者らは、NRG3の4つのアイソフォームクラス（I-IV）のそれぞれが、ヒトの新皮質の発達と老化を通じて独自の発現軌跡を示すことを観察した。

  • NRG3 クラス I は、統合失調症での観察結果と一致して、双極性障害および大うつ病性障害で増加していました。
  • NRG3クラスIIは双極性障害で増加し、クラスIIIは大うつ病症例で増加した。
  • NRG3クラスI、II、IVは発達段階に積極的に関与しており、
  • rs10748842リスク遺伝子型は、脳におけるこれまでの報告と一致して、クラスIIおよびIIIの発現の上昇を予測し、組織特異的解析ではクラスIIおよびIIIがNRG3の脳特異的アイソフォームであることを示唆している。[18]

参考文献

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さらに読む

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