ジスビンディン

DTNBP1
識別子
エイリアスDTNBP1、BLOC1S8、DBND、HPS7、My031、SDY、ジストロブレビン結合タンパク質 1
外部IDオミム: 607145 ; MGI : 2137586 ;ホモロジーン: 12037 ;ジーンカード: DTNBP1 ; OMA : DTNBP1 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

84062

94245

アンサンブル

ENSG00000047579

ENSMUSG00000057531

ユニプロット

Q96EV8

Q91WZ8

RefSeq (mRNA)

NM_001271667 NM_001271668 NM_001271669 NM_032122 NM_183040

NM_025772

RefSeq（タンパク質）

NP_001258596 NP_001258597 NP_001258598 NP_115498 NP_898861

NP_080048

場所（UCSC）6章: 15.52 – 15.66 Mb13章: 45.08 – 45.16 Mb
PubMed検索[ 3 ][ 4 ]
ウィキデータ
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ジスビンディン（ジストロブレビン結合タンパク質1の略）は、骨格筋細胞のジストロフィン関連タンパク質複合体（DPC）を構成するタンパク質です。また、BLOC-1 （リソソーム関連オルガネラ生合成複合体1）の一部でもあります。ヒトでは、ジスビンディンはDTNBP1遺伝子によってコードされています。[ 5 ]

発見

ジスビンディンは、デレク・ブレイクの研究グループによって、α-ジストロブレビンの結合パートナーを探す酵母ツーハイブリッド法によって発見されました。[ 5 ]

組織分布

ジスビンディンは脳の神経組織、特に軸索束、特に特定の軸索終末、特に小脳と海馬の苔状線維シナプス終末に多く存在します。[ 5 ]

構造

ジスビンディンはコイルドコイル含有タンパク質で、細胞内タンパク質輸送とシナプス機能に関与するマルチサブユニット複合体であるリソソーム関連細胞小器官複合体 1 (BLOC-1) の生合成における中核的かつ安定した成分として機能します。 [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]構造的には、ジスビンディンは、複合体の組み立てと安定性に重要なコイルドコイルドメインを形成する 69 残基領域を主として介して、 BLOC-1 の他のサブユニット (パリジン、スナピン、ミューテッド)と直接相互作用します。 [ 8 ] [ 6 ]ジスビンディンの配列は、BLOC-1 以外の機能が知られているタンパク質と有意な同一性を共有していませんが、その酸性のC 末端領域は他の調節タンパク質に見られるドメインと相同性があり、追加のタンパク質パートナーをリクルートしたり足場を構築したりする役割を示唆しています (PMID 16533041)。[ 8 ]ニューロン内では、ジスビンディンとそのBLOC-1パートナーはエンドソームとシナプス区画に局在し、そこでシナプス小胞タンパク質の輸送と神経伝達物質受容体の表面発現を制御し、シナプス可塑性と神経伝達に基本的なプロセスとなります。[ 6 ] [ 7 ]

関数

ジスビンディンは脳内で高発現する多機能調節タンパク質であり、シナプス機能、神経伝達物質の放出、認知プロセスにおいて重要な役割を果たしている。リソソーム関連オルガネラ複合体1（BLOC-1）の生合成の中核構成要素であるジスビンディンは、シナプス小胞タンパク質の輸送と受容体表面発現、特に皮質ニューロンのドーパミンD2受容体の発現調節に不可欠である。[ 9 ]ジスビンディンの発現低下は、表面D2受容体レベルの上昇と前頭前野皮質微小回路の興奮性変化につながり、これらの影響は認知障害や統合失調症の病態生理と関連付けられている。[ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]さらに、ジスビンディンはグルタミン酸作動性およびGABA作動性神経伝達、シナプス形成および維持の調節に関与しており、神経発達およびシナプス可塑性におけるその重要性をさらに強調しています。[ 10 ] [ 11 ]

ショウジョウバエでは、ジスビンディンが神経可塑性に必須であることが示されている。[ 12 ]

臨床的意義

ジスビンディンへの関心は、統合失調症の家系に基づく家族関連研究から高まっており、この研究では、特定のジスビンディン対立遺伝子と疾患の臨床症状との間に強い相関関係があることが明らかになっている。[ 13 ]しかし、この遺伝的関連はすべての症例対照サンプルで一貫して再現されているわけではなく、異なる集団には、疾患対立遺伝子頻度の異なる統合失調症の異なる遺伝的サブタイプが存在することを示唆している。遺伝子座位異質性として知られるこの現象は、強い遺伝的要素を持つ複雑な疾患によく見られる。この複雑さにさらに拍車をかけているのは、ジスビンディン遺伝子内の複数の異なる変異が統合失調症に寄与している可能性が高いことである。疾患対立遺伝子異質性として知られるこの状況は、ジスビンディン遺伝子の異なるマーカーが異なる研究集団で関連を示す理由を説明するのに役立つ。

ジスビンディンが脳機能障害に寄与する正確なメカニズムは完全には解明されていないものの、機能的影響を示唆する証拠がいくつかある。ある研究では、高リスクのジスビンディンハプロタイプを有する統合失調症患者は視覚処理に障害を示したと報告されている[ 14 ] 。別の研究では、DTNBP1の発現低下がドーパミンD2受容体の細胞表面レベルの増加につながることが示され、ジスビンディンがドーパミン作動性シグナル伝達の調節に関与していることが示唆されている[ 15 ] 。

統合失調症における役割に加えて、DTNBP1遺伝子の変異はヘルマンスキー・パドラック症候群7型を引き起こすことが示されている。[ 16 ]

相互作用

ジスビンディンはSNAPAP [ 17 ]、MUTED [ 17 ]、PLDN [ 17 ]と相互作用することが示されている。

参考文献

  1. ^ a b c GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000047579 – Ensembl、2017年5月
  2. ^ a b c GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000057531 – Ensembl、2017年5月
  3. ^ 「ヒトPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  4. ^ 「マウスPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  5. ^ a b c Benson MA, Newey SE, Martin-Rendon E, Hawkes R, Blake DJ (2001年6月). 「筋肉と脳内のジストロブレビンと相互作用する新規コイルドコイル含有タンパク質、ジスビンディン」 . Journal of Biological Chemistry . 276 (26): 24232– 24241. doi : 10.1074/jbc.M010418200 . PMID 11316798 . 
  6. ^ a b c Atluri VS, Tiwari S, Rodriguez M, Kaushik A, Yndart A, Kolishetti N, et al. (2019). 「アミロイドβ産生、関連する神経炎症、およびヒストン脱アセチル化酵素2を介したエピジェネティック修飾の阻害は、アルツハイマー病in vitroモデルにおける神経病理を予防する」 . Frontiers in Aging Neuroscience . 11 : 342. doi : 10.3389/fnagi.2019.00342 . PMC 6974446. PMID 32009938 .  
  7. ^ a b Tang BC, Dawson M, Lai SK, Wang YY, Suk JS, Yang M, 他 (2009年11月). 「ヒト粘液バリアを急速に透過する生分解性ポリマーナノ粒子」 . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 106 (46): 19268– 19273. doi : 10.1073 / pnas.0905998106 . PMC 2780804. PMID 19901335 .  
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  9. ^ a b Ji Y, Yang F, Papaleo F, Wang HX, Gao WJ, Weinberger DR, 他 (2009年11月). 「ドーパミン受容体の輸送と皮質GABA機能におけるジスビンディンの役割」 . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 106 (46): 19593– 19598. Bibcode : 2009PNAS..10619593J . doi : 10.1073 / pnas.0904289106 . PMC 2780743. PMID 19887632 .  
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  17. ^ a b c Starcevic M, Dell'Angelica EC (2004年7月). 「リソソーム関連オルガネラ複合体1（BLOC-1）の生合成サブユニットとしてのスナピンと3つの新規タンパク質（BLOS1、BLOS2、およびBLOS3/還元型色素沈着）の同定」 . Journal of Biological Chemistry . 279 (27): 28393– 28401. doi : 10.1074/jbc.M402513200 . PMID 15102850 . 
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